用工藝和反應(yīng)器構(gòu) 造使晶體提升并且更徹底地懸浮在反應(yīng)中。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，改進(jìn)的ZS-9晶體組 合物（即，其中主要結(jié)晶形式為ZS-9的組合物）具有大于2. 5meq/g、更優(yōu)選地介于2. 7 與3. 7meq/g之間、更優(yōu)選地介于3. 05與3. 35meq/g之間的鉀交換容量。鉀交換容量為 3. lmeq/g的ZS-9晶體已在商業(yè)規(guī)模上進(jìn)行制造并且取得所需的臨床成果。預(yù)期鉀交換 容量為3. 2meq/g的ZS-9晶體也將取得所需的臨床成果并且提供改進(jìn)的給藥形式。可以 ±15%、更優(yōu)選地±10%并且最優(yōu)選地±5%的公差實(shí)現(xiàn)3. 1和3. 2meq/g的目標(biāo)。需要更 高容量形式的ZS-9,但其難以在商業(yè)規(guī)模上進(jìn)行生產(chǎn)。所述更高容量形式的ZS-9具有大 于3. 5meq/g、更優(yōu)選地大于4. Omeq/g、更優(yōu)選地介于4. 3與4. 8meq/g之間、甚至更優(yōu)選地 介于4. 4與4. 7meq/g之間、并且最優(yōu)選地大約4. 5meq/g的增高的交換容量。具有在介于 3. 7與3. 9meq/g之間的范圍內(nèi)的鉀交換容量的ZS-9晶體是根據(jù)以下實(shí)施例14來制備。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物展現(xiàn)出大于3微米的中值粒度，并且組合物中小于7% 的顆粒具有小于3微米的直徑。優(yōu)選地，組合物中小于5%的顆粒具有小于3微米的直徑； 更優(yōu)選地，組合物中小于4%的顆粒具有小于3微米的直徑；更優(yōu)選地，組合物中小于3%的 顆粒具有小于3微米的直徑；更優(yōu)選地，組合物中小于2%的顆粒具有小于3微米的直徑； 更優(yōu)選地，組合物中小于1 %的顆粒具有小于3微米的直徑；更優(yōu)選地，組合物中小于0. 5% 的顆粒具有小于3微米的直徑。最優(yōu)選地，沒有顆?；騼H微量具有小于3微米的直徑。
[0029] 中值和平均粒度優(yōu)選地大于3微米，并且對于某些應(yīng)用來說，達(dá)到大約1，000微米 的尺寸的顆粒是可能的。優(yōu)選地，中值粒度的范圍為5至1000微米、更優(yōu)選地10至600微 米、更優(yōu)選地15至200微米，并且最優(yōu)選地20至100微米。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中，展現(xiàn)出以上所述的中值粒度和具有小于3微米的直徑的顆粒 在組合物中的分率的組合物還展現(xiàn)出低于12%重量的鈉含量。優(yōu)選地，鈉含量低于9%重 量；更優(yōu)選地，鈉含量低于6 %重量；更優(yōu)選地，鈉含量低于3 %重量；更優(yōu)選地，鈉含量在介 于0.05至3%重量的范圍內(nèi)；并且最優(yōu)選地為0.01重量％或更低或盡可能低。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種單獨(dú)醫(yī)藥劑型，其包含膠囊、片劑或粉末形式 的組合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述藥品以足以維持減低的血清鉀水平的單個(gè)單 位劑量形式包裝在試劑盒中。劑量可在每天大約1-60克或其中的任何整數(shù)或整數(shù)區(qū)間范 圍內(nèi)。所述劑量可為1. 25-20克ZS、優(yōu)選地2. 5-15克ZS、更優(yōu)選地5-10克ZS的單個(gè)膠囊、 片劑或包裝的粉末形式。在另一實(shí)施方案中，ZS可為大約1.25-45克膠囊、片劑或粉末包 裝的單一單位劑量。在另一實(shí)施方案中，所述產(chǎn)品可每天消耗一次、每天消耗三次、每兩天 消耗一次、或每周消耗一次。
[0032] 本發(fā)明的組合物可用于治療腎?。ɡ缏曰蚣毙裕┗蚰I病的癥狀，如高鉀血 癥（例如慢性或急性），包括將組合物施用至有需要的患者。所施用的劑量范圍可為大約 1. 25-20克ZS、優(yōu)選地2. 5-15克、更優(yōu)選地10克。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物的總施用 劑量范圍可為大約1-60克（14-900mg/Kg/天）、優(yōu)選地24-36克（350-520mg/Kg/天）、更 優(yōu)選地30克（400mg/Kg/天）。
[0033] 附圖簡述
[0034] 圖 1 為示出微孔 ZS Na2. 19ZrSi3. 0109. 11. ·2· 71H20(MW 420. 71)的結(jié)構(gòu)的多面 體圖。
[0035] 圖2示出根據(jù)實(shí)施例8的ZS-9批次5332-04310-A的粒度分布。
[0036] 圖3示出根據(jù)實(shí)施例8的ZS-9批次5332-15410-A的粒度分布。
[0037] 圖4示出根據(jù)實(shí)施例8的ZS-9臨床前批次的粒度分布。
[0038] 圖5示出根據(jù)實(shí)施例9的批次5332-04310A未篩分的粒度分布。
[0039] 圖6示出根據(jù)實(shí)施例9的批次5332-04310A 635目的粒度分布。
[0040] 圖7示出根據(jù)實(shí)施例9的批次5332-04310A 450目的粒度分布。
[0041] 圖8示出根據(jù)實(shí)施例9的批次5332-04310A 325目的粒度分布。
[0042] 圖9示出根據(jù)實(shí)施例9的批次5332-04310A 230目的粒度分布。
[0043] 圖10 :根據(jù)實(shí)施例12制備的ZS-9的XRD圖。
[0044] 圖11 :根據(jù)實(shí)施例12制備的ZS-9的FTIR圖。
[0045] 圖12 :根據(jù)實(shí)施例14制備的ZS-9的XRD圖。
[0046] 圖13 :根據(jù)實(shí)施例14制備的ZS-9的FTIR圖。
[0047] 圖14 :空白溶液色譜圖的實(shí)例
[0048] 圖15 :測定標(biāo)準(zhǔn)溶液色譜圖的實(shí)例。
[0049] 圖16 :示例性樣品色譜圖。
[0050] 圖17 :具有標(biāo)準(zhǔn)攪拌器布置的反應(yīng)容器。
[0051] 圖18 :用于制備增強(qiáng)的ZS-9的具有擋板的反應(yīng)容器。
[0052] 圖19 :用于制備增強(qiáng)的ZS-9的200L反應(yīng)容器的擋板設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)。
[0053] 圖20 :與安慰劑相比，在攝取之后歷經(jīng)48小時(shí)的ZS-9的治療周期。
[0054] 圖21 :血清K降低的時(shí)間的比較。
[0055] 圖22 :治療之后血清K增加的比較。
[0056] 圖23 :尿液中的K排泄速率。
[0057] 圖24 :每天尿液鈉排泄。
[0058] 圖25 :根據(jù)實(shí)施例20制備的批次5602-26812的H-ZS-9的XRD圖。
[0059] 圖26 :根據(jù)實(shí)施例20批次5602-28312制備的H-ZS-9的XRD圖。
[0060] 圖27 :根據(jù)實(shí)施例20批次5602-29112制備的H-ZS-9的XRD圖。
[0061] 圖28 :根據(jù)實(shí)施例20批次5602-29812制備的H-ZS-9的XRD圖。
[0062] 圖29 :根據(jù)實(shí)施例20制備的ZS晶體的XRD數(shù)據(jù)。
[0063] 圖30 :顯示ZS-8雜質(zhì)的XRD數(shù)據(jù)。
[0064] 發(fā)明實(shí)施方案詳述
[0065] 發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)新穎ZS分子篩吸收劑，其解決在治療性使用分子篩吸收劑例如以 用于治療高鉀血癥中的副作用的問題。ZS具有由ZrO2八面體單元和SiO 2四面體單元組成 的微孔骨架結(jié)構(gòu)。圖1為示出微孔ZS Na2. 19ZrSi3. 0109. 11. ·2. 71H20(MW 420. 71)的結(jié) 構(gòu)的多面體圖。深色多邊形描繪八面體氧化鋯單元，而淺色多邊形描繪四面體二氧化硅單 元。陽離子未描繪在圖1中。
[0066] 本發(fā)明的微孔交換劑對鉀或銨具有大容量和強(qiáng)親合力，即選擇性?？色@得十一種 類型的ZS，ZS-I至ZS-11，已經(jīng)開發(fā)出對離子具有不同親合力的每一種。參見例如美國專 利號5, 891，417。UZSi-9(另外稱為ZS-9)為用于吸收鉀和銨的特別有效的ZS吸收劑。這 些ZS具有以下經(jīng)驗(yàn)式：
[0067] ApMxZr1^xSinGeyO m (I)
[0068] 其中A為可交換陽離子，其選自鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、 水合氫離子或其混合物；M為至少一種骨架金屬，其選自以下各物組成的組：鉿（4+)、錫 (4+)、鈮（5+)、鈦（4+)、鈰（4+)、鍺（4+)、鐠（4+)以及鋱（4+) ;"p"的值為約 1 至約 20 ;"x" 的值為〇至小于I ;"n"的值為約0至約12 ;"y"的值為0至約12 ;"m"的值為約3至約36 ; 并且I < n+y < 12。鍺可取代硅、鋯或其組合。優(yōu)選的是，X和y為零，或兩者接近零，因 為鍺和其他金屬通常是以微量存在的。由于組合物基本上不溶于體液（在中性或堿性PH 下）中，其可經(jīng)口攝取以便去除胃腸系統(tǒng)中的毒素。本發(fā)明的發(fā)明人已注意到與其他形式 的ZS(即，ZS-1-ZS-7和ZSi-9-ZS-ll)相比，ZS-8具有增大的溶解性。包括ZS-8的可溶形 式的ZS的存在是不合意的，因?yàn)榭扇苄问降腪S可造成尿液中鋯和/或硅酸鹽的水平增高。 無定形形式的ZS也可為實(shí)質(zhì)上可溶的。因此，需要將無定形材料的比例降低至可實(shí)行的程 度。
[0069] 鋯金屬酸鹽（metal late)通過由組合反應(yīng)性來源的鋯、硅和/或鍺、任選地一種或 多種M金屬、至少一種堿金屬、以及水制備的反應(yīng)混合物的水熱結(jié)晶法來制備。堿金屬充當(dāng) 模板劑。可使用可水解成氧化鋯或氫氧化鋯的任何鋯化合物。這些化合物的特定實(shí)例包括 烷醇鋯，例如正丙醇鋯、氫氧化鋯、乙酸鋯、氯氧化鋯、氯化鋯、磷酸鋯以及含氧硝酸鋯。二氧 化硅源包括膠態(tài)二氧化硅、氣相二氧化硅以及硅酸鈉。鍺源包括氧化鍺、烷醇鍺以及