用于治療高鉀血癥的微孔硅酸鋯的制作方法
【專利說明】用于治療高鉀血癥的微孔硅酸鋯
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年10月22日提交的美國臨時申請第61/716, 956號以及2013 年3月15日提交的美國臨時申請第61/800, 182號的優(yōu)先權(quán)，這兩篇臨時申請各自的公開 內(nèi)容據(jù)此以引用的方式全部并入本文中。
[0003] 發(fā)明背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及包含新穎微孔硅酸鋯（"ZS"）組合物的醫(yī)藥組合物，所述新穎微孔硅 酸鋯（"ZS"）組合物具體地以特定劑量配制來從胃腸道以增高的速率去除例如鉀離子或 銨離子的所選毒素而不會引起不合意副作用。優(yōu)選制劑被設(shè)計(jì)成去除并且避免顆粒潛在進(jìn) 入患者的血流和患者尿液PH值的潛在增大。制劑還被設(shè)計(jì)成釋放更少的鈉到血液中。這 些組合物尤其可用于高鉀血癥和腎病的治療性治療。還公開具有增高的純度和鉀交換容量 ("KEC"）的微孔ZS組合物。還已經(jīng)研宄了治療急性、亞急性以及慢性高鉀血癥的方法。本 文公開了特別是用于使用以上所提到的微孔ZS組合物來治療不同形式的高鉀血癥的有利 給藥方案。
[0005] 相關(guān)技術(shù)的描述
[0006] 急性高鉀血癥是由升高的血清鉀水平所導(dǎo)致的嚴(yán)重危及生命的病狀。鉀是普遍存 在的離子，涉及在人體的多種過程中。其為最豐富的細(xì)胞內(nèi)陽離子并且對于許多生理過程 至關(guān)重要，所述生理過程包括維持細(xì)胞膜電位、細(xì)胞容積的穩(wěn)態(tài)以及動作電位的傳輸。其主 要膳食來源為蔬菜（番茄和馬鈴薯）、水果（橘、香蕉）以及肉類。血漿中的正常鉀水平介 于3. 5至5. Ommol/L之間，腎臟是鉀水平的主要調(diào)控體。腎臟消除鉀是被動的（通過腎小 球），其中在近端小管和髓袢升支中主動再吸收。在遠(yuǎn)端小管和集合管中主動排泄鉀，這兩 個過程均由醛固酮控制。
[0007] 增加的細(xì)胞外鉀水平導(dǎo)致細(xì)胞膜電位去極化。這種去極化使一些電壓門控的鈉通 道開放，但不足以生成動作電位。一段短的時間段后，開放的鈉通道失活并且變得難控制， 從而使生成動作電位的閾值增大。這導(dǎo)致神經(jīng)肌肉、心臟以及胃腸器官系統(tǒng)受損，并且這種 受損造成高鉀血癥的可見癥狀。最關(guān)注的是對心臟系統(tǒng)的作用，其中心臟傳導(dǎo)的受損可導(dǎo) 致致命性心律失常，如心搏停止或心室纖維性顫動。由于造成致命性心律失常的潛力，高鉀 血癥代表必須立即糾正的急性代謝緊急情況。
[0008] 當(dāng)血清鉀過度產(chǎn)生（經(jīng)口攝入、組織分解）時，高鉀血癥可形成。高鉀血癥的最 常見病因是無效清除，其可為激素性的（如在醛固酮不足中）、藥理性的（用ACE抑制劑 或血管緊張素受體封閉劑治療）或更常見地是由于腎功能降低或晚期心力衰竭。高鉀血 癥的最常見病因是腎功能不全，并且腎衰竭的程度與血清鉀（"S-K"）水平之間存在密 切相關(guān)性。另外，許多不同的常用藥物引起高鉀血癥，如ACE抑制劑、血管緊張素受體封 閉劑、保鉀利尿劑（例如阿米洛利（amiloride))、NSAID(如布洛芬（ibuprofen)、萘普生 (naproxen)、塞來考昔（celecoxib))、肝素以及某些細(xì)胞毒性和/或抗生素藥物（如環(huán)孢 霉素（cyclosporin)和三甲氧節(jié)二氨喃啶（trimethoprim))。最后，β受體封閉劑地高辛 (digoxin)或琥珀酰膽堿是高鉀血癥的其他熟知病因。另外，晚期程度的充血性心臟病、大 面積受傷、燒傷或血管內(nèi)溶血引起高鉀血癥，如代謝性酸中毒一般，其最通常作為糖尿病性 酮癥酸中毒的一部分。
[0009] 高鉀血癥的癥狀有些非特異性，并且通常包括不適、心悸以及肌無力或心律失常 體征，如心悸、心動過緩-心動過速或暈眩/昏厥。然而，高鉀血癥通常在醫(yī)學(xué)病癥的常規(guī) 血液篩檢測試期間被檢測到或在已形成嚴(yán)重并發(fā)癥如心律失?；蛲蝗凰劳鲋蟊粰z測到。 診斷通過S-K測量值明顯確立。
[0010] 治療取決于S-K水平。在較輕度情況下（s-κ介于5-6. 5_〇1/1)之間，用結(jié)合鉀的 樹脂(KayexaIateli)進(jìn)行急性治療組合膳食建議（低鉀飲食）和藥物治療（如果用引起高 鉀血癥的藥物進(jìn)行治療）的可能的調(diào)整是護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)；如果S-K高于6. 5mmol/l或如果存在 心律失常，則要求進(jìn)行緊急降低鉀并且用醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行密切監(jiān)測。典型地，使用以下治療：
[0011] · Kayexa丨ate\ -種結(jié)合腸內(nèi)的鉀并且因此增加奠便排泄，從而降低S-K水平的 樹脂。然而，由于已示出KayexalateK吲起腸梗阻和潛在的破裂。另外，在治療同時需要 誘發(fā)腹瀉。這些因素均降低用Kayexa|ate?治療的適合性。
[0012] ?胰島素 IV(+葡萄糖來預(yù)防低血糖癥），其使鉀移動至細(xì)胞中并且從血液移走。
[0013] ?鈣補(bǔ)充。鈣不會減低S-K，但其減小心肌興奮性并且因此使心肌穩(wěn)定，從而降低 心律失常的風(fēng)險。
[0014] ?碳酸氫鹽。碳酸氫根離子將刺激K+交換Na+，因此引起對鈉-鉀ATP酶的刺激。
[0015] ?透析（在重癥病例中）。
[0016] 實(shí)際上增大鉀從身體的消除的唯一商業(yè)藥理學(xué)模式是Kayexalate";然而，由于 需要誘發(fā)腹瀉，Kayexalate'不能在慢性基礎(chǔ)上施用，并且甚至是在急性環(huán)境中，由于伴 隨誘發(fā)腹瀉的需要組合僅邊際功效與惡臭氣味和味道，因此降低了其有用性。
[0017] 美國專利號6, 579, 460、6, 099, 737以及6, 332, 985描述了使用ZS或硅酸鈦微孔 離子交換劑來從血液或透析液去除毒性陽離子或陰離子，各專利全部并入本文中。微孔離 子交換劑的另外實(shí)例可見美國專利號6, 814, 871、5, 891，417以及5, 888, 472,各專利全部 并入本文中。
[0018] 發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)當(dāng)在治療高鉀血癥中體內(nèi)利用來去除鉀時，已知的ZS組合物可展 現(xiàn)出不合意作用。具體來說，施用ZS分子篩組合物與以下相關(guān)聯(lián)：發(fā)生混合型白細(xì)胞炎癥、 極微的急性膀胱炎癥，和在動物研宄中在腎盂和尿液中觀察到未鑒別出的晶體，以及尿液 PH值的增大。另外，已知的ZS組合物具有結(jié)晶雜質(zhì)和不理想地低的陽離子交換容量方面的 問題。
[0019] 發(fā)明人公開了新穎ZS分子篩來解決與現(xiàn)有高鉀血癥治療相關(guān)聯(lián)的問題，和利用 這些新穎組合物來治療高鉀血癥的新穎方法。參見美國專利申請?zhí)?3/371，080 (美國專利 申請公布號2012-0213847 Al)。此外，本發(fā)明人已公開用于制備具有提高的粒度分布的ZS 吸收劑的新穎方法，所述ZS吸收劑可用避免和/或減少對篩檢ZS晶體的需要的方法來制 備。參見美國臨時申請?zhí)?1/658, 117。最后，本發(fā)明人已公開了 ZS的新穎二價陽離子（例 如鈣和/或鎂）負(fù)載形式，其特別有益于治療罹患高鉀血癥的低血鈣癥患者。參見美國臨 時申請?zhí)?1/670, 415。'415臨時申請中所公開的ZS的鈣負(fù)載形式可除鈣以外包括鎂或作 為鈣的替代物。這些公開各自以全文引用的方式并入本文中。
[0020] 發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)高鉀血癥的治療中的ZS的輸送可通過使用新穎劑型來改善。具體 來說，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)特定劑量的ZS當(dāng)施用至患有鉀水平增高的受試者時能夠使高鉀血癥 患者的血清鉀水平顯著降低至正常水平。發(fā)明人還已發(fā)現(xiàn)這些特定劑量能夠在患者中維持 更低鉀水平達(dá)一段延長的時間。
[0021] 發(fā)明實(shí)施方案概述
[0022] 包含ZS的陽離子交換組合物或產(chǎn)品當(dāng)以特定醫(yī)藥劑量配制并且施用時能夠使展 現(xiàn)增高的鉀水平的患者的血清鉀水平顯著降低。在一個實(shí)施方案中，展現(xiàn)增高的鉀水平的 患者是具有慢性或急性腎病的患者。在另一個實(shí)施方案中，展現(xiàn)增高的鉀水平的患者具有 急性或慢性高鉀血癥。
[0023] 在一個實(shí)施方案中，組合物的劑量范圍可為大約1-20克ZS、優(yōu)選地8-15克、更優(yōu) 選地10克。在另一個實(shí)施方案中，組合物是以大約1-60克、優(yōu)選24-45克、更優(yōu)選30克的 總劑量范圍施用。
[0024] 在另一個實(shí)施方案中，組合物包含分子篩，其具有由ZrO3A面體單元以及至少一 種SiO 2四面體單元和GeO 2四面體單元組成的微孔結(jié)構(gòu)。這些分子篩具有以下經(jīng)驗(yàn)式：
[0025] ApMxZr I -xS inGeyOm
[0026] 其中A為可交換陽離子，其選自鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、 水合氫離子或其混合物；M為至少一種骨架金屬，其選自以下各物組成的組：鉿（4+)、錫 (4+)、鈮（5+)、鈦（4+)、鈰（4+)、鍺（4+)、鐠（4+)以及鋱（4+) ;"p"的值為約 1 至約 20 ;"x" 的值為〇至小于I ;"n"的值為約0至約12 ;"y"的值為0至約12 ;"m"的值為約3至約36 ; 并且K n+y< 12。鍺可取代硅、鋯或其組合。由于組合物基本上不溶于體液（在中性或 堿性PH下）中，其可經(jīng)口攝取以便去除胃腸系統(tǒng)中的毒素。
[0027] 在一個替代實(shí)施方案中，提供具有增高的陽離子交換容量、特別是鉀交換容量的 分子篩。如美國專利申請?zhí)?3/371,080(美國專利申請公布號2012-0213847 Al)中所 描述，增高的陽離子交換容量通過專用工藝和反應(yīng)器構(gòu)造達(dá)成，所述專