槲皮素治療與胃腸道應(yīng)激失調(diào)相關(guān)疾病的用圖【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及槲皮素的醫(yī)藥用途，即用于治療與胃腸道促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素受體失調(diào)相關(guān)的疾病用途?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]腸易激綜合征（IrritableBowelSyndrome,IBS)是一種常見的功能性胃腸道紊亂疾病，其癥狀主要表現(xiàn)為腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變和（或）大便性狀異常，該病缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)改變和生化異常。目前對(duì)IBS的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其中涉及胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟感覺敏感性增高、局部炎癥免疫反應(yīng)、心理精神因素等，普遍認(rèn)為IBS是多種發(fā)病機(jī)制共同作用的結(jié)果。[0003]迄今為止IBS的治療主要是對(duì)癥治療和綜合治療，包括藥物治療、患者教育、心理治療、飲食調(diào)整等。其中藥物治療主要是對(duì)癥治療，主要在于改善胃腸道動(dòng)力（如曲美布汀、嗎丁啉、伊托必利）、解除腸管痙攣（如匹維溴銨）、減輕腸管擴(kuò)張、抗菌消炎以及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境（如麗珠長(zhǎng)樂雙歧桿菌制劑）等。但是上述藥物的應(yīng)用并不能有效地解決IBS的復(fù)發(fā)和間歇發(fā)作。臨床上發(fā)現(xiàn)IBS患者不僅具有胃腸道癥狀，還伴有焦慮、抑郁等精神心理異常，說明IBS患者存在精神心理障礙和胃腸道癥狀的惡性循環(huán)，這可能是該病反復(fù)發(fā)作、藥物對(duì)癥治療療效不佳的原因之一。此外，隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的提出和神經(jīng)胃腸學(xué)的建立與發(fā)展，腦-腸軸互動(dòng)調(diào)控機(jī)制在IBS發(fā)病和治療中的作用逐漸得到證實(shí)。其中促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素（corticotropinreleasinghormone，CRH)是腦-腸軸對(duì)精神應(yīng)激反應(yīng)的重要介質(zhì)。很多研宄已證實(shí)精神應(yīng)激刺激導(dǎo)致室旁核釋放CRH，CRH通過作用于效應(yīng)器官細(xì)胞膜上的CRH受體發(fā)揮作用。CRH受體不僅廣泛表達(dá)于大腦的許多區(qū)域，同時(shí)CRH受體也表達(dá)于外周器官，如胃腸道。且胃腸道（主要為小腸）存在兩種調(diào)節(jié)胃腸道應(yīng)激反應(yīng)的CRH受體：CRH-Rl、CRH-R2。有研宄報(bào)道，應(yīng)激可致使胃腸道中CRH受體表達(dá)失調(diào)引發(fā)相應(yīng)的胃腸道功能性紊亂疾病，其中腸道膽堿能神經(jīng)元上的CRH-Rl受體介導(dǎo)了應(yīng)激時(shí)腸運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，表現(xiàn)為腸收縮活動(dòng)增強(qiáng)，傳輸時(shí)間縮短，引起腹痛和腹瀉；CRH-R2受體激活與胃排空和小腸傳輸?shù)难泳徬嚓P(guān)；并且胃腸道中CRH-Rl受體活化可導(dǎo)致炎性反應(yīng)，而CRH-R2受體的活化與抗炎性反應(yīng)有關(guān)。胃腸道的反應(yīng)在腦-腸軸互動(dòng)調(diào)控機(jī)制中又會(huì)影響中樞的情緒狀態(tài)。這意味著調(diào)控胃腸道CRH受體表達(dá)在應(yīng)激性IBS疾病發(fā)生和治療中發(fā)揮重要作用。由于CRH受體廣泛表達(dá)于中樞和外周器官，有些全身調(diào)控CRH受體的化合物會(huì)有潛在的副作用，如何針對(duì)胃腸道CRH受體的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而改善IBS的相關(guān)胃腸道癥狀以及伴隨的精神應(yīng)激癥的臨床治療策略還未見報(bào)道。[0004]槲皮素是一種天然的多酚羥基黃酮類單體化合物，常見于洋蔥、西蘭花、西紅柿、蘋果、草莓等蔬菜水果中。但槲皮素溶解度低，吸收差致使其入血濃度極低，多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道未在體內(nèi)檢出。發(fā)現(xiàn)其主要分布于胃腸道，因吸收差且可在胃腸道局部聚集高濃度。有研宄報(bào)道槲皮素可對(duì)胃粘膜損傷具有明顯的保護(hù)作用，同時(shí)明顯抑制小腸的推進(jìn)功能和腹腔毛細(xì)血管的通透性。另外美國(guó)專利（No.11/510,152,filedAug.24,2006)中揭示槲皮素可作為氯離子通道抑制劑治療腹瀉型腸易激綜合征，以及美國(guó)專利（No.61/598,926,filedFeb.15,2012)中顯示槲皮素可用于治療腸嗜鉻細(xì)胞增殖誘導(dǎo)胃腸道五羥色胺系統(tǒng)紊亂引起的胃腸相關(guān)疾病（包括腸易激綜合征）。盡管如此，這些前期的研宄或?qū)＠麅H僅為改善腸易激綜合征發(fā)病后的某一癥狀，局限于從胃腸道中腸嗜鉻細(xì)胞增殖引發(fā)相關(guān)疾病的角度進(jìn)行治療。但槲皮素針對(duì)精神應(yīng)激性的相關(guān)胃腸道受體表達(dá)失調(diào)導(dǎo)致的胃腸道疾病未見報(bào)道。【
發(fā)明內(nèi)容】[0005]本發(fā)明公開了槲皮素的一種醫(yī)藥用途，其具有治療與胃腸道促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素（CRH)受體失調(diào)相關(guān)的疾病，即其通過調(diào)節(jié)CRH受體表達(dá)治療特定的IBS，尤其治療對(duì)IBS腦-腸軸調(diào)控機(jī)制中胃腸道CRH受體表達(dá)異常引起的腹脹、腹瀉、胃腸道粘膜輕度炎癥等以及伴隨的精神應(yīng)激癥等癥狀的腸易激綜合癥。[0006]藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，槲皮素可有效緩解慢性應(yīng)激致腸易激綜合征大鼠焦慮/抑郁樣的精神癥狀；顯著地協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)上述腸易激綜合征大鼠十二指腸相互作用的CRH-Rl和CRH-R2受體表達(dá)量；明顯地改善上述腸易激綜合征大鼠胃和十二指腸的黏膜損傷和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；顯著地減少上述腸易激綜合征大鼠糞便排便次數(shù)，減輕排稀便的癥狀；明顯地改善上述腸易激綜合征大鼠的胃腸動(dòng)力紊亂癥狀。以上結(jié)果提示槲皮素單體可通過調(diào)節(jié)大鼠十二指腸CRH-Rl和CRH-R2受體表達(dá)進(jìn)而改善應(yīng)激性腸易激綜合征中腹瀉、大便性狀異常、胃腸道黏膜低度炎癥的癥狀，同時(shí)緩解大鼠焦慮/抑郁樣精神癥狀。[0007]本發(fā)明的天然藥物槲皮素可以制備成口服制劑，與藥學(xué)上可以接受的輔料制成藥物口服制劑，如膠囊劑、片劑、丸劑、栓劑、散劑、口服液、顆粒劑或蜜丸。在本發(fā)明藥物中，除了藥物活性成分，藥學(xué)上可接受的載體可以添加一種或多種藥學(xué)上常規(guī)使用的藥物制劑輔料如賦形劑，稀釋劑，粘合劑，穩(wěn)定劑等，以及一些化學(xué)添加劑如色素，防腐劑，增味劑等。[0008]下面是本發(fā)明的部分藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及結(jié)果：[0009]1.慢性精神應(yīng)激致腸易激綜合征大鼠模型的建立和藥物干預(yù)模式[0010]健康的40只雄性Wistar大鼠，適應(yīng)一周后，隨機(jī)分組，每組8只，實(shí)驗(yàn)分為五組，分別為：空白對(duì)照組、慢性應(yīng)激性腸易激綜合征模型組、槲皮素低劑量組（25mg/kg槲皮素）+模型組、槲皮素高劑量（50mg/kg槲皮素）+模型組、陽(yáng)性對(duì)照藥（30mg/kg曲美布?。?模型組。采用慢性不可預(yù)見性復(fù)合病因法（慢性束縛應(yīng)激+黑白顛倒+夾尾刺激+飲食失節(jié)+潮濕墊料傾斜）造模。①潮濕墊料加傾斜飼養(yǎng)：以傾斜鼠籠后底部浸水設(shè)為墊料的標(biāo)準(zhǔn)潮濕程度，將鼠籠傾斜至45°以上，持續(xù)24h。②禁食不禁水：24h。③晝夜交替：白晝以黑布罩著鼠籠持續(xù)12h，天黑后拿掉并用白熾燈照射并持續(xù)12h。④行為束縛：用飲料瓶自制簡(jiǎn)易束縛管，瓶口鑿有小孔，保持通風(fēng)良好，束縛管底放有襯布，以便吸收動(dòng)物的排泄物。大鼠在束縛管中有限的空間活動(dòng)，但不會(huì)造成肉眼可見的軀體上的傷害。動(dòng)物每日束縛3h(8:30-12:00)。禁水不禁食：24h。⑤夾尾刺激：用長(zhǎng)尾票夾鉗夾大鼠尾尖部，使其與其它大鼠撕打，導(dǎo)致整籠大鼠保持激怒狀態(tài)，每次刺激30分鐘，每隔3h刺激1次，每日2次。空白對(duì)照組正常飼養(yǎng)，模型組和給藥組按照上述方法造模4周；4周后模型組繼續(xù)造模，給藥組造模同時(shí)給予兩種不同濃度的槲皮素，大鼠以l當(dāng)前第1頁(yè)1 2