一種含二聯(lián)苯酚的抗癲癇藥物組合的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合，特別涉及一種含二聯(lián)苯酚的抗癲癇藥物組合。
【背景技術(shù)】
[0002] 癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由于大腦神經(jīng)元病變或損傷而突發(fā)性異常放電導(dǎo)致 短暫的大腦功能障礙。癲癇發(fā)作可導(dǎo)致腦神經(jīng)元選擇性損傷，甚至死亡，從而引發(fā)神經(jīng)膠質(zhì) 細(xì)胞的增生、苔蘚纖維發(fā)芽、突觸重建等大腦結(jié)構(gòu)和功能的可塑性變化，而這些可塑性變化 又使得癲癇反復(fù)發(fā)作并逐漸加重。全球約1 %的人口患有癲癇病，在嬰兒和老年人中發(fā)病率 加高。我國的癲癇病患者已經(jīng)超過900萬并呈增長趨勢。
[0003] 癲癇發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，其發(fā)作的本質(zhì)是大腦神經(jīng)元的過度同步放電。而神經(jīng)元 的異常放電與神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道、突觸的可塑性，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等多種因素有密切關(guān)系。
[0004]治療癲癇的藥物有很多種，包括苯妥英鈉、苯巴比妥鈉（巴比妥類）、地西泮（苯二 氮卓類）、丙戊酸鈉、乙琥胺、卡馬西平等。而目前經(jīng)典抗癲癇藥的作用靶點(diǎn)包括：電壓門控 鈉通道，電壓門控鈣通道，γ-氨基丁酸（GABA)受體，谷氨酸受體等。
[0005]γ-氨基丁酸（GABA)是腦內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，激活GABA受體可以介導(dǎo)氯離 子內(nèi)流，細(xì)胞超極化，興奮性降低。在癲癇患者的神經(jīng)細(xì)胞中，常常由于GABA受體的表達(dá)量 發(fā)生變化或GABA受體的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)，進(jìn)而誘導(dǎo)癲癇發(fā)生。
[0006] 地西泮、苯巴比妥鈉均為目前較為常用的臨床抗癲癇藥物，其中地西泮、苯巴比妥 鈉可以分別直接與GABA受體上相應(yīng)的苯二氮卓位點(diǎn)和巴比妥位點(diǎn)結(jié)合而產(chǎn)生激動作用， 從而介導(dǎo)氯離子內(nèi)流，使細(xì)胞超極化，興奮性降低。
[0007] 但無論是苯二氮卓類藥物或是巴比妥類藥物，均有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)和毒副作用 (如：地西泮具有中樞系統(tǒng)毒性，可產(chǎn)生依賴性和成癮性；苯巴比妥鈉具有中樞和呼吸系統(tǒng) 毒性），因此，如何在保持和提高抗癲癇藥物療效的同時，降低其使用劑量從而降低不良反 應(yīng)和毒副作用是本發(fā)明研究的重點(diǎn)。
[0008] 二聯(lián)苯酚衍生物結(jié)構(gòu)式如下：
[0009]
[0010] 其中，1^和R2可以同時是羥基、疏基或一個為羥基另一為疏基；或，R1和R2可以是Q6烷基、C2 6烯基、C2 6烷基酰基或C2 6烯基?；?，且其中至少一個為羥基。
[0011] 二聯(lián)苯酚衍生物優(yōu)選的是RJPR2同時是羥基的化合物：2,2'，6,6'_四異丙 基-4, 4'-二聯(lián)苯酚，結(jié)構(gòu)如下：
[0012]
[0013] 該化合物（以下稱為：二聯(lián)苯酚）為本公司研發(fā)的國家候選一類抗癲癇新藥 (CN201010160034. 9)，在臨床前研究中我們發(fā)現(xiàn)其對多種不同機(jī)制的動物癲癇模型均有較 好的對抗效果。
[0014] 但二聯(lián)苯酚和現(xiàn)有抗癲癇藥物是否可以同時或聯(lián)合應(yīng)用，現(xiàn)有技術(shù)沒有報(bào)道，本 發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，將二聯(lián)苯酚和GABAa受體直接激動的藥物一起合用在對抗癲癇發(fā)作 中表現(xiàn)出了協(xié)同增效作用，可以減少后者的用藥量同時達(dá)到相同或更好的療效，從而降低 藥物毒性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 為此，本發(fā)明提供一種復(fù)方藥物組合物，所述組合物中，包括二聯(lián)苯酚衍生物以及 選自巴比妥類藥物或苯二氮卓類藥物之一的兩種或兩種以上的活性成分。
[0016] 本發(fā)明所述的藥物組合物，必要時可以根據(jù)藥物使用的需要制備成藥物制劑，所 述藥物制劑中根據(jù)需要可以包括可藥用載體。
[0017] 本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述二聯(lián)苯酚衍生物結(jié)構(gòu)式如下：
[0018]
[0019] 其中，1^和R2可以同時是羥基、疏基或一個為羥基另一為疏基；或，R1和R2可以是 Q6烷基、c2 6烯基、c2 6烷基?；騝2 6烯基?；?，且其中至少一個為羥基；二聯(lián)苯酚衍生物 優(yōu)選的是札和R2同時是羥基的化合物：2, 2 '，6, 6' -四異丙基-4, 4' -二聯(lián)苯酚；本發(fā)明所 述的二聯(lián)苯酚衍生物，還包括上述結(jié)構(gòu)的二聯(lián)苯酚衍生物的酯、?；愌苌?、或其可藥用 鹽。
[0020] 本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述苯二氮卓類藥物選自地西泮、勞拉西泮、氯 硝西泮、硝西泮中的一種或幾種。優(yōu)選為地西泮，二聯(lián)苯酚與地西泮的質(zhì)量配比為10~ 100:1 ~5〇
[0021] 本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述巴比妥類藥物選自苯巴比妥鈉、異戊巴比妥 鈉、撲米酮中的一種或幾種。優(yōu)選為苯巴比妥鈉，二聯(lián)苯酚與苯巴比妥鈉的質(zhì)量配比為 10~100:10~50〇
[0022] 本發(fā)明還提供了一種用于治療癲癇的藥物聯(lián)合應(yīng)用。
[0023]包括在治療癲癇過程中聯(lián)合使用本發(fā)明的二聯(lián)苯酚衍生物以及任選的一種或兩 種苯二氮卓類藥物或巴比妥類藥物。
[0024]應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明所述的藥物組合使用包括以下兩種方式：
[0025] -是將二聯(lián)苯酚和所述苯二氮卓類藥物或巴比妥類藥物分別制成單獨(dú)的制劑，兩 種制劑的劑型可以不同，并且苯二氮卓類藥物或巴比妥類藥物可以采用其現(xiàn)有劑型?？梢?將兩種藥物先后使用，也可以同時使用。先后使用時，給予第二種組分時第一種組分應(yīng)該還 未喪失其在體內(nèi)的有效作用。
[0026] 二是將二聯(lián)苯酚和所述苯二氮卓類藥物或巴比妥類藥物制成單一的復(fù)方制劑，同 時使用。
[0027]配制藥物組合物及使用時，需要產(chǎn)生作用的二聯(lián)苯酚及所述苯二氮卓類藥物或巴 比妥類藥物的劑量可以改變，且最終由醫(yī)務(wù)人員決定，所考慮的因素包括患者年齡及疾病 性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
[0028]本發(fā)明所述的藥物組合物，根據(jù)需要可以制成任何可藥用的劑型。
[0029]本發(fā)明的藥物組合物可為任何適于服用的藥劑形式：如：片劑（包括糖衣片劑、薄 膜衣片劑、腸溶衣片劑、緩釋片劑）、膠囊劑（包括硬膠囊劑、軟膠囊劑和緩釋膠囊劑）、口服 液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、滴丸劑、散劑、膏劑（包括軟膏劑和硬膏劑）、丹劑、混懸劑、 粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑或錠劑。
[0030]本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選處于單位劑量的藥物制劑形式。
[0031]在配制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有0.l-1000mg的本發(fā)明的藥物活性 物質(zhì)，其余為藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計(jì)可占制劑總重量的 0. 01-99. 99%。
[0032]本發(fā)明的組合物在臨床上使用時，可由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師根據(jù)病人的具體情況確定用 法用量，如一日1-3次、一次1-10片等。
[0033]優(yōu)選的是，本發(fā)明的藥物組合物為口服制劑或注射劑。
[0034] 其中，所述□服制劑選自膠囊劑、片劑、滴丸劑、顆粒劑、濃縮丸、□服液和合劑中 的一種。
[0035] 其中，所述注射劑選自注射液、凍干粉針劑和水針劑中的一種。
[0036]對于本發(fā)明的藥物組合物而言，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘 合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時可對片劑 進(jìn)行包衣。
[0037]適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物（例如羥基乙酸淀粉鈉）。適宜的潤滑劑例如，硬脂 酸鎂等。適宜的藥學(xué)上可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉等。
[0038]本發(fā)明的藥物組合物可通過混合、填充、壓片等本領(lǐng)域常用的方法制備成固體口 服組合物。反復(fù)進(jìn)行混合可使活性物質(zhì)均勻分布在整體上使用大量填充劑的組合物中。
[0039] 口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液劑、乳劑、糖