N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳酰胺及其醫(yī)藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物的新應用，具體是N-[5-(1，2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳 酰胺在制備流感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用。
【背景技術】
[0002] 人感染禽流感，是由禽流感病毒引起的人類疾病。流感病毒一般可分為A型、B型 和C型，其中A型即通常所說的禽流感，對人及多種動物有致病力。A型流感病毒的抗原變 異性最強，常根據HA和NA抗原性的不同將其分為16個HA亞型（H1~H16)和9個NA亞型 (N1~N9)。至今發(fā)現能直接感染人的禽流感病毒亞型有E5N1、H7NpH7N2、H7N3、H7N7、H9N2和 H7N9亞型。其中，高致病性H5N1亞型于1997年在香港首次發(fā)現能直接感染人類，自2003年 7月以來，該病情呈現前所未有的暴發(fā)，波及亞洲、北美洲、歐洲和非洲17個國家和地區(qū)，造 成數百人感染及死亡，直接經濟損失高達100億美元。2003年3月，荷蘭發(fā)生H7N7型禽流 感并波及整個歐洲，人類感染者達83例，不僅造成了人類的傷亡，同時重創(chuàng)了家禽養(yǎng)殖業(yè)。 2009年3月底，墨西哥暴發(fā)人感染H1N1型豬流感疫情并擴散到世界各地，據世界衛(wèi)生組織 于2010年2月26日發(fā)布的甲型H1N1流感全球情況報告，至少有213個國家和地區(qū)的16226 例病人死于這場大流感。經過基因序列分析，H1N1型病毒包含人流感病毒、北美禽流感病毒 和北美、歐、亞豬流感病毒基因片段，為幾種不同物種流感病毒的混合毒株，而非單獨一種 豬流感或禽流感病毒。2013年3月，我國首次發(fā)現人感染H7N9禽流感病例，截止2013年12 月26日，世界衛(wèi)生組織公布的H7N9禽流感確診148人，死亡43人。
[0003] 隨著流感病毒的加速變異及不同亞型病毒在物種間重組概率的增加，流感作為 世界范圍的季節(jié)性流行性傳染性疾病，對人類健康的威脅正日益增加和嚴峻。神經氨酸 酶（NA)抑制劑是抗A型流感病毒的第一線藥物。神經氨酸酶（NA)抑制劑有Zanamivir、 Oseltamivir和Peramivir等類型化合物，其中Oseltamivir應用廣泛。但研究已發(fā)現 一些病毒株對Oseltamivir產生了耐藥性，因此迫切需要研究新型抗A型流感病毒藥。 中國專利描述了噻嗪類和魚藤環(huán)丙酰胺作為抗流感病毒神經氨酸酶抑制劑的應用：（1) 4_叔丁基-6-苯基-2-氨基-6H-1，3-噻嗪鹽的制備方法與醫(yī)藥用途，中國發(fā)明專利， 21200910043678.7,2010.8.18 授權；（2)4-烷基-6-芳基-2-酰氨基-1，3-噻嗪-5-甲 酸酯及其制備方法與應用，中國發(fā)明專利，21201010225483.7,2012.3.14授權 ；（3)4-烷 基-6-芳基-5-乙酰基-1，3-噻嗪作為制備神經氨酸酶抑制劑的應用，2011. 3. 30申請， ZL201110077574. 5,2013. 2. 27授權；（4)魚藤環(huán)丙酰胺及其制備方法與應用，2011. 8. 9申 請，ZL201110226848. 2, 2013. 3. 20 授權。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供化學結構式I所示N-[5- (1，2,4_三唑-1-基）噻 唑-2-基]苯甲酰胺在制備流感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用：
【主權項】
1. 化學結構式I所示的N-[5- (1，2,4_三唑-1-基)噻唑-2-基]苯甲酰胺在制備流 感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用：
式中R選自4~(：2烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基；R1、!?5選自：氫、氘、甲基、乙基、甲氧 基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4選自：氫、氘、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧 基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；R3選自：氫、氘、甲基、乙基、羥基、甲氧基、 乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或乙酰氨基。
2. 權利要求1所述的應用，其中式I所示的N-[5- (1，2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基] 苯甲酰胺選自下列化合物：
3.N-[5- (1，2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-呋喃甲酰胺在制備流感病毒神經氨酸 酶抑制劑中的應用：
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學結構式I所示的N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯甲酰胺在制備流感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用：式中R選自：C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基；R1、R5選自：氫、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；R2、R4選自：氫、氘、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氨基或乙酰氨基；R3選自：氫、氘、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、氰基、氨基或乙酰氨基。
【IPC分類】A61P31-16, C07D417-14, A61K31-427, C07D417-04
【公開號】CN104771399
【申請?zhí)枴緾N201410009358
【發(fā)明人】胡艾希, 戴明崇, 孫曉瀟, 葉姣, 劉艾琳, 連雯雯
【申請人】湖南大學
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2014年1月9日