用于經(jīng)皮給藥的納米乳液和其制造方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的奪叉參考
[0002] 依據(jù)35U.S.C. § 119(e)，本案是要求2014年3月19日提交的美國臨時專利申請 序列號61/967, 454的權利的非臨時專利申請，所述美國臨時專利申請的公開內(nèi)容以全文 引用的方式并入本文。
技術領域
[0003] 本發(fā)明涉及一種用于經(jīng)皮給藥的納米乳液給藥系統(tǒng)和其制造方法。
【背景技術】
[0004] 皮膚作為身體的最大器官，一直以來都被認為是用于施用治療劑的有前景的途 徑。因為皮膚是對抗外來物質的極好的天然屏障，所以皮膚對治療劑的滲透性很低。為了 提高皮膚滲透性，科學家們已經(jīng)嘗試了許多不同的滲透促進技術，包括加入化學促進劑、超 聲促滲、離子電滲療法和顯微針。與前述技術相比，納米囊泡給藥系統(tǒng)由于各種優(yōu)點而獲得 了大量關注，這些優(yōu)點為例如藥物降解和藥物損失降到最低，目標區(qū)域中的藥物生物利用 度和藥物積聚得到增加，有害的毒性作用被得以防止，在處理藥物方面具有廣泛性和靈活 性同時患者依從性更好。
[0005] 根據(jù)主要制劑組分的基礎，納米囊泡給藥系統(tǒng)可被大致分類為基于脂質的載體 和基于聚合物的膠態(tài)載體。這兩個家族具有共同的優(yōu)點，諸如受控的粒子尺寸、增強的皮 膚滲透和控制釋放?；谥|的載體與基于聚合物的載體之間的主要差別在于，前者主要 由生理脂質組成，因此生物相容性更高，并且可被降解成無毒的殘余物，沒有聚合材料所 導致的安全性問題。已經(jīng)公開了用于皮膚護理的各種脂質納米載體，諸如脂質體、醇質體 (ethosome)、微乳液、固體脂質納米粒子（SLN)、納米結構脂質載體（NLC)和油包固體型納 米分散液。所述三種類型的脂質納米囊泡（包括微乳液、NLC和油包固體型納米分散液）在 本發(fā)明中被作為用于促進疏水性或親水性活性成分的皮膚滲透的實例來提出。這些實例僅 用于更好地理解本發(fā)明，并且不打算以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0006] 微乳液或納米乳液是熱力學上穩(wěn)定的各向同性分散液，其是透明的，粘度低，由通 過表面活性劑分子（其典型地與助表面活性劑結合）的界面膜穩(wěn)定的油和水組成。納米乳 液的促進皮膚滲透的功效可以歸因于微乳液的親脂區(qū)域與親水區(qū)域兩者的組合作用。脂質 區(qū)域可以直接分配到角質層的脂質中，或者脂囊泡本身可以插在角質層的脂質鏈之間，從 而使角質層的雙層結構變得不穩(wěn)定，產(chǎn)生了用于藥物滲透的路徑。另一方面，納米乳液的親 水區(qū)域可以使角質層在更大程度上水合，從而產(chǎn)生增加的被動經(jīng)皮藥物通量。因為一些脂 質鏈共價連接到角化細胞上，所以這些蛋白質的水合作用還將導致脂質雙層的無序性，這 進一步促進了藥物輸送。許多研宄已經(jīng)說明了微乳液制劑針對諸如雌二醇、美洛昔康、甲氨 蝶呤和克林霉素磷酸酯等不同藥物具有改良的經(jīng)皮和真皮給藥性質。為了實現(xiàn)活性成分的 更佳的皮膚滲透，已經(jīng)研發(fā)出了摻有經(jīng)皮滲透促進劑的納米乳液。V. Prasad Shastri的團 隊展示了一種含有油醇和N-甲基吡咯烷酮（NMP)作為滲透促進劑的新穎微乳液系統(tǒng)，用于 遞送兩種親水性藥物（鹽酸地爾硫卓（diltiazem HC1)和鹽酸利多卡因 （lidocaine HCl)) 和兩種疏水性藥物（雌二醇和利多卡因游離堿）。水包油型（ο/w)納米乳液與油包水型（w/ 〇)納米乳液之間的比較表明了前者對于親水性藥物和疏水性藥物兩者都提供更高的促進 作用。當與水溶液比較時，〇/V微乳液系統(tǒng)對藥物滲透性的促進對于利多卡因游離堿來說 是17倍，對于鹽酸利多卡因來說是30倍，對于雌二醇來說是58倍，并且對于鹽酸地爾硫卓 來說是520倍。
[0007] 納米結構脂質載體（NLC)通過僅僅用固體脂質（即在體溫下是固體）替換一些液 體脂質（油）而衍生自乳液。NLC相比其它常規(guī)載體存在5種主要優(yōu)點：（1)由于存在生物 可降解的生理脂質，因此毒性低且耐受性極佳；（2)粒子尺寸很小，這確保了與角質層的更 緊密接觸和增加的藥物皮膚滲透；（3)因為固體基質，允許許多物質的控制釋放；(4)因為 脂質納米粒子的阻塞性質，增加了皮膚水合作用；和（5)提高了對光、氧化作用和水解作用 敏感的化合物的化學穩(wěn)定性。因為疏水性基質，固體脂質粒子已被廣泛用于遞送水溶性較 差的藥物以便促進其皮膚滲透和穩(wěn)定性。
[0008] 油包固體型納米分散液是另一種基于乳液的給藥系統(tǒng)。典型地，其是通過產(chǎn)生油 包水型乳液，隨后去除溶劑和水來制備的。得到的納米粒子分散在油中以形成油包固體型 納米分散液，其包含活性成分、表面活性劑和油。油包固體型納米分散液已經(jīng)長期用在活性 成分、特別是親水性蛋白質的經(jīng)皮給藥中。Masahiro Goto的團隊已經(jīng)證實，與對照組相比， 油包固體型納米分散液中6kDa胰島素、27kDa增強型綠色熒光蛋白（EGFP)和40kDa辣根過 氧化物酶（HRP)的皮膚滲透可以得到增強。該團隊還證實了相比對照水溶液，在油包固體 型納米分散液中名為甲氨蝶呤的抗風濕藥通過皮膚的滲透效率具有2到3倍的增加。在前 述分散液中加入尿素作為促進劑在24小時后相比對照水溶液實現(xiàn)了大約8. 8倍的增加。
[0009] 然而，上述常規(guī)技術、特別是脂囊泡具有以下缺點：其加工步驟復雜并且其涉及對 人類皮膚有害的有機溶劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 因此，本發(fā)明的第一方面是提供一種用于制備納米乳液的化學制劑。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，用于制備納米乳液的化學制劑包含：油、表面活性 劑、乙醇、水、和活性成分；其中所述水與所述乙醇+所述油+所述表面活性劑的重量比在 3:7到2:8的范圍內(nèi)。
[0012] 所述水與所述乙醇+所述油+所述表面活性劑的比率是關鍵的技術特征，因為所 述比率能夠使納米乳液的尺寸降低到IOOnm以下，并且該尺寸范圍提供更有效的皮膚滲 透。另外，該比率可以最大化囊封相的濃度，并且同時維持載體相以便提供更好的經(jīng)皮給 藥。
[0013] 優(yōu)選地，乙醇比油比表面活性劑的比率是約1:1:2。類似地，該比率也能夠降低納 米乳液的尺寸。
[0014] 優(yōu)選地，所述化學制劑另外包含滲透促進劑。
[0015] 優(yōu)選地，所述活性成分是五味子素（schisandrin)或表皮生長因子。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，用于制備納米乳液的化學制劑包含：油、表面活性 劑、滲透促進劑、水、和活性成分；其中所述油與所述表面活性劑的重量比在1:9到2:8的范 圍內(nèi)。
[0017] 所述油與所述表面活性劑的重量比是關鍵的技術特征，因為所述比率能夠使納米 乳液的尺寸降低到IOOnm以下，從而提供更好的皮膚滲透。另外，該比率可以最大化囊封相 的濃度，并且同時維持載體相以便提供更好的經(jīng)皮給藥。
[0018] 優(yōu)選地，所述活性成分是棕櫚酰五肽_3。
[0019] 本發(fā)明的第二方面是提供一種制備納米乳液的方法。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，制備納米乳液的方法包括：混合所述油、所述表面活 性劑、所述乙醇和所述活性成分以形成第一混合物；將水逐滴加入到所述第一混合物中以 形成第二混合物；和攪拌所述第二混合物或均質化所述第二混合物以形成所述納米乳液。
[0021] 優(yōu)選地，所述活性成分是五味子素。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，制備納米乳液的方法包括：混合所述油、所述表面 活性劑、所述乙醇和所述滲透促進劑以形成第一混合物；混合所述活性成分與所述水以形 成第二混合物；將所述第二混合物逐滴加入到所述第一混合物中以形成第三混合物；攪拌 所述第三混合物以形成所述納米乳液。
[0023] 優(yōu)選地，所述活性成分是表皮生長因子。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，制備納米乳液的方法包括：混合所述活性成分、所 述油、所述表面活性劑和所述滲透促進劑以形成第一混合物；將水逐滴加入到所述第一混 合物中以形成第二混合物；和攪拌所述第二混合物或均質化所述第二混合物以形成所述納 米乳液。
[0025] 優(yōu)選地，所述活性成分是棕櫚酰五肽_3。
[0026] 本發(fā)明的化學制劑和方法提供具有期望的粒子尺寸（IOOnm以下）以用于有效的 經(jīng)皮給藥的納米乳液。因此，本發(fā)明的納米乳液小于尺寸大致為500nm的常規(guī)脂囊泡。此 外，本發(fā)明的化學制劑不涉及對人類皮膚有害的任何有機溶劑，并且對應的制造方法很簡 單。
【附圖說明】
[0027] 本發(fā)明的實施方案將參考附圖在下文被更詳細地描述，其中：
[0028] 圖1是根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的Sch B的納米化制備的示意圖；
[0029] 圖2是一個圖表，其顯不根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，在Sch B (1. 5% )納米乳液 制劑中，在20分鐘的均質化時間下均質化速度對粒子尺寸的影響；
[0030] 圖3是一個圖表，其顯不根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，在Sch B (1. 5% )納米乳液 制劑中，在20000rpm的均質化速度下均質化時間對粒子尺寸的影響；
[0031] 圖4是一個圖表，其顯示根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，在納米乳液制劑中，在 20000rpm的均質化速度均質化20分鐘下Sch B濃度對粒子尺寸的影響；
[0032] 圖5是一個圖表，其顯示根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案用于形成I. 5% Sch B-納米 乳液中的粒子的不同方法的比較；
[0033] 圖6是一個圖表，其顯示根據(jù)本發(fā)明要求保護的一個實施方案，體外研宄中Sch B-納米乳液制劑的孵育時間對皮膚滲透促進作用的影響；
[0034] 圖7是一個圖表，其顯示根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，納米化Sch B制劑中的Sch B濃度對皮膚滲透促進作用的影響；
[0035] 圖8是一個圖表，其顯示根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，在6小時的擴散池實驗后， 納米化Sch B制劑和對照組中的滲透到皮膚中的Sch B的百分比；
[0036] 圖9是根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的Pal-KTTKS的納米化制備的示意圖；
[0037] 圖10是一個圖表，其顯示根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，在Pal-KTTKS (0.2%)納米 乳液制劑中，在2分鐘的均質化時間下均質化速度對粒子尺寸的影響；<