專利名稱：用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片(口腔用的經(jīng)膜芬太尼)，其在應(yīng)用(粘貼)時易于處理，迅速增加藥物的血清濃度，藥物傳遞至胃腸道的量很少，當其變?yōu)椴恍枰獣r易于撕下并且安全性比較好。
也就是說，本發(fā)明涉及用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片，其可以通過按照順序壓制含有作為活性成分的芬太尼或其鹽并且由于遇水溶解或膨脹顯示出粘合性的藥物層、難溶或不溶于水的支撐層以及背襯制備。
背景技術(shù)：
芬太尼或其檸檬酸鹽為在動物試驗中鎮(zhèn)痛活性比嗎啡高100倍的合成的麻醉鎮(zhèn)痛藥。
現(xiàn)在，含有芬太尼的治療癌癥疼痛的經(jīng)皮吸收和緩釋制劑是可商購的并且它給藥后的24至72小時內(nèi)幾乎保持有效血清濃度(參見日本專利公開A 61-37725)。但是，關(guān)于所述經(jīng)皮吸收和緩釋制劑，給藥后的吸收是緩和的，直到初始給藥后的12至24小時才獲得有效的血清濃度，指望快速鎮(zhèn)痛效果是不可能的。此外，即使在所述經(jīng)皮吸收和緩釋制劑從皮膚撕下后，芬太尼還殘留在角質(zhì)層中。因此，其進入機體的吸收仍在繼續(xù)，藥物很難從機體除去，并且血清濃度的半衰期很長，達17個小時。這樣的話，所述經(jīng)皮吸收和緩釋制劑不適于治療制劑持續(xù)應(yīng)用時發(fā)生的諸如劇痛(穿透性疼痛)的急性疼痛。在日本，為對抗當制劑持續(xù)應(yīng)用時發(fā)生的所述劇痛，速釋活性嗎啡制劑(注射液、口服制劑、栓劑)作為搶救制劑(緊急、附加給藥的制劑)附加給藥。
關(guān)于含有芬太尼的經(jīng)皮吸收制劑、其它各種制劑也被建議(見日本專利公開A2000-44476，以及日本專利公開A10-45570)。
另一方面，用于口腔粘膜的芬太尼制劑(商品名Actiq)在美國銷售(見，美國專利4671953)，其可以迅速循環(huán)通過整個機體，并且無傷害性的給藥。該制劑為有棒的糖塊類型制劑(棒棒糖)。當劇痛發(fā)生時，該制劑被置于臉頰與下顎牙齦之間并且在15秒內(nèi)吮吸從口腔粘膜吸收芬太尼檸檬酸鹽。通過口腔粘膜吸收的藥物的系統(tǒng)轉(zhuǎn)移量為約四分之一。其余部分用唾液吞咽并逐漸從胃腸道吸收。關(guān)于所述制劑，有棒的制劑的頂端必須放置于臉頰和下顎牙齦之間15分鐘以至于給口內(nèi)帶來不舒適的感覺。但是，當它被咀嚼時，吞咽量變多而從口腔粘膜吸收的量變少。當劇痛消失后，藥物變得不必要就停止給藥。在這種情況下即使制劑被從口腔中移除，已經(jīng)傳遞至胃腸道的藥物在那之后繼續(xù)被吸收。因此，難以控制藥物的血清濃度。
此外，用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片在日本專利公開A2002-275066中有描述，但是它們還未能付諸實踐。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片，當應(yīng)用該貼片時不需要任何復(fù)雜的程序，在口腔中僅帶來些許不舒適，隨著藥物的吸收幾乎在應(yīng)用區(qū)域能夠迅速增加血清濃度，通過阻止藥物釋放到除應(yīng)用區(qū)域外的口腔內(nèi)的其它部位而使得藥物傳遞至胃腸道的量減少，當變得不必要時易于撕下，能夠易于控制藥物的血清濃度，可作為支援制劑用于治療癌癥疼痛期間的劇痛并且高度安全。
本發(fā)明涉及用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片，其可以通過在藥物層的一面按順序壓制難溶于水或不溶于水的支撐層，以及背襯制備，所述藥物層包括作為活性成分的芬太尼或其鹽、作為膠粘劑的甲基乙烯醚-馬來酸酐共聚物、以及作為增稠劑的至少一種選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素的物質(zhì)。
本發(fā)明人為解決上述問題進行了廣泛的研究并且結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有芬太尼或其鹽作為活性成分、甲基乙烯醚-馬來酸酐共聚物作為膠粘劑、以及至少一種選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素作為增稠劑的藥物層由于水的存在顯示出對口腔粘膜足夠的粘合性并且易于從應(yīng)用表面釋放藥物以及快速增加血清濃度。此外，通過在藥物層粘貼表面的背面壓制不溶或難溶于水的支撐層，由于防止釋放藥物至應(yīng)用部位外的口腔的其它部位藥物難于隨唾液吞咽，而且此外，可通過配備背襯和使貼片在一些延伸處變厚，使得不論尺寸多小，處理貼片都變得容易，例如取用、施用和撕下，并且獲得該易于控制血清濃度的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片。這樣就完成了本發(fā)明。
附圖簡述

圖1顯示出本發(fā)明的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片的截面。
圖2顯示出采用本發(fā)明實施例1的制劑的體外皮膚滲透性試驗結(jié)果。
圖3顯示出采用本發(fā)明實施例2至5的制劑通過剝離除去角質(zhì)層皮膚上進行滲透性試驗的結(jié)果。
圖4顯示出將本發(fā)明的實施例4的制劑施用至狗的口腔粘膜后測得的芬太尼的血清濃度的試驗結(jié)果。
圖5為通過使用本發(fā)明實施例5的制劑進行藥物釋放的試驗結(jié)果。
符號說明1藥物層2支撐層3背襯4襯里本發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明的最佳實施方式被詳細解釋。
應(yīng)用的成分以及必要時，其它在本發(fā)明制劑中含有的成分被詳細解釋。
本發(fā)明的制劑的藥物層中含有的芬太尼或其鹽(藥物)為其游離堿或其有機或無機鹽，例如芬太尼檸檬酸鹽等。也可以使用它們的組合物，但是芬太尼檸檬酸鹽是特別優(yōu)選應(yīng)用的。
藥物的量占整個藥物層量的0.01-40w/w％，優(yōu)選2-35w/w％，以及更優(yōu)選5-30％。當其量少于0.01w/w％時，藥物不可能產(chǎn)生足夠的效果。當其量高于40w/w％并且組成藥物層的其它成分、藥物和溶劑混合時，會有不溶物質(zhì)殘留因此制備制劑是不可能的。
在本發(fā)明制劑的藥物層中作為膠粘劑應(yīng)用的甲基乙烯醚-馬來酸酐共聚物占藥物層總重量的5-90w/w％，優(yōu)選10-70w/w％，更優(yōu)選15-60w/w％。
當其量少于5w/w％時，粘合性降低并且制劑保持粘附至口腔粘膜十分困難，而當其量高于90w/w％時，制劑變得易碎并且難于保持形狀，因此，這些的量不是優(yōu)選的。
本發(fā)明的制劑的藥物層中所用的增稠劑包括選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素或者它們的組合的纖維素衍生物。羥丙基纖維素是特別優(yōu)選應(yīng)用的。
增稠劑的量占整個藥物層量的0.2-80w/w％，優(yōu)選1-60w/w％，更優(yōu)選2.5-50w/w％。當其量少于0.2w/w％時，制劑變得難于成型，而當其量高于80w/w％時，制劑變得難于釋放藥物。因此這些的量不是優(yōu)選的。
在本發(fā)明的制劑的藥物層中還可以含有軟化劑。
軟化劑包括，例如，甘油、聚乙二醇(PEG)200、PEG 300、PEG 400、丙二醇等，或者它們的組合。特別優(yōu)選甘油和PEG 400的組合且其比率優(yōu)選為1∶1至1∶5。其量占整個藥物層量的0-50w/w％，優(yōu)選2-40w/w％，更優(yōu)選5-30w/w％。當其量高于50w/w％時，藥物層易于塌陷并且制劑難于充分保持粘附至口腔粘膜。因此，這樣的量不是優(yōu)選的。
為了促進藥物從口腔粘膜的吸收，可以加入吸收促進劑，如N-甲基-2-吡咯烷酮到藥物層中。其量占藥物層總量的0-10w/w％，優(yōu)選1-7w/w％。當其量高于10w/w％時，會出現(xiàn)對于口腔粘膜刺激的憂慮，藥物層變得易于塌陷，制劑難于充分粘附至口腔粘膜上。因此，這樣的量不是優(yōu)選的。
為了減少苦味的感覺，本發(fā)明的制劑的藥物層中可以含有甜味劑，如甘油、葡萄糖、果糖、麥芽糖、蔗糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、木糖醇等。其量占整個藥物層總量的0-30w/w％，優(yōu)選2-20w/w％。當其量高于30w/w％時，藥物層變得易于塌陷制劑難于充分粘附至口腔粘膜上。因此，這樣的量不是優(yōu)選的。
關(guān)于本發(fā)明的制劑，不溶和難溶于水的支撐層被壓制在藥物層的上面以阻止藥物在應(yīng)用部位外的口腔的其它部位釋放。
所含的作為使支撐層不溶或難溶于水的物質(zhì)，乙基纖維素為一個例子。其量占整個支撐層的40-90w/w％，優(yōu)選50-75w/w％。當其量少于40w/w％時，支撐層的水不溶性或水難溶性大大降低，而當其量高于90w/w％時，令人憂慮的是其與藥物層的親和力降低并且兩層分離。因此，這些的量不是優(yōu)選的。
為了使本發(fā)明的支撐層具有與藥物層親和力，可進一步在其中使用增稠劑。增稠劑包括羥丙基甲基纖維素、特別是羥丙基甲基纖維素2910，其可以單獨使用或與其它羥丙基甲基纖維素聯(lián)合使用。其量占整個支撐層量的1-30w/w％，優(yōu)選5-25w/w％。當其量少于1w/w％時，令人憂慮的是其與藥物層的親和力降低兩層分離，而當其量高于30w/w％時，將難于保持支撐層的水不溶性和水難溶性。因此，這些的量不是優(yōu)選的。
可以進一步加入增塑劑到支撐層中。增塑劑包括表面活性劑如蓖麻油、檸檬酸三乙酯(trietyl citrate)、聚山梨醇酯等。表面活性劑可以單獨使用或聯(lián)合使用，并且特別優(yōu)選使用蓖麻油。其量占整個藥物層的1-50w/w％，優(yōu)選2-35w/w％，以及更優(yōu)選5-30w/w％。當其量少于1w/w％時，支撐層的柔韌性降低，而當其量高于50w/w％時，支撐層變得易于塌陷。因此，這些的量不是優(yōu)選的。
作為本發(fā)明制劑的背襯，可以使用紡織的或無紡的織物或紙。當使用紡織的或無紡的織物時，可以使用一種或多種織物，其選自生物可降解塑料、聚酯、聚乙烯和聚丙烯，以脂肪族聚酯為代表，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚內(nèi)酯、聚丁烯琥珀酸酯，特別優(yōu)選使用由聚乳酸組成的紡織品。
必要時，本發(fā)明的制劑的藥物層或支撐層可以含有添加劑，諸如類紅#102、黃#4、氧化肽等著色劑，諸如檸檬酸、聚烯吡酮、薄荷醇等矯味劑，諸如抗壞血酸、EDTA二鈉、醋酸生育酚等抗氧劑，諸如光硅酸酐、聚乙二醇等穩(wěn)定劑，苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸酯等防腐劑。
制備本發(fā)明的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片的方法不限于，但是例如，下述步驟用于舉例說明。
將藥物層中含有的成分在攪拌下混合，當它們?yōu)橐后w時，將它們本身混合，或者當它們?yōu)楣腆w或具有非常高的粘性時，將它們中的每一種溶解或分散在適宜的介質(zhì)中后混合?；旌衔镌谟删垡蚁Ρ蕉姿狨ァ⒕郾?、聚乙烯等組成的襯里上鋪開、干燥，并且必要時，鋪開和干燥被重復(fù)幾次。實施該步驟以使最后干燥后藥物層的厚度為20-200μm。
接下來，當在支撐層中所含有的成分為液體時，將它們在攪拌下混合。當成分為固體或具有高粘性時，在將它們中的各成分溶解或分散在合適的介質(zhì)中后，在攪拌下混合。將混合物在藥物層的襯里的背面的表面上鋪開。在其上面壓制背襯，并且必要時層壓材料用滾筒在壓力下粘附、并且干燥以制備制劑使其支撐層和背襯的厚度分別為1-200μm和50-1000μm。支撐層的一部分或所有成分可以透入背襯與之混合。必要時，在支撐層鋪開(涂上一層)后，干燥和鋪開可以重復(fù)，但是優(yōu)選在支撐層鋪開一次。
實施例本發(fā)明通過舉例說明進行解釋，但是本發(fā)明不限于這些實施例。
實施例1按照表1中所示的實施例1的成分，制備藥物層。也就是說，將80％乙醇中的甲基乙烯醚-馬來酸酐共聚物、乙醇中的羥丙基纖維素(粘度150-400mPa·S)、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮以及芬太尼檸檬酸鹽在攪拌下混合。將混合物在由聚乙烯對苯二甲酸酯制成的襯里上鋪開(涂上一層)并且干燥以制備具有100μm厚度的膜。
按照表2所示實施例1的成分，制備支撐層。也就是說，將乙醇中的乙基纖維素、50％乙醇中的羥丙基甲基纖維素2910、氧化肽在乙醇中的分散液和蓖麻油在攪拌下混合。將混合物在藥物層膜的襯里的背面的表面上鋪開。在其上面壓制由具有410μm厚度的聚乳酸制成的作為背襯的無紡織物，將該制劑干燥并且得到用于口腔粘膜的含有芬太尼的目標貼片。支撐層的厚度按照理論上的25μm厚度制備。
實施例2表1所示實施例2的藥物層的成分、表2中所示實施例2的支撐層的成分以及背襯按實施例1中使用的同樣的方法壓制制備用于口腔粘膜的含有芬太尼的目標貼片。
實施例3表1所示實施例3的藥物層的成分、表2中所示實施例3的支撐層的成分以及背襯按實施例1中使用的同樣的方法壓制制備用于口腔粘膜的含有芬太尼的目標貼片。
實施例4表1所示實施例4的藥物層的成分、表2中所示實施例4的支撐層的成分以及背襯按實施例1中使用的同樣的方法壓制制備用于口腔粘膜的含有芬太尼的目標貼片。
實施例5
表1所示實施例5的藥物層的成分、表2中所示實施例5的支撐層的成分以及背襯按實施例1中使用的同樣的方法壓制制備用于口腔粘膜的含有芬太尼的目標貼片。
實施例6表1所示實施例6的藥物層的成分、表2中所示實施例6的支撐層的成分以及背襯按實施例1中使用的同樣的方法壓制制備用于口腔粘膜的含有芬太尼的目標貼片。
實施例7表1所示實施例7的藥物層的成分、表2中所示實施例7的支撐層的成分以及背襯按實施例1中使用的同樣的方法壓制制備用于口腔粘膜的含有芬太尼的目標貼片。
實施例8表1所示實施例8的藥物層的成分、表2中所示實施例8的支撐層的成分以及背襯按實施例1中使用的同樣的方法壓制制備用于口腔粘膜的含有芬太尼的目標貼片。
實施例9表1所示實施例9的藥物層的成分、表2中所示實施例9的支撐層的成分以及背襯按實施例1中使用的同樣的方法壓制制備用于口腔粘膜的含有芬太尼的目標貼片。
表1 表2 試驗1以經(jīng)皮吸收緩釋制劑作為對照通過采用實施例1的制劑進行體外的皮膚滲透性試驗。
除去Wistar大鼠腹部的毛(6-7個星期，雄性)后，分離出皮膚。該皮膚的機體部位裝在Franz擴散池的供體側(cè)維持在37℃。實施例1的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片被沖壓成具有25mm直徑的圓片(含有9mg芬太尼)。在圓片的藥物層的表面噴生理鹽水，圓片被粘貼至皮膚上。含有2.5mg芬太尼的經(jīng)皮吸收緩釋制劑作為對照以上述的相同方法進行粘貼。將磷酸鹽緩沖液填充在受體側(cè)并且在不同的時間內(nèi)取樣。芬太尼的量通過HPLC測定并且由此計算芬太尼滲透的量。結(jié)果在圖2中顯示。
實施例1的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片與作為對照的用于口腔粘膜的制劑相比顯示出更快的皮膚滲透性。
試驗2對實施例2至5的制劑在通過剝離出去該部位角質(zhì)層的皮膚上進行體外皮膚滲透性試驗。
除去Wistar小鼠腹部的毛(6-7個星期，雄性)后，該部位用膠帶剝離5次由此分離出皮膚。皮膚的機體部位裝在Franz擴散池的供體側(cè)維持在37℃。實施例2-5的每一個用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片均被制成具有25mm直徑的圓片(含有9mg芬太尼)。在圓片的藥物層的表面噴生理鹽水，將圓片粘貼至皮膚上。將磷酸鹽緩沖液填充在受體側(cè)并且在不同的時間內(nèi)取樣。芬太尼的量通過HPLC測定并且由此計算芬太尼滲透的量。結(jié)果在圖3中顯示。
所有實施例2至5的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片在去除角質(zhì)層的皮膚上表現(xiàn)出高的皮膚滲透性。
試驗3將實施例4的制劑應(yīng)用至狗口腔粘膜上后測定芬太尼的血清濃度。
實施例4的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片被制成具有2cm2的橢圓片(含有3mg芬太尼)。在橢圓片的藥物層的表面噴生理鹽水，將橢圓片被粘貼至比格爾犬(15-19kg，雄性)的上唇內(nèi)面。每隔一段時間收集血液并通過HPLC測定血清中芬太尼的濃度。將用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片(含有2.5mg芬太尼)按上述相同的方法粘貼至狗的胸部皮膚上，并且將血清濃度隨時間的變化與前面的數(shù)據(jù)比較(參見Kyles等，American journal of veterinary research.57卷，5期，715-719頁，1996)。
結(jié)果在圖4中顯示。盡管作為對照的用于口腔粘膜的制劑血清濃度也緩慢升高，但是實施例4的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片血清濃度迅速升高和降低，并且峰濃度也高。
試驗4將實施例5的制劑進行藥物釋放試驗。
將實施例5的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片制成具有2cm2的橢圓片(含有3mg芬太尼)并且將橢圓片的背襯面用雙面膠帶粘貼在用作洗脫試驗工具的兩側(cè)。磷酸鹽緩沖液500ml作為洗脫液被置入容器中保持在37℃，并且將該用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片所粘附的漿葉固定洗脫液的中間高度，然后將漿葉以50rpm旋轉(zhuǎn)。在試驗開始后的第5、10、20、30和60分鐘，取洗脫液，芬太尼的量通過HPLC測定并且計算藥物釋放的比率，作為對照，將用于口腔粘膜的含芬太尼的貼片之藥物層一面粘貼于漿葉上，進行如上所述同樣的試驗。結(jié)果顯示在圖5中。
實施例5的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片的藥物從藥物層的一面釋放的速率為在開始后的第5分鐘約20％，在開始后的第30分鐘為約50％，在開始后的第60分鐘為約70％，并且觀察到藥物的快速釋放。作為對照，藥物層面被粘貼在漿葉上并且觀察到藥物從背襯面的釋放。觀察到藥物釋放速率的緩慢升高，但是在60分鐘后，藥物釋放速率變低，大約二十分之一，認為藥物的釋放由于不溶或難溶的支撐層而受到相當抑制。
工業(yè)適用性依據(jù)本發(fā)明，通過使用含有芬太尼或其鹽作為活性成分、甲基乙烯醚-馬來酸酐共聚物作為膠粘劑、以及至少一種選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素作為增稠劑的藥物層，能夠得到顯示出對口腔粘膜充分粘合性并且能夠由于從應(yīng)用表面有效釋放藥物而迅速增加血清濃度的制劑。
此外，通過在藥物層的粘性表面背面壓制不溶或難溶于水的支撐層，減少藥物釋放至除應(yīng)用部位外的其它部位以及藥物傳遞至胃腸道，并且當貼片不再需要的時候，大部分的殘留藥物可以通過撕下貼片被迅速移除。
此外，通過配制背襯并且使其足夠厚，處理該制劑變得容易并且其應(yīng)用和從口腔粘膜的移除都變得容易。
如上面所提到的，本發(fā)明的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片在應(yīng)用至口腔粘膜后能夠迅速的增加芬太尼的血清濃度，并且依據(jù)需要，能夠移除，因此，血清濃度易于控制并且該貼片在治療癌癥疼痛的過程中可作為劇痛治療的搶救制劑。
權(quán)利要求
1.用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片，其可以通過在藥物層的一面按順序壓制難溶于水或不溶于水的支撐層以及背襯制備，所述藥物層包括作為活性成分的芬太尼或其鹽、作為膠粘劑的甲基乙烯醚—馬來酸酐共聚物、以及至少一種選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素作為增稠劑的物質(zhì)。
2.按照權(quán)利要求1的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片，其中芬太尼鹽為芬太尼檸檬酸鹽。
3.按照權(quán)利要求1或2的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片，其中從藥物層的藥物釋放速率被調(diào)整為在1小時內(nèi)改變50％。
4.按照權(quán)利要求1的用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片，其中膠粘劑和增稠劑的比率選自5∶95至97∶3。
全文摘要
本發(fā)明提供用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片(口服用的經(jīng)膜芬太尼)，其可以迅速增加藥物的血清濃度，易于處理并且安全。用于口腔粘膜的含有芬太尼的貼片，其可以通過在藥物層的一面按順序壓制難溶于水或不溶于水的支撐層，和背襯制備，所述藥物層包括作為活性成分的芬太尼或其鹽、作為膠粘劑的甲基乙烯醚－馬來酸酐共聚物、以及至少一種選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素作為增稠劑的物質(zhì)。
文檔編號A61P25/00GK1697656SQ20048000067
公開日2005年11月16日 申請日期2004年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月10日
發(fā)明者井原克美, 永田充宏, 稻付左代子 申請人:帝國制藥株式會社