專利名稱：用于局部治療口咽腔疾病的基于雙氯芬酸的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于局部治療口咽腔疾病的基于雙氯芬酸的組合物。
已知雙氯芬酸[2-(2，6-二氯苯胺基)苯乙酸]是一種廣泛使用的藥物產(chǎn)品，具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛性質(zhì)。它主要以原形或以其與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的鹽形式全身施用。
但是，它的鹽幾乎不溶于水。
專利US-4 407 824的實(shí)施例2描述了雙氯芬酸與氨丁三醇[三(羥甲基)甲胺]的鹽的制備，但沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明其在水中的溶解度，并且未給出任何含有上述鹽的藥物形式的實(shí)例。
在EP-A-0 521 393中也確認(rèn)了雙氯芬酸鹽不溶于水的問(wèn)題，其建議用膽堿鹽解決所述問(wèn)題。據(jù)描述，該鹽是可令人驚訝地溶于水且還特別適于制備漱口劑的化合物。
但是，膽堿鹽具有膽堿的典型缺點(diǎn)，即眾所周知的其令人不愉快的氣味和味道。
對(duì)于需要與粘膜保持接觸較長(zhǎng)時(shí)間以發(fā)揮其治療作用、用于局部治療口咽腔疾病的組合物，例如漱口劑和口腔噴霧劑，這些缺點(diǎn)特別不利。
即使加入大量能掩蓋其味道的成分
，用于局部治療口咽腔疾病的基于雙氯芬酸與膽堿的鹽的組合物仍然口味較差。
因此，仍然非常需要用于局部治療口咽腔疾病、具有令人愉快或者至少是中性味道的基于雙氯芬酸的組合物。
盡管A.Fini等人已經(jīng)報(bào)道說(shuō)認(rèn)為氨丁三醇鹽在水中的溶解度為0.167g/100ml(European J.Pharm.Sci.4，231，1996)，但本發(fā)明人所進(jìn)行的試驗(yàn)已證明即使在化學(xué)計(jì)算量(分別為0.029至0.058g)的氨丁三醇存在下，量為0.071至0.142g的雙氯芬酸也不能溶于100ml水(對(duì)比實(shí)施例1和2)。
令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)如果將它們的pH調(diào)至7-8，則含有0.071至0.142g雙氯芬酸與化學(xué)計(jì)算量(分別為0.029至0.058g)氨丁三醇的上述組合物在100ml水中變得澄明且長(zhǎng)時(shí)間保持澄明(實(shí)施例1和2)。
同樣令人驚訝的是，已發(fā)現(xiàn)這些溶液的口味良好，并且也可非常容易地用中等量的標(biāo)準(zhǔn)矯味劑和甜味劑來(lái)改善口味。
因此，本發(fā)明的一項(xiàng)主題是用于局部治療口咽腔疾病的組合物，其特征在于其包含雙氯芬酸與氨丁三醇的鹽的水溶液，其中所述鹽的量為0.1％至0.2％(w/w)且將pH調(diào)為7至8。
在本發(fā)明的組合物中，雙氯芬酸與氨丁三醇的鹽的優(yōu)選濃度為0.1％(w/w)。
有利地，上述漱口劑包含其它標(biāo)準(zhǔn)成分，例如乙醇、多羥基醇、絡(luò)合劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑、甜味劑、矯味劑、著色劑等。
這些成分的典型例子有多羥基醇甘油、丙二醇和聚乙二醇；絡(luò)合劑依地酸鈉；防腐劑對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉；濕潤(rùn)劑甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯(glyceryl polyethylene glycolricinoleate)；甜味劑糖精鈉、山梨醇、乙酰舒泛和木糖醇；膠凝劑聚乙二醇和聚丙二醇嵌段共聚物，例如PoloxamerTM407；矯味劑薄荷矯味劑、天然什錦果味矯味劑和石榴汁矯味劑；著色劑喹啉黃E 104和專利藍(lán)E 131。
用本發(fā)明的組合物進(jìn)行治療可受益的口咽腔疾病的典型例子有由放射治療和化學(xué)治療引起的齦炎、舌炎、口炎、口瘡、牙周病、牙周炎、喉炎、咽炎和粘膜炎。另外，本發(fā)明的組合物可用于治療牙外科手術(shù)和/或普通外科手術(shù)的后遺效應(yīng)。
本發(fā)明組合物的優(yōu)選劑型是漱口劑和口腔噴霧劑。
根據(jù)藥物化學(xué)工作者已知的技術(shù)可容易地制備這些劑型，包括如混合、溶解、滅菌等步驟。
以下實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1漱口劑A100g漱口劑A含有雙氯芬酸與氨丁三醇的鹽*0.104g木糖醇 10.000gPoloxamerTM4070.500g苯甲酸鈉 0.500g天然薄荷矯味劑 0.500mlE 131水溶液(1mg/ml)0.200mlpH7.8的磷酸鹽緩沖液**適量至 100gpH 7.6*等于0.074g雙氯芬酸**1升在純化水中的溶液含有無(wú)水磷酸氫二鈉(5.803g)、無(wú)水磷酸二氫鉀(3.522g)和1N氫氧化鈉(18.70ml)。
實(shí)施例2漱口劑B除以下區(qū)別外，100g漱口劑B具有與漱口劑A相同的組成-其還含有天然什錦果味矯味劑(0.04ml)和天然石榴汁矯味劑(0.02ml)，和-其含有0.25ml E 124水溶液(10mg/ml)，用于代替0.2ml E 131水溶液(1mg/ml)。
對(duì)比實(shí)施例1漱口劑C制備除含有純化水代替pH7.8的磷酸鹽緩沖液之外與漱口劑A組成相同的漱口劑。
對(duì)比實(shí)施例2漱口劑D制備除含有純化水代替pH7.8的磷酸鹽緩沖液之外與漱口劑B組成相同的漱口劑。
穩(wěn)定性發(fā)現(xiàn)漱口劑A和B穩(wěn)定。
相反，漱口劑C和D尤其是在冷的條件下在一段時(shí)間中釋放雙氯芬酸沉淀。
對(duì)于所含有的雙氯芬酸與氨丁三醇的鹽的量低于(以上所引用的)Fini等人報(bào)道的溶解度限度的漱口劑，該現(xiàn)象是完全出乎意料的。
權(quán)利要求
1.用于局部治療口咽腔疾病的組合物，其特征在于其包含雙氯芬酸與氨丁三醇的鹽的水溶液，其中所述鹽的量為0.1％至0.2％(w/w)且將pH調(diào)為7至8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于其含有0.10％(w/w)的雙氯芬酸與氨丁三醇的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于其還包含選自糖精鈉、山梨醇、乙酰舒泛和木糖醇的甜味劑。
4.根據(jù)以上權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其還包含選自苯甲酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯的防腐劑。
5.根據(jù)以上權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其還包含由聚乙二醇和聚丙二醇嵌段共聚物組成的膠凝劑。
6.根據(jù)以上權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其還包含可藥用的矯味劑。
7.根據(jù)以上權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其還包含可藥用的著色劑。
8.根據(jù)以上權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于其用于治療由放射治療和化學(xué)治療引起的齦炎、舌炎、口炎、口瘡、牙周病、牙周炎、喉炎、咽炎、口腔粘膜炎，以及牙外科手術(shù)和/或普通外科手術(shù)的后遺效應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于局部治療口咽腔疾病的組合物，其包含雙氯芬酸與氨丁三醇的鹽的水溶液，其中所述鹽的量為0.1％至0.2％(w/w)且將pH調(diào)為7至8。
文檔編號(hào)A61P1/02GK1652763SQ03810576
公開日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月10日
發(fā)明者M·平扎 申請(qǐng)人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司