膜劑緩慢釋放，3小時(shí)達(dá)到峰濃度 15. 89±6. 48ng/ml，并可維持治療藥物濃度近4個(gè)小時(shí)；芬太尼速溶緩釋雙層口頰膜劑呈 現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，1小時(shí)達(dá)到第一個(gè)峰濃度10. 27 ± 3. 32ng/ml，快速起效，3小時(shí)達(dá)到第二個(gè)峰 濃度14. 29±6. 12ng/ml，并同樣可維持治療藥物濃度近4個(gè)小時(shí)。芬太尼速溶膜、芬太尼 緩釋膜及芬太尼速溶緩釋雙層膜的生物利用度達(dá)到80. 87%，92. 6%和91. 22%，基本接近芬 太尼注射劑的生物利用度，相比芬太尼肌內(nèi)注射時(shí)的生物利用度67%，本發(fā)明的芬太尼速溶 膜、芬太尼緩釋膜及芬太尼速溶緩釋雙層膜生物利用度顯著提高。
實(shí)施例9芬太尼速溶膜、芬太尼緩釋膜及芬太尼速溶緩釋雙層膜的穩(wěn)定性考察 將芬太尼速溶膜(實(shí)施例1)、芬太尼緩釋膜(實(shí)施例2)及芬太尼速溶緩釋雙層膜(實(shí)施 例3)在40°C、相對(duì)濕度75%條件下放置12個(gè)月，按照實(shí)施例4的方法測(cè)定溶解時(shí)間，并且 采用HPLC方法測(cè)定芬太尼含量；另外，設(shè)定以下對(duì)比例作為參照，對(duì)比例制備如下： 對(duì)比例1 :聚乙烯吡咯烷酮K30用量為15g，羥甲基纖維素鈉用量為10g，不添加黃原 膠；其他組分用量及制備方法同實(shí)施例1。
[0046] 對(duì)比例2 :聚乙烯吡咯烷酮K30用量為15g，黃原膠用量為10g，不添加羥甲基纖維 素鈉；其他組分用量及制備方法同實(shí)施例1。
[0047] 對(duì)比例3 :將乳糖替換為微晶纖維素，組分用量及制備方法同實(shí)施例1。
[0048] 對(duì)比例4:羥丙甲基纖維素K15M用量為30g，不添加EudragitL100 ;其他組分用 量及制備方法同實(shí)施例2。
[0049] 對(duì)比例5 :將微晶纖維素替換為淀粉，組分用量及制備方法同實(shí)施例2。
[0050] 對(duì)比例6:將聚山梨酯替換為泊洛沙姆，組分用量及制備方法同實(shí)施例2。
[0051] 對(duì)比例7 :將速溶膜中的乳糖替換為微晶纖維素，將緩釋膜中聚山梨酯替換為泊 洛沙姆，組分用量及制備方法同實(shí)施例3。
[0052] 具體結(jié)果如下： 藥物制劑保存6個(gè)月后的芬太尼含量
藥物制劑保存12個(gè)月后的芬太尼含量
本
【發(fā)明內(nèi)容】
僅僅舉例說(shuō)明了要求保護(hù)的一些具體實(shí)施方案，其中一個(gè)或更多個(gè)技術(shù)方 案中所記載的技術(shù)特征可以與任意的一個(gè)或多個(gè)技術(shù)方案相組合，這些經(jīng)組合而得到的技 術(shù)方案也在本申請(qǐng)保護(hù)范圍內(nèi)，就像這些經(jīng)組合而得到的技術(shù)方案已經(jīng)在本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容 中具體記載一樣。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，其特征在于，該可溶性口頰膜制劑是一種通 過(guò)口頰粘膜進(jìn)行芬太尼及其衍生物給藥的可溶性膜制劑，藥物被口頰粘膜吸收后，該膜制 劑可在口腔中完全溶解；該可溶性口頰膜制劑的藥物組分包括0. 01-5mg活性成分，高分子 聚合物，增塑劑，填充劑，色素，矯味劑，唾液刺激劑，吸收促進(jìn)劑。2. 權(quán)利要求1的可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，其活性成分包括芬太尼和/或 芬太尼類似物衍生物，優(yōu)選芬太尼，卡芬太尼，羅芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼及其混合物； 優(yōu)選活性物質(zhì)是游離堿的形式，其也可以是醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽類或游離堿，如檸檬酸鹽， 硫酸鹽，硫酸氫鹽，酒石酸鹽，氯化鹽，溴化鹽等。3. 權(quán)利要求1的可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，其特征在于，該可溶性口頰膜 制劑是一種速溶膜，該速溶膜在口腔中可在1分鐘內(nèi)完全溶解，釋放出芬太尼及其衍生物； 該速溶膜組分包括活性成分，30-60%水溶性高分子聚合物，4-20%增塑劑，10-20%填充劑， 0-1%色素，0-5%矯味劑，0-5%唾液刺激劑，0-3%吸收促進(jìn)劑。4. 權(quán)利要求1的可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，其特征在于，該可溶性口頰膜 制劑是一種可溶性緩釋膜，該緩釋膜在口腔中可在4小時(shí)內(nèi)完全溶解，釋放出芬太尼及其 衍生物，維持有效的血藥濃度數(shù)小時(shí)；該緩釋膜組分包括活性成分，30-70%高分子聚合物， 0-15%增塑劑，0-20%填充劑，0-1%色素，0-5%矯味劑，0-3%吸收促進(jìn)劑。5. 權(quán)利要求1的可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，其特征在于，該可溶性口頰膜 制劑是一種包括一層速溶膜和一層緩釋膜構(gòu)成的雙層膜，速溶緩釋雙層膜不僅可起效快， 而且藥效持久，可持續(xù)鎮(zhèn)痛；該可溶性芬太尼及其衍生物口頰雙層膜制劑的速溶膜在口 腔中可在1分鐘內(nèi)完全溶解，釋放出芬太尼及其衍生物；所述速溶膜組分包括活性成分， 30-60%水溶性高分子聚合物，4-20%增塑劑，10-20%填充劑，0-1%色素，0-5%矯味劑，0-5% 唾液刺激劑，0-3%吸收促進(jìn)劑；該可溶性芬太尼及其衍生物口頰雙層膜制劑的緩釋膜在在 口腔中可在4小時(shí)內(nèi)完全溶解，釋放出芬太尼及其衍生物，維持有效的血藥濃度數(shù)小時(shí)；該 緩釋膜組分包括活性成分，30-70%高分子聚合物，0-15%增塑劑，0-20%填充劑，0-1%色素， 0-5%矯味劑，0-3%吸收促進(jìn)劑。6. 權(quán)利要求3和5所述的速溶膜，其特征在于，所述水溶性高分子聚合物是支鏈淀粉， 聚乙烯吡咯烷酮，明膠，羥丙甲纖維素2910,羥甲基纖維素鈉，聚卡波非，透明質(zhì)酸，黃原膠， 豆角膠，瓜爾膠，角叉菜膠，海藻酸鈉，殼聚糖，聚環(huán)氧乙烯，聚原酸酯，聚羥基丁酸，聚氰基 丙烯酸，聚偶磷氮，聚乙烯醇，聚合松香中的一種或幾種；進(jìn)一步地水溶性高分子聚合物優(yōu) 選由聚乙烯吡咯烷酮，羥甲基纖維素鈉和黃原膠組成，三者之間的重量比為8-12重量份的 聚乙烯吡咯烷酮，5-10重量份的羥甲基纖維素鈉和5-10重量份的黃原膠。7. 權(quán)利要求3和5所述的速溶膜，其特征在于，所述唾液刺激劑是檸檬酸，蘋(píng)果酸，乳 酸，酒石酸，乳糖中的一種或幾種；所述速溶膜厚度為〇. I-IOOum;可采用溶劑澆鑄法，熱 熔擠壓法，固體分散擠壓法，碾壓法，半固體澆鑄法等制備而成；其制備方法是：a)將活性 成分，高分子聚合物，增塑劑，填充劑，色素，矯味劑，唾液刺激劑，吸收促進(jìn)劑混合均勾，熔 融，擠出成膜劑；b)將膜劑切割成適宜的形狀。8. 權(quán)利要求4和5所述的可溶性緩釋膜，其特征在于，所述高分子聚合物是聚異丁烯， 聚硅氧烷，丙烯酸酯類聚合物及其共聚物，羥丙甲基纖維素，卡波姆，聚卡波非中的一種或 幾種；所述緩釋膜厚度為100-300 y m ;可采用溶劑澆鑄法，熱熔擠壓法，固體分散擠壓法， 碾壓法，半固體澆鑄法等，優(yōu)選熱熔擠壓法等制備而成；其制備方法為：a)將活性成分，高 分子聚合物，色素，吸收促進(jìn)劑，矯味劑，填充劑混合均勻，熔融，擠出成膜劑；b)將膜劑切割 成適宜的形狀。9. 權(quán)利要求3、4和5所述的可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，其特征在于，所述增 塑劑是甘油，丙烯醇，低分子量聚乙二醇，鄰苯二甲酸鹽類衍生物如二甲基，二乙基鄰苯甲 二酸二丁酯，檸檬酸鹽衍生物如三丁基、三乙基、乙酰基檸檬酸鹽，三乙酸甘油酯，蓖麻油中 的一種或幾種；所述填充劑是微晶纖維素，甘露醇，乳糖，淀粉，環(huán)糊精，預(yù)膠化淀粉中的一 種或幾種；所述色素為二氧化鈦或藥用染料；所述矯味劑是蔗糖，葡萄糖，糖精納，紐甜，甜 菊素，阿司帕坦，三氯蔗糖，安塞蜜中的一種或幾種；所述促滲透劑優(yōu)選丙二醇，薄荷醇，聚 山梨酯，泊洛沙姆，聚氧乙烯蓖麻油。10. 權(quán)利要求5的可溶性雙層芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，其制備方法是先制備權(quán) 利要求3所述的速溶膜，然后在制備所得的速溶膜上制備一層權(quán)利要求4所述的緩釋膜，即 構(gòu)成速溶和可溶性緩釋雙層膜，其制備步驟為： a. 緩釋膜制備：將活性成分，高分子聚合物，色素，吸收促進(jìn)劑，矯味劑，填充劑混合均 勻，熔融，擠出成膜劑； b. 雙層膜制備：將活性成分，高分子聚合物，增塑劑，填充劑，色素，矯味劑，唾液刺激 劑，吸收促進(jìn)劑以適當(dāng)?shù)娜軇┤芙?，攪拌均勻，抽真空去掉氣泡，將其均勻涂抹在上述緩?膜上，蒸干溶劑； c. 將膜劑切割成適宜的形狀。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑及其制備方法，該可溶性芬太尼及其衍生物口頰膜制劑可以是一種速溶芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，也可以是一種可溶性緩釋芬太尼及其衍生物口頰膜制劑，還可以是一種速溶和可溶性緩釋芬太尼及其衍生物口頰雙層膜制劑。所述速溶膜在口腔中1分鐘內(nèi)可在頰粘膜處快速溶解，釋放芬太尼其衍生物，達(dá)到高效止痛的臨床效果。所述緩釋膜在口腔中4小時(shí)內(nèi)緩慢釋藥，長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度。所述速溶緩釋雙層膜不僅可起效快，而且藥效持久，可持續(xù)鎮(zhèn)痛。
【IPC分類】A61P25/04, A61K9/70, A61K31/4468
【公開(kāi)號(hào)】CN104940173
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510398929
【發(fā)明人】蘇藝杰, 蔡林輝, 凌榕檳, 朱海健, 葉英
【申請(qǐng)人】力品藥業(yè)（廈門(mén)）有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月30日
【申請(qǐng)日】2015年7月9日