專利名稱：：用依他普侖和安非他酮的低劑量組合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法用依他普侖和安非他酮的低劑量組合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用依他普侖(escitalopram)和安非他酮(bupropion)的低劑量組合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述病癥例如是情緒病癥(例如，重度抑郁病癥)或者焦慮病癥(例如，廣泛性焦慮病癥、3土交焦慮病癥、外傷后壓力病癥或者恐懼病癥)。發(fā)明背景選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(以下稱為SSRI)，例如外消旋的西酞普蘭(cital叩ram)和依他普侖，在抑郁癥的治療中已經(jīng)成為了第一選擇的治療方法，這主要是因為它們比三環(huán)抗抑郁劑和單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)具有更高的效力。SSRI是通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-羥基色胺，5-HT)被突觸神經(jīng)元重攝入而發(fā)揮作用的。結(jié)果，5-羥色胺存在于突觸縫隙中并且有機會刺激受體細胞的受體。在開始SSRI治療與觀察到治療效果之間一般會有一個延遲(例如，2周)。該延遲的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)是，SSRIs的給藥立刻增加了突觸的5-羥色胺并且刺激了抑制性5-HTlA自身受體，熄滅了5-HT神經(jīng)元的自發(fā)放電。依他普侖是西酞普蘭的S-對映異構(gòu)體，并且具有如下結(jié)構(gòu)依他普侖的制備方法^^^開在，例如，美國專利號Re.34,712和6,566,540以及國際乂>開號WO03/000672、WO03/006449、WO03/051861和WO2004/083197中，所有這些都因此被引入作為參考。國際公開號WO01/03694和WO02/087566公開了依他普侖在治療多種精神病癥中的用途，所述病癥包括重度抑郁病癥、廣泛性焦慮病癥、社交焦慮病癥、外傷后壓力病癥、驚恐發(fā)作、急性壓力病癥、進食病癥(例如食欲過盛、厭食和肥胖)、恐懼癥(phobias)、心境惡劣(dysthymia)、經(jīng)期前綜合癥、^人知病癥、沖動控制病癥、注意力擊夬乏性多動病癥以及藥物濫用，所述公開因此#:引入作為參考。國際/>開號WO02/087566也/>開了依他普侖用于治療對常規(guī)SSRI初步治療沒有反應(yīng)的患者的用途，尤其是治療對常規(guī)SSRI初步治療沒有反應(yīng)的重度抑郁病癥患者。依他普侖草酸鹽最近在美國上市，商標(biāo)為Lexapro,用于治療重度抑郁病癥和廣泛性的焦慮病癥?？色@得的Lexapro⑧是5、10和20mg依他普侖立即釋放片劑(以草酸鹽的形式)以及5mg/mL口服液的形式。國際公開號WO01/22941中公開了通過熔融造粒制備的依他普侖草酸鹽的修飾釋放制劑。國際公開號WO2004/058299中公開了具有特別溶解曲線的SSRI,例如西酞普蘭鹽酸鹽和依他普侖草酸鹽的修飾釋放制劑。依他普侖的副作用包括惡心、失眠、嗜睡、多汗、疲勞和性機能病癥(包括，^旦不限于，射精病癥、性快感缺失癥和性;欲減退)。安非他酮鹽酸鹽是最近上市的，其商標(biāo)為Wellbutrin、WellbutrmSR⑧和WellbutrmXL,它們被用于治療重度抑郁病癥，而Zyban⑧是作為戒煙治療輔劑的，所述安非他酮鹽酸鹽被描述在美國專利號3,819,706和3,885,046中。安非他酮是一種氨基酮衍生物，其在化學(xué)上與目前可獲得的其它抗抑郁劑(例如，選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑，三環(huán)類以及四環(huán)類)不相關(guān)。雖然抗抑郁劑的神經(jīng)化學(xué)才幾理以及戒煙的效果是未知的，但是似乎主要涉及的是去甲腎上腺素通道和/或多巴胺樣效果。安非他酮沒有抑制單胺氧化酶，并且是微弱的5-羥色胺和去甲腎上腺素的攝取阻滯劑。Wellbutrm(—種立即釋放丁氨苯曱酮鹽酸鹽制劑)是以75和100mg片劑的形式供應(yīng)的，其每天被給藥三次，優(yōu)選在連續(xù)的劑量之間間隔至少6小時。安非他酮鹽酸鹽的控釋制劑也已經(jīng)被開發(fā)出來了。例如，美國專利號Re.33,994公開了一種控釋安非他酮片劑制劑，其包含一個安非他酮鹽酸鹽內(nèi)核和一個包衣，所述包衣由不溶于水且可透水的成膜涂層和微粒狀且不溶于水的成孔材料所組成。但是，由于25-70%的安非他酮在4小時之內(nèi)被釋放并且40-90%在6小時之內(nèi)被釋放，所以一般仍需要每日給藥至少兩次。美國專利號5,358,970、5,763,493和5,731,000公開了一種含有穩(wěn)定劑的安非他酮鹽酸鹽制劑，以防止安非他酮鹽酸鹽的降解。美國專利號5,427,798公開了一種含有羥丙基甲基纖維素的安非他酮片劑制劑。在蒸餾水中，超過半數(shù)的安非他酮優(yōu)選在4小時內(nèi)被釋放。由于這種很快的釋放率，制劑一般在一天內(nèi)被給藥多次。美國專利號6,096,341和6,143,3277>開了一種安非^^酮鹽酸鹽的控釋片劑，其不含穩(wěn)定劑和成孔劑。該片劑由內(nèi)核和包衣所組成，所述內(nèi)核基本上由安非他酮鹽酸鹽、粘合劑和潤滑劑所組成，所述包衣基本上由不溶于水且可透水的成膜聚合物、增塑劑和水溶性聚合物所組成。美國專利號6,905,708以及美國專利申請乂>開號2003/0161874和2005/0147678公開了一種一天一次的安非他酮鹽酸鹽制劑，其包含涂敷的安非他酮鹽酸鹽小球。在DeVane,</.C"".尸^c/h"/772003,64(suppl.18):14-19中，在導(dǎo)致停藥的惡心方面，對抗抑郁劑立即釋放和控釋制劑的臨床測試結(jié)果進行了比較。作者聲稱"更穩(wěn)定的藥代動力學(xué)曲線可能是一些控釋新型抗抑郁劑較少發(fā)生惡心的原因"，但是"它們之間的關(guān)系還沒有得到證明"。根據(jù)Gerner等人，Sw/./^yc/af/7，1998，43:101S,摘要336("Gernerr)，安非他酮已經(jīng)被加入到SSRI中，用于治療不適的臨床反應(yīng)，SSRI性才幾能病癥以及用于并發(fā)的ADD和與恐懼相關(guān)的抑郁或者強迫癥。還可以參見Kennedy等人C//".尸^c/n^o;,2002，63:181-186(studyregardingthepharmacokinetic,therapeutic,andsexualdysfunctioneffectsofcombinationsofbupropionSRwithvenlafaxine,paroxetine,orfluoxetine);Gerner等人，5w/.尸^yc/n^ry,1998,43:99S,才離要329("Gernern");Ashton等人，丄C/z".尸^c/zm^y,1998,59(3):112-115(studyregardingtheuseofbupropionasanantidoteforserotoninreuptakeinhibitor(paroxetine,fluoxetine,sertraline,venlafaxme,orfluvoxamine)inducedsexualdysfunction);Gitlin等人,J.5"&xcfeA/a〃'fa/772era/7_y2002,28:131-138(studyregardingabupropionsustainedreleaseformulationasatreatmentforSSRI-inducedsexualsideeffects)。然而，用安非4也酮治療SSRI所引起的性機能病癥還沒有被證明是有效的。根據(jù)Sturpe等人，丄Famz尸rac〃ceAugust2002,51(8):1681,雙盲的安慰劑-對照實-瞼顯示添加安非他酮的治療與使用安慰劑具有相同的性機能改善作用。另外，安非他酮與其它抗抑郁劑相比具有增加的癲癇發(fā)生幾率。Gemw77,w/ra(reportingon3casesofmajormotorseizuresinpreviouslyseizure-freedepressedpatientsaftercombiningbupropionwithfluoxetineorfluvoxamine);也可以參見Gerwer/,y，ra。測試表明29%到46%的抑郁患者對足夠劑量和持續(xù)時間的抗抑郁劑治療不能產(chǎn)生完全的反應(yīng)。Fava等人，尸"c/zza化C/z".#oW/z爿m.,1996,19(2):179-200;Fava等人，C/m.尸^yc/n^;^，2003,15(1):17-22;Lam等人，</.C/w.尸^c/n"^y,2004，65:337-340，報道了在耐治療性抑郁癥患者中聯(lián)合4吏用西酞普蘭和安非他酮SR與4吏用單劑治療進行對比的臨床測試結(jié)果。根據(jù)作者的測試，該群組測試的結(jié)果顯示聯(lián)合使用西酞普蘭和安非他酮SR比使用單劑治療更加有效。美國專利號6,342,496公開了通過抑制神經(jīng)元單胺的重攝取來改善安非他酮代i射物對于病癥的治療。所述丁胺苯丙酮代:浙物可以與其它藥理學(xué)活性組合物，例如SSRI、5-HT3抑制劑或煙堿一同給藥。需要一種比現(xiàn)有方法副作用更小的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，并且該方法在抗治療的患者中也是有效的。還需要一種不顯示5-HT神經(jīng)元活性在初期發(fā)生降低的SSRI治療方法，并且該方法在SSRI治療效果方面不顯示延遲。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及一種在需要治療的患者中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥，例如情緒病癥(例如，重度抑郁病癥)的方法，所述方法是通過給予有效量的依他普侖(或其藥學(xué)上可接受的鹽)和有效量的安非他酮(或其藥學(xué)上可接受的鹽)而進行的。根據(jù)一個優(yōu)選實施方案，所述方法包括每日給予4mg依他普侖或其藥學(xué)上可4妾受的鹽和150mg安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方式中，依他普侖和安非他酮可以聯(lián)合給藥或者以含有它們二者的單一口服劑型進行給藥。在另一個相關(guān)的實施方式中，依他普侖和安非他酮可以聯(lián)合給藥或者以含有一種或兩種的兩個或更多口服劑型進行給藥。優(yōu)選地，所述單一的劑型或者分開的劑型是每日一次的制劑，即，每個劑型每日給藥一次就足以治療需要的CNS病癥。在仍然另一個實施方式中，依他普侖和安非他酮可以連續(xù)地給藥。依他普侖和安非他酮的低劑量組合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如重度抑郁病癥和焦慮病癥中具有改善的效力，并且副作用小于現(xiàn)有制劑?？梢灾委煹腃NS病癥的例子包括，^f旦不限于，重度抑郁病癥、廣泛性焦慮病癥、it交焦慮病癥、外傷后壓力病癥、驚恐發(fā)作(panicattacks)、急性壓力病癥、進食病癥(例如食欲過盛、厭食和肥胖)、恐懼癥、心境惡劣、經(jīng)期前綜合癥、經(jīng)期前煩躁病癥、〖人知病癥、沖動控制病癥、注意力缺乏性多動病癥以及藥物濫用。依<也普侖和安非4也酮的組合物還可以治療對常規(guī)SSRI初步治療沒有反應(yīng)的患者，尤其是治療對常規(guī)SSRI初步治療沒有反應(yīng)的重度抑郁病癥患者。所述組合物可以進一步在需要治療的患者中治療或者降低自殺性心理，并且改善在受到打擊之后沒有傷殘的幸存者的心理。本發(fā)明的另一個實施方式是一種治療患有惡心、失眠、嗜睡、多汗、疲勞或其組合的患者的方法，這些癥狀是由于使用除了安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物以外的抗抑郁劑進行治療所引起的。所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁劑的治療；并且(b)通過聯(lián)合給藥有效量的安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和有效量的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療所述患者。根據(jù)一個實施方式，所述抗抑郁劑是SSRI,例如依他普侖草酸鹽(例如，立即釋放依他普侖草酸鹽制劑)。又一個實施方式是在患有性機能病癥的患者中治療性機能病癥的方法，所述性機能病癥是由于使用除了安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物以外的抗抑郁劑進行治療所引起的。所述性機能病癥可以是射精病癥、性快感缺乏和/或性名夂減退。所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁劑的治療；并且(b)通過聯(lián)合給藥有效量的安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和有效量的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽來治療所述患者。根據(jù)一個實施方式，.所述抗抑郁劑是SSRI,例如依他普侖草酸鹽(例如，立即釋放依他普侖草酸鹽制劑)。'又一個實施方式是治療患有耐治療抑郁癥患者的方法，所述方法是通過聯(lián)合給藥有效量的安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和有效量的依他普侖或其藥學(xué)上可接受而進行的。在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種在依他普侖給藥后(即，在開始用依他普侖進^亍治療之后)減少療效延遲的方法，所述方法包括聯(lián)合給藥依他普侖和安非他酮。所述方法優(yōu)選通過使用SSRI和安非他酮對哺乳動物，最優(yōu)選對人進4亍耳關(guān)合給藥而實施。優(yōu)選地，治療是通過這種聯(lián)合給藥的形式開始的。附圖簡述圖1表示在8周的治療期間四個治療組(安慰劑，150mg安非他酮，4mg依他普侖，以及150mg安非他酮和4mg依他普侖的組合物)各自通過MADRS測定的相對于基線的平均值變化。圖2表示在8周的治療期間四個治療組(安慰劑，150mg安非他酮，4mg依他普侖，以及150mg安非他酮和4mg依他普侖的組合物)各自通過HAMD24測定的相對于基線的平均值變化。圖3表示在8周的治療期間四個治療組(安慰劑，150mg安非他酮，4mg依他普侖，以及150mg安非他酮和4mg依他普侖的組合物)各自通過HAMD17測定的相對于基線的平均值變化。發(fā)明詳述定義在本文中所使用的術(shù)語"依他普侖"包括優(yōu)選含有少于3、2、1、0.5或0.2%重量的R對映異構(gòu)體(以l-[3-(二曱基-氨基)丙基]-l-(對氟代苯基)-5-異苯并呋喃氰的總重量為100%),即S-西酞普蘭對映體純度(重量)為97、98、99、99.5或99.8%的l-[3-(二甲基-氨基)丙基]-l-(對氟代苯基)-5-異苯并呋喃氰。依他普侖藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于，與有機和無機酸形成的酸加成鹽。適宜有機酸的非限定性例子包括順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、樸酸、琥珀酸、草酸、水楊酸、甲石黃酸、乙二石黃酸、乙酸、丙酸、酒石酸、4寧檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸糠酸、天冬酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙二醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯石黃酸和茶堿乙酸，以及8-卣代茶堿，例如8-溴代茶堿。適宜無機酸的非限定性例子是鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。依他普侖的優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于，依他普侖草酸鹽和依他普侖氫溴酸鹽。術(shù)語"依他普侖"還包括多晶形、水合物、溶劑合物以及無定形形式的依他普侖及其藥學(xué)上可接受的鹽。依他普侖及其藥學(xué)上可接受的鹽可以:疾照美國專利號Re.34,712和6,566,540以及國際/>開號WO03/000672、WO03/006449、WO03/051861和WO2004/083197中的描述而制備，所述的每個文獻因此一皮引入作為參考。還可以使用依他普侖草酸鹽和依他普侖氳溴酸鹽的晶體，例如描述在國際公開號wo03/011278、美國專利申請公開號2004/0167209以及美國專利申請?zhí)?0/851,763和10/948,594中所描述的那些，所有的文獻因此#皮引入作為參考。本文中所述的可比較的依他普侖"立即釋放"片劑優(yōu)選是美國食品藥品管理局批準的新藥應(yīng)用號21-323的等量形式(5、10和20mg的依他普侖草酸鹽)。除非另有說明，依他普侖鹽的所有重量值都是以依他普侖游離堿的重量當(dāng)量形式提供的。例如，4mg的依他普侖草酸鹽是指與4mg依他普侖游離堿等摩爾量的依他普侖草酸鹽。術(shù)語"安非他酮"是指(士)-l-(3-氯代苯基)-2-[(l,l-二甲基乙基)氨基]-l-丙酮。安非他酮的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于，與有機或無機酸形成的酸加成鹽，例如，鹽酸鹽、氳溴酸鹽、石克酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、順丁烯二酸鹽和琥珀酸鹽。術(shù)語"安非他酮，，還包括多晶形、水合物、溶劑化物以及無定形形式的安非他酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。安非他酮優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是安非他酮鹽酸鹽。本文中所述的可比較的安非他酮"立即釋放"片劑優(yōu)選是新藥應(yīng)用號018-644的等量形式(50、75和100mg的安非他酮鹽酸鹽)。"有效量"意思是當(dāng)對哺乳動物進行給藥用于治療狀態(tài)、病癥或癥狀時，足以產(chǎn)生這種治療效果的活性成分或活性成分組合物的量。"有效量"根據(jù)活性成分，要治療的狀態(tài)、病癥或癥狀和其嚴重程度，以及要治療的哺乳動物的年齡、體重、身體條件和反應(yīng)情況而改變。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，依他普侖的有效量是對治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥，例如，重度抑郁病癥、廣泛性焦慮病癥、；汰交焦慮病癥、外傷后壓力病癥或恐懼發(fā)作有效的量。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的，，通常意思是對于在動物或人的體內(nèi)使用來說在生物學(xué)或藥理學(xué)上是合適的，并且優(yōu)選的意思是得到聯(lián)邦或州政府管理機構(gòu)批準的或者在美國藥典或其它通常認可的藥典上所列出的用于動物，更特別地是用于人的。如本文中所使用的，術(shù)語"治療"包括下列中的一種或多種(a)在對象中減輕或緩解病癥的至少一種癥狀，所述病癥包括例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥，(例如，情緒病癥、重度抑郁病癥、廣泛性焦慮病癥、社交焦慮病癥、外傷后壓力病癥以及驚恐發(fā)作，包括恐慌發(fā)作)；(b)減輕或緩解對象所患病癥表現(xiàn)的強度和/或持續(xù)時間，包括但不限于，對給予的刺激(例如，壓力、組織損傷和低溫)產(chǎn)生的反應(yīng)；和(c)阻止、延遲發(fā)作(即，在病癥的臨床表現(xiàn)之前的時間)和/或降低病癥發(fā)展或惡化的風(fēng)險。術(shù)語"驚恐發(fā)作(panicattacks)"包括，但不限于，與驚恐發(fā)作相關(guān)的任意疾病，包括驚恐病癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥和在其中會產(chǎn)生恐懼發(fā)作的廣場恐'l"具癥。這些病癥在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders4thEd.-TextRevision(DSM-IV-TR)，A.Frances(ed.)，AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.，2000中有進一步的定義。恐懼發(fā)作是一個不連續(xù)的周期，其中會突然發(fā)作強烈的不安、害怕或恐懼，經(jīng)常伴有逼近死亡的感覺。在發(fā)作期間，出現(xiàn)如下的癥狀，例如心悸、出汗、發(fā)抖、呼吸急促的感覺、感覺憋悶、胸痛或不適、惡心、感覺眩暈、感覺不真實、害怕失控或發(fā)瘋、害怕死亡、感覺異常和寒戰(zhàn)或者發(fā)熱潮紅?？謶植“Y的特征在于對一直關(guān)心的事情重復(fù)出現(xiàn)不能預(yù)期的恐'溪發(fā)作。廣場恐懼癥是擔(dān)心或者回避地方或者情形，從這些地方或情形逃避是困難的，或者在這些地方或情形在發(fā)生驚恐發(fā)作的情況下可能不會獲得幫助。特定恐懼癥和社會恐懼癥(以及之前的簡單恐懼癥)的特征在于過度或無原因的明顯且持續(xù)的擔(dān)心，其是由存在或預(yù)期的特定對象或情形(飛行、高度、動物、見血等)或者社會所產(chǎn)生情形所暗示的。發(fā)生恐懼發(fā)作的病癥是通過發(fā)作發(fā)生的可預(yù)測性而相互區(qū)別的，例如，在驚恐病癥中，發(fā)作是不可預(yù)測的并且不與任何特定事件相關(guān)，而在特定恐懼癥中，發(fā)作是由特定的刺激所引發(fā)的。短語"驚恐病癥的治療"可以包括預(yù)防或者減少驚恐發(fā)作的次數(shù)和/或減輕驚恐發(fā)作的嚴重程度。本文中所使用的術(shù)語"情緒病癥"包括DSM-IV-TR中所規(guī)定的情緒病癥，包括，但不限于，抑郁病癥，例如重度抑郁病癥。本文中所使用的術(shù)語"焦慮病癥"包括DSM-IV-TR中所規(guī)定的焦慮病癥，包括，但不限于，不具有廣場恐懼癥的恐懼病癥，具有廣場恐懼癥的恐懼病癥，社交恐懼癥(之前^^皮稱為社交焦慮病癥)，強迫-強制病癥，外傷后壓力病癥，以及廣泛性焦慮病癥?；加?抗治療的抑郁癥"的患者包括(1)對連續(xù)給藥至少持續(xù)6周的抗抑郁劑(例如SSRIs)標(biāo)準劑量沒有反應(yīng)(所述反應(yīng)即，在雙盲測試中明顯優(yōu)于安慰劑)的患者，和(2)對連續(xù)給藥至少持續(xù)12周的抗抑郁劑(例如SSRIs)(單劑治療)標(biāo)準劑量沒有反應(yīng)的患者。確定患者的抑郁是否耐受抗抑郁劑治療的一個標(biāo)準是，在6、8或12周實驗結(jié)束時臨床總體印象改善分(CGI-I)是否沒有達到1或2。所述CGI-I的評分標(biāo)準是在Guy,W.(ed.):ECDEUAssessmentManualforPsvchopha腿cology,Revised，DHEWPub.No.(ADM)76-338,Rockville,MD,NationalInstituteofMentalHealth,1976中所定義的。本文中所使用的術(shù)語"持續(xù)釋放"、"修飾釋放"和"持續(xù)或修飾釋放"是指活性成分在延長的時間段內(nèi)釋放，從而產(chǎn)生相對于立即釋放制劑更低的峰值血漿濃度和延長的Tmax。這些術(shù)語還包括通過一系列的立即釋放脈沖在一段時間內(nèi)釋放。100mgWellbutrm片劑(立即釋放安非他酮片劑)的藥代動力學(xué)曲線顯示峰值血漿濃度出現(xiàn)在給藥之后大約1-2小時。20mg依他普侖草酸鹽片劑(立即釋放片劑)的藥代動力學(xué)曲線顯示峰值血漿濃度出現(xiàn)在大約5小時。(Physician'sDeskReference2005,ThomsonHealthcare;59thet/.2004)。"脈沖的"意思是多個藥物劑量在間隔的時間段內(nèi)釋放。術(shù)語"生物利用度"是指從藥物中吸收活性成分或活性部分例如依他普侖并且變成系統(tǒng)可利用的速率和程度。術(shù)語"約，，或"大約，，意思是在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所確定的具體數(shù)值的可接受誤差范圍內(nèi)，其部分地取決于所述數(shù)值是如何測量或確定的，即，部分地取決于測量系統(tǒng)的限制。例如，"約"可以意味著在本領(lǐng)域中的每次實踐都在1標(biāo)準偏差范圍內(nèi)或者超過1標(biāo)準偏差。代替地，組成中的約可以意味著至多10%,優(yōu)選至多5%的范圍。安非他酮和依他普侖的組合物本發(fā)明中所使用的口服藥劑優(yōu)選包括約75、150或225mg安非他酮鹽酸鹽和約2.5、4、5、10、15或20mg依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如依他普侖草酸鹽或依他普侖鹽酸鹽)。這些藥劑可以是單一口服劑的形式或者是同時或連續(xù)給藥的分開的口服劑的形式。在另一個優(yōu)選的實施方式中，所述口服劑或口服劑型優(yōu)選包括約75、150或225mg安非他酮鹽酸鹽和約4、8、12或16mg依^也普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽?？诜┲懈鹘M分的優(yōu)選量包括，但不限于，下表中所示的那些。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>優(yōu)選配制同時含有依他普侖和安非他酮的單元劑型，4吏得依他普侖和安非他酮不互相纟妻觸。修飾釋放制劑可以配制含有安非他酮和/或依他普侖的劑型，從而提供安非他酮修飾的釋放和依他普侖立即或修飾的釋放。安非他酮、依他普侖或二者同時的修飾釋放曲線可以通過持續(xù)的或脈沖的制劑獲得。月永沖制劑脈沖釋放曲線可以由封閉的劑型，例如密封的膠嚢或片劑獲得，這些試劑含有兩個或更多含有藥物的劑量單元。所述劑型可以包括一、二、三或四或者更多種劑型單元，每個都具有不同的藥物釋放曲線。各個劑量單元可以提供安非他酮和/或依他普侖的多期釋放。優(yōu)選地，脈沖劑型包括至少兩種劑量單元，更優(yōu)選地，包括兩種或三種劑量單元。例如，根據(jù)一種實施方式，第一種劑量單元在攝取所述劑型后基本上立即釋放藥物，第二種在攝入后大約1到8小時釋放藥物，并且任選地第三種在攝入后大約4到24小時釋放藥物。根據(jù)另一個實施方式，超過70%的依他普侖和約10到50%的安非他酮在第一脈沖中被釋放。剩余的安非他酮和任意剩余的依他普侖的釋放發(fā)生在第一脈沖之后的一個或多個脈沖中。脈沖的數(shù)目和釋放藥物的量優(yōu)選產(chǎn)生約4到約35小時的依他普侖Tmax和約4到約12小時的安非他酮Tmax。各種劑量單元可以是，例如，片劑(例如，壓片的或鑄模的)、珠或微粒。代替地，劑量單元可以是劑型(例如，多層片劑)上的不同的層。適宜的脈沖系統(tǒng)描述在美國專利號6,217,904、6,555,136、6,793,936、6,627,223、6,372,254、6,730,321、6,500,457、4,723,958、5,840,329、5,508,040和5,472,708以及美國專利申^青乂>開號2003-124196、2004-028729和2003-0133978中，所有這些因此被引入作為參考。片劑劑量單元可以具有任意的尺寸。根據(jù)一個優(yōu)選實施方式，片劑具有約4.5到約15mm的主直徑軸。根據(jù)一個實施方式，所述劑型(例如，膠嚢)含有兩個或三個片劑。通常，珠劑量單元包含惰性載體和涂敷在其之上的藥物。所述惰性載體可以是，例如，糖或微晶纖維素的珠。所述藥物可以通過本領(lǐng)域已知的方法被涂敷在惰性載體上。單獨的劑量單元(例如珠和樣i粒)可以使用本領(lǐng)域已知的方法,皮壓緊或擠壓到單一的片劑或膠嚢中。持續(xù)釋放制劑劑型的持續(xù)釋放曲線可以通過涂敷和/或在劑型內(nèi)使用上述珠、微粒以及片劑作為劑量單元而獲得。劑量單元如本領(lǐng)域技術(shù)人員所預(yù)見的以及如相關(guān)的論文和文獻中所描述的，多種用于制備含有藥物的片劑或其它劑量單元的方法都是可以獲得的，所述片劑或其它劑量單元提供了多種藥物釋放曲線。這樣的方法包括涂敷藥物或含有藥物的組合物，增加藥物的粒徑，將藥物置于基質(zhì)內(nèi)部以及與適宜的絡(luò)合劑形成藥物的絡(luò)合物。用于脈沖和持續(xù)釋放制劑的修飾的劑量單元可以通過如下方法制備，例如，通過用一種或多種涂膜材料涂敷藥物或含有藥物的組合物，所述涂膜材料例如是一種或多種聚合物材料。當(dāng)使用涂敷來提供延遲的釋放劑量單元時，特別優(yōu)選的涂敷材料包括，但不限于，可生物侵蝕的、逐漸水解和/或逐漸水溶的聚合物。每個劑量單元的"涂敷重量"或涂敷材料的相對量通常表示了攝取和藥物釋放之間的時間間隔。用于有效延遲釋放的適宜的涂膜材料包括，但不限于纖維素聚合物例如鞋丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基曱基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，醋酸纖維素，鄰苯二曱酸醋酸纖維素，偏苯三甲酸醋酸纖維素，鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素，鄰苯二曱酸酯-醚纖維素，鄰苯二曱酸羥丙基纖維素，鄰苯二曱酸醋酸纖維素的堿金屬鹽，鄰苯二甲酸醋酸纖維素的堿土金屬鹽，六氪鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素，六氫鄰苯二甲酸醋酸纖維素，以及羧曱基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，其優(yōu)選由丙烯酸，曱基丙烯酸，丙烯酸烷基酯，甲基丙烯酸烷基酯等形成，例如丙烯酸，曱基丙烯酸，丙烯酸曱酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸曱酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物(例如，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和三甲銨乙基甲基丙烯酰氯的三元共聚物(以Eudragit⑧從R6hmAmericaL.L.C.,ofPiscataway，NJ獲得))；乙烯基聚合物和共聚物例如聚乙烯基吡咯烷酮，聚醋酸乙烯酯，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，乙烯基醋酸酯丁烯酸共聚物，以及乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；和紫膠(shellac),氨化紫膠，紫膠乙酰基醇和紫膠正丁基硬脂酸酯。在一些情況下，可能期望所述片劑、珠或微粒在結(jié)腸內(nèi)釋放，這時，可以使用能夠在結(jié)腸內(nèi)釋放藥物的聚合物或其它材料。這些可以從上述所列內(nèi)容或者藥物制劑和施藥領(lǐng)域技術(shù)人員已知可以使用的其它材料中選擇。例如，水狀膠體(hydrocolloid)膠可以有效地提供結(jié)腸給藥，例如，瓜爾膠(guargum)、蝗蟲膠、貝納膠、黃蓍膠、以及刺梧桐膠(參見，例如，美國專利號5，656,294)。其它適于產(chǎn)生結(jié)腸施藥的材料包括多糖、粘多糖以及相關(guān)的化合物，例如，膠質(zhì)、阿拉伯半乳糖、殼聚糖、硫酸軟骨素、右旋糖苷、半乳甘露聚糖和木聚糖。期望的脈沖曲線可以通過含有多個片劑的劑型而獲得。所提供的第一片劑具有很少或者沒有涂敷材料，提供的第二片劑具有一定程度的涂敷材料，提供的第三片劑具有更多的涂敷材料，等等。類似地，對于其中含有藥物的劑量單元是珠或微粒的封入膠嚢的劑型，所提供的珠或微粒的第一組分具有很少或沒有涂敷材料，提供的第二組分具有一定程度的涂敷材料，提供的第三組分具有更多的涂敷材料，等等。例如，當(dāng)劑型含有三種片劑時(或者，類似地，三種含有藥物的微粒或珠)，基本上立即釋放藥物的第一片劑可以具有小于約5%(優(yōu)選小于約3%)的總涂敷重量，第二片劑可以具有大約5%到30%(優(yōu)選5%到20%)范圍內(nèi)的總涂敷重量并且第三片劑，如果存在，可以具有大約15%到40%(優(yōu)選20%到40%)范圍內(nèi)的總涂敷重量。對于具體涂敷材料的優(yōu)選涂敷重量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過評價不同量的多種涂敷材料所制備劑量單元各自的釋放曲線而容易地確定。代替地，延遲釋放的劑量單元，例如，片劑或微粒，可以通過在適宜材料的基質(zhì)(例如，不溶的基質(zhì))中分散所述藥物而配制，所述適宜材料例如是不溶的塑料、親水聚合物或脂肪族化合物。不溶塑料基質(zhì)可以由例如聚氯乙烯或聚乙烯所組成。用于提供延遲釋放劑量單元基質(zhì)的親水聚合物包括，但不限于，上述作為適宜涂敷材料的那些。用于作為基質(zhì)材料的脂肪族化合物包括，但不限于，蠟(例如，巴西棕櫚蠟)和三硬脂酸甘油酯。一旦將藥物與基質(zhì)材料混合，可以將混合物壓制成片或者加工成單獨的含有藥物的微粒。單獨的劑量單元可以具有著色涂層，每種顏色對應(yīng)于具有相應(yīng)延遲釋放曲線的片劑或珠或微粒組分。也就是說，例如，藍色涂層可以用于立即釋放片劑或珠或微粒組分，紅色涂層可以用于"中度"釋放的片劑或珠或微粒組分，等等。這樣，可以很容易地避免生產(chǎn)中的差著色劑而被引入。所述著色劑可以是天然的或者合成的。天然著色劑包括，但不限于，顏料例如葉綠素，anattenes,(3-胡蘿卜素，萏素，靛青，蕓香苷，橙皮苷，槲皮苷，品紅酸，以及6,6，-二溴靛青。合成著色劑包括，但不限于，染料，包括酸性染料和堿性染料，例如亞硝基染料，硝基染料，偶氮染料，嗯嗪，噻嗪，吡唑啉酮，氧雜蒽，靛青，蒽醌，吖啶，品紅》咸，酞類和喹啉。對于封入膠嚢的片劑，膠嚢中各個片劑的重量一般在約50mg到約600mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約50mg到約450mg的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約60mg到約300mg的范圍內(nèi)。單獨的片劑可以通過本領(lǐng)域已知的的含有藥物的組合物單獨或者與稀釋劑、粘合劑:潤滑劑、崩;劑:著色劑或其它賦形劑一起直接壓制。壓制的片劑也可以通過濕法造?；蚋煞ㄔ炝９に嚩苽洹Ｆ瑒┏吮粔褐埔酝膺€可以被鑄模，其使用含有適宜水溶性潤滑劑的潤濕材料起始。含有藥物的微?；蛑橐部梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法制備，例如使用液體分散體?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的涂敷步驟和設(shè)備來涂敷劑量單元，例如，含有藥物的片劑、珠或微粒。例如，延遲釋放的涂敷組合物可以使用涂敷盤或者流化床涂敷設(shè)備進行涂敷。用于制備片劑、珠、藥物微粒和延遲釋放劑型的材料、設(shè)備和方法被描述在PharmaceuticalDosageForms:Tablets,eds.Lieberman等人(NewYork:MarcelDekker,Inc.,1989)和Ansel等人,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,6thEd.(Media,Pa.:Williams&Wilkms,1995)中。各個含有藥物的劑量單元中存在的任選組分包括，但不限于，稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和著色劑。稀釋劑(也稱作"填料")一般是用于增加片劑體積的，從而提供可實際用于壓制的尺寸。適宜的稀釋劑包括，但不限于，二水合磷酸二釣，硫酸釣，乳糖，纖維素，高嶺土，甘露糖醇，氯化鈉，干燥淀粉，水解淀粉，二氧化硅，二氧化鈦，礬土，滑石，微晶纖維素，糖粉，及其混合物。粘合劑是用于賦予片劑制劑以粘合性質(zhì)的，并由此確保片劑在壓制之后保持完整。適宜的粘合劑包括，但不限于，淀粉(包括玉米淀粉和預(yù)膠凝淀粉)，明月交，糖(包括蔗糖，葡萄糖，右旋糖，乳糖和山梨糖醇)，聚乙二醇，蠟，天然和合成膠(例如，阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素和Veegum),以及合成聚合物(例如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮)，及其混合物。潤滑劑是用于促進片劑生產(chǎn)的。適宜潤滑劑的例子包括，但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸釣、硬脂酸、山崳酸甘油酯以及聚乙二醇。優(yōu)選地，劑量單元含有不超過大約1Wt.%(相對于劑量單元重量)的潤滑劑。崩解劑是用于在給藥后促進片劑崩解或"分解"的。適宜的崩解劑包括，但不限于，淀粉、粘土、纖維素、藻膠、樹膠、交聯(lián)聚合物及其混合物。穩(wěn)定劑是用于抑制或延遲藥物降解反應(yīng)的，所述降解反應(yīng)包括，例如，氧化反應(yīng)，例如涉及安非他酮及其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，安非他酮鹽酸鹽)的那些。適宜的穩(wěn)定劑包括美國專利號5,763,493、5,731,000和5,358,970中所描述的那些。穩(wěn)定劑可以是有機酸，羧酸、氨基酸的酸鹽、亞硫酸氬鈉或其混合物。氨基酸的酸鹽的例子包括，但不限于，鹽酸鹽例如半胱氨酸鹽酸鹽、L-半胱氨酸鹽酸鹽、甘氨酸鹽酸鹽以及胱氨酸二鹽酸鹽。其它穩(wěn)定劑的例子包括，但不限于，抗壞血酸、蘋果酸、異抗壞血酸、檸檬酸和酒石酸。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，所述劑型含有海藻酸鈉作為穩(wěn)定劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方式，所述劑型基本上或完全不含有穩(wěn)定劑。適宜的表面活性劑包括，但不限于，陰離子的、陽離子的、兩性的以及非離子的表面活性劑，適宜的陰離子表面活性劑包括，但不限于，含有羧酸鹽、石黃酸鹽以及硫酸鹽離子且與例如鈉、鉀以及《妄離子的陽離子相結(jié)合的那些。其它適宜的表面活性劑包括，但不限于，長烷基鏈磺酸鹽和烷基芳基磺酸鹽，例如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基磺基琥珀酸鈉，例如雙-(2-乙基己基)磺基琥珀酸鈉；以及烷基硫酸鹽例如十二烷基硫酸鈉。如果需要，所述片劑還可以含有無毒的輔助物質(zhì)例如潤濕或乳化劑、pH緩沖劑以及防腐劑。如本文之前所述，在一個實施方式中，單獨的藥物片劑、珠或微粒^皮包含在封閉的膠嚢之內(nèi)。所述膠嚢材料可以是硬的或軟的，并且如藥物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所預(yù)期的，其一般含有無味、容易給藥并且溶于水的化合物，例如明膠、淀粉或纖維素。優(yōu)選的膠嚢材料是明膠。所述膠嚢優(yōu)選被密封，例如用明膠帶密封。參見，例如，R固mgton:TheScienceandPracticeofPharmacy,20Edition(Eastern,Pa.:MackPublishingCo.，2000),其描述了用于制備在攝入后不久就溶解的包封藥物的材津+和方法。劑型劑型也可以包括一種或多種聚合物涂層或基質(zhì)形式的釋放修飾劑。劑型還可以包括一種或多種載體、賦形劑、抗粘結(jié)劑、填料、穩(wěn)定劑、粘合劑、著色劑、助流劑和潤滑劑。根據(jù)基質(zhì)的親水或疏水屬性，材料可能會在與胃液接觸后膨脹到足夠大的尺寸，從而在對象處于消化狀態(tài)時促進藥物保留在胃中。所述消化狀態(tài)是由食物的攝入所引起的并且以上胃腸道(GI)位置的運動^t式迅速且巨大的變化而開始。所述變化由胃所經(jīng)歷的收縮振幅的減小以及幽門的張開減小到部分關(guān)閉的狀態(tài)所組成。結(jié)果產(chǎn)生一個篩分的過程，其允許液體和小微粒通過部分張開的幽門，而大于幽門的不消化微粒被逆排回(retr叩elled)并保留在胃中。生物學(xué)液體遷移通過基質(zhì)，并且將活性成分溶解，所述活性成分是通過基質(zhì)的擴散所釋放的，其同時調(diào)節(jié)了釋放流。因此，本發(fā)明這些實施方式中的控釋基質(zhì)被選擇作為能夠膨脹到足夠大的尺寸以逆排回并由此保留在胃中的基質(zhì)，從而使藥物延遲的釋放發(fā)生在胃中而不是腸道中。美國專利號5,007，7卯、5,582,837和5,972,389以及國際公開號WO98/55107和WO96/26718中公開了能夠膨脹到延長在胃里停留時間的尺寸的口服劑型。本段中所引用的每個文件都被全文？I入本文作為參考?；|(zhì)可以由不溶的親水聚合物組成，例如由纖維素酯，羧基乙烯基酯或者丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯組成。在與生物學(xué)液體接觸時，親水基質(zhì)變成水合物并且膨脹，形成非常密集的聚合物網(wǎng)絡(luò)，可溶的活性成分擴散通過該網(wǎng)絡(luò)。此外，為了調(diào)節(jié)基質(zhì)的膨脹，可以加入脂質(zhì)，尤其是甘油酯。這些組合物可以通過對聚合物、有效成分和多種助劑的混合物進行造粒，然后壓制而獲得。疏水性基質(zhì)可以由天然來源的脂質(zhì)基質(zhì)試劑，例如蜂蠟所組成，其是高度無害的。這些組合物可以通過對涉及高比例的每種組分通過濕法或溶劑路線進行造粒，然后壓制而獲得。通常，可膨脹的基質(zhì)含有粘合劑，其是遇水可膨脹的無毒聚合物，在吸水之后以空間上無限制的方式膨脹，并且隨著時間的推移逐漸釋放藥物。滿足該描述的聚合物的例子包括，但不限于如下內(nèi)容纖維素聚合物以及他們的衍生物，包括，但不限于，羥甲基纖維，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基曱基纖維，羧曱基纖維素，和微晶纖維素多糖以及他們的衍生物，聚環(huán)氧烷基，聚乙二醇，殼聚糖，聚(乙烯基醇)，黃原膠，馬來酸酐共聚物，聚(乙烯基吡咯烷酮)，淀粉和淀粉基聚合物，麥芽糖糊精，聚(2-乙基-2-鵬唑啉)，聚(乙烯亞胺)，聚氨酯水凝膠，和交聯(lián)聚丙烯酸以及他們的衍生物。進一步的非限定性例子是以上所列聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物的具體例子是PLURONIC⑧和TECTONIC,它們是聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌l史共聚物并且可由BASFCorporation,ChemicalsDiv.,Wyandotte,Mich.,USA獲得。進一步的例子是水解淀粉聚丙烯腈接枝共聚物，通常^皮稱為"超級吸濕材料，，并且可由IllinoisCornGrowersAssociation,Bloomington,111.,USA獲得。用于基質(zhì)的其它適宜聚合物是聚(環(huán)氧乙烷)、羥丙基曱基纖維素以及聚(環(huán)氧乙烷)和羥丙基甲基纖維素的組合物。優(yōu)選的聚合物是羥丙基曱基纖維素。在一個實施方式中，修飾的釋放制劑，例如24小時修飾釋放制劑，以約10%w/w到約50%w/w,優(yōu)選從約15%到約45%w/w的范圍的量含有這樣的聚合物。相對于立即釋放來說，最大血漿濃度值出現(xiàn)時間(Tmax)上的延長與藥物體外溶解釋放率有關(guān)。藥物的體外溶解釋放率取決于基質(zhì)的組成。通過使用不同的纖維素基質(zhì)，體外釋放率(藥物溶解超過約70%到約80%)可以在約4小時到24小時之內(nèi)纟皮任意操控。對于兩種藥物來說，制劑的最大血漿濃度出現(xiàn)時間(平均Tmax)的范圍在約1到約35小時之間，優(yōu)選從約4小時到約30小時，并且超過約70%到約80%的體外釋放率在約4小時到約24小時之內(nèi)。優(yōu)選地，對于依^也普侖來說，制劑超過80%的釋放率在約30分鐘到約12小時之內(nèi)。更優(yōu)選地，在進入使用環(huán)境(例如胃腸道)發(fā)生深入釋放之后的第一個小時之內(nèi)，制劑的釋放率為約10%到約40%;更優(yōu)選地，制劑在接下來的12小時內(nèi)的釋放率超過70%。根據(jù)本發(fā)明的片劑可以通過藥物制劑工業(yè)中已知的常規(guī)混合、粉碎和壓片工藝而制備。修飾釋放的片劑，例如，可以通過由適于旋轉(zhuǎn)壓片的沖壓機和模具直接壓制、噴射或壓模、造粒接著壓制或者形成漿糊并且將漿糊擠出到模具中或者將擠出物切割成小段而制備。填料例如乳糖(例如，一水合乳糖)是用于修飾溶解模式的。當(dāng)使用羥丙基曱基纖維素或乙基纖維素時，溶解速率可能比修飾的釋放率目標(biāo)慢很多。該緩慢的釋放是因為所形成的疏水性基質(zhì)片劑是通過聚合物侵蝕的機理釋放藥物的。由于疏水性基質(zhì)的侵蝕非常緩慢，所以易溶的活性成分的溶解速率也緩慢。然而，乳糖也是一種用于改善依他普侖和安非他酮片劑的粉末流動和壓縮性的重要填料組分。當(dāng)片劑是通過直接壓制而制備時，加入潤滑劑可能是有益的，并且有時對于促進粉末流動以及在壓力除去后防止片劑破碎(一部分片劑斷裂)是重要的。有效的潤滑劑包括硬脂酸鎂和氳化植物油(優(yōu)選氳化和精煉的硬脂酸和棕櫚酸的甘油三酯)。在優(yōu)選的實施方式中，潤滑劑是硬脂酸鎂。對于24小時釋放的制劑，硬脂酸鎂優(yōu)選以約0.5%w/w到約3。/。w/w,優(yōu)選約0.5。/。w/w到約2%w/w的量存在?？梢约尤肓硗獾馁x形劑，從而提高片劑的硬度、粉末流動性以及片劑的易碎性并且降低其在模內(nèi)壁上的粘著。實施例以下實施例以非限定性的方式舉例說明了本發(fā)明。所有份數(shù)和百分比都是以重量的形式給出的，除非另有說明。表1和2表示了分別用于制造依他普侖內(nèi)核和修飾釋放珠的制劑成分和重量百分比范圍。各修飾釋放的珠是涂有修飾釋放涂層的依他普侖內(nèi)核珠。實施例1依他普侖內(nèi)核和4'爹飾l奪;改的珠表1:依他普侖內(nèi)核珠配方范圍<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*-Compritol888是山崳酸甘油酯(tribehemn)并且可由GattefosseCorp.ofParamus,W獲得。**-AvicelPH101是擺吏晶纖維素并且可由FMCCorporationofPhiladelphia,PA獲得。***-PVPK-30是K值為約30的聚乙烯吡咯烷酮。表2:依他普侖修飾釋放涂層的配方范圍<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>****-Surelease⑧是乙基纖維素水分散體并且可由Colorcon,Inc.ofWestPomt,PA獲得。生產(chǎn)具有表3配方的依他普侖內(nèi)核珠(200mg/g)。表3:依他普侖內(nèi)核珠(200mg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>所述珠可以通過在高剪切造粒積4Disona,FluidAir，Chicago,IL)中混合來自表3的成分l-5而制備。將造粒材料用擠出機(Disona，F(xiàn)lmdAir,Chicago,IL)擠出，然后使用滾圓機(Disona,FluidAir，Chicago,IL)滾圓制成珠。任選地將所述珠在50。C下干燥至多12小時。使用根據(jù)表4(曲線I)或5(曲線II)的修飾釋放涂層對表3中的依他普侖內(nèi)核珠進行涂敷。表4:依他普侖修飾釋放的珠(194.1mg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表5:依他普侖修飾釋放的珠(188.7mg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例2脈沖依他普侖膠嚢劑型實施例1中描述的依他普侖內(nèi)核以及修飾釋放的珠可以被填充到膠嚢中，從而給出脈沖釋放曲線。例如，可以將預(yù)定重量的珠使用膠嚢填充機(MG-2,MGAmerica,Fairfield,NJ)填充到膠嚢中。對于4mg強度的脈沖依他普侖膠嚢來說，每個膠嚢中珠的數(shù)量如表6中所示。表6:脈沖依他普侖膠嚢劑型配方<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>含有不同數(shù)量給定強度珠的膠嚢將會產(chǎn)生不同的溶解曲線。并且，不同劑量所對應(yīng)的強度可以通過使用更多珠而產(chǎn)生，例如總填充重量中含有5、8、10、15、16、20和40mg。實施例3安非他酮內(nèi)核和修飾釋放的珠表7和8表示了分別用于制造安非他酮內(nèi)核和修飾釋放珠的制劑成分和重量百分比范圍。每種修飾釋放的珠包括涂有修飾釋放涂層的安非他酮內(nèi)核珠。表7:安非他酮內(nèi)核珠配方范圍<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表8:安非他酮修飾釋放涂層的配方范圍<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>生產(chǎn)具有表9配方的安非他酮內(nèi)核珠(600mg/g)。表9:安非他酮內(nèi)核珠(600mg/g)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>所述珠可以通過在高剪切造粒才幾(Disona,FluidAir,Chicago,IL)中混合來自表9的成分1-5而制備。將造粒材料用擠出機(Disona,FluidAir,Chicago,IL)擠出，然后使用滾圓機(Disona，F(xiàn)luidAir,Chicago,IL)滾圓制成珠。任選地將所述珠在50。C下干燥至多12小時。使用根據(jù)表10(曲線I)或11(曲線II)的修飾釋放涂層對表9中的安非他酮內(nèi)核珠進行涂l丈。表10:安非他酮修飾釋放的珠(545.5mg/g)成分%w/w安非他酮內(nèi)核珠600mg/g90EudragitRS/RL(95%:5%)*10純化水QS合計100.0*-EudragitRS/RL(95%:5%)是含有95%EudragitRS和5%EudragitRL的混合物，兩種都是/人R6hmAmericaInc.ofPiscataway,N.J.獲得的。表11:安非他酮飾l奪;故的珠(500mg/g)成分%w/w安非他酮內(nèi)核珠600mg/g80EudragitRS/RL(95%:5%)20純化水QS合計100.0實施例4脈沖安非他酮膠嚢劑型實施例3中描述的安非他酮內(nèi)核以及修飾釋放的珠可以被填充到膠嚢中，從而給出脈沖l奪放曲線。例如，可以將預(yù)定重量的珠^吏用膠嚢填充機(MG-2,MGAmerica,Fairfield,NJ)填充到月交嚢中。對于150mg強度的脈沖安非他酮膠嚢來說，每個膠嚢中珠的數(shù)量如表12中所示。表12:脈沖安非他酮膠嚢劑型配方<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>含有不同數(shù)量給定強度珠的膠嚢將會產(chǎn)生不同的溶解曲線。并且，不同劑量所對應(yīng)的強度可以通過使用更多珠而產(chǎn)生，例如總填充重量中含有75到450mg。實施例5脈沖依他普侖和安非他酮膠嚢劑型脈沖膠嚢劑型是通過將多個依他普侖珠和安非他酮珠包封入一個膠嚢中而制備的。150mg安非他酮/4mg濃度的依他普侖膠嚢的脈沖月交嚢劑量配方一皮顯示在表13中。表13:150mg安非他酮/4mg依他普侖脈沖膠嚢劑型<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>器或多重貯料箱。劑量相對應(yīng)的強度可以通過改變填充重量而制備。實施例6安非他酮和依他普侖的聯(lián)合給藥對大鼠中縫背核5-羥色胺神經(jīng)元的作用將安非他酮和依他普侖的聯(lián)合給藥對大鼠中縫背核(DRN)5-HT神經(jīng)元的作用，與各自藥物作為單劑治療所給出的作用進行比較。將玻璃電極放入到DRN5-HT神經(jīng)元中，所述神經(jīng)元是通過它們的放電才莫式和尖峰持續(xù)時間而確定的。使用皮下(s.c.)植入的微型泵將依他普侖(10mg/kg)給予麻醉的大鼠，在進行這樣的治療兩天之后，明顯地減少了DRN5-HT神經(jīng)元的自發(fā)放電(對照1.18Hz+0.15,n=30;依^也普侖0.35+0.06,n=27;p<.001)。安非他酮每日給藥一次，持續(xù)兩天(30mg/kg,s.c.),并且最后一次藥劑注射剛好在實驗之前進行，這樣的治療沒有明顯提高DRN5-HT神經(jīng)元的放電速度(對照1.54Hz+0.17,n=26;NS)。按照與單劑治療實驗相同的劑量和途徑進行的依他普侖和安非他酮的聯(lián)合給藥，比單獨使用安非他酮明顯地4是高了放電(依他普侖+安非他酮2.41Hz十0.5,n=24;p<.02)。在用依他普侖和安非他酮組合物治療的大鼠中，評定結(jié)締組織5-HTlA自身受體的敏感性。在用依他普侖和安非他酮治療2天的大鼠中，LSD對5-HT神經(jīng)元》丈電活性的抑制作用浮皮明顯地減弱了72%,這表明了該自身受體的脫敏作用。該實施例表明了在大鼠DRN中安非他酮與依他普侖的協(xié)調(diào)作用，方法實驗是在雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver，St.Constant,Quebec,Canada)上進行的，其重量在300到325g之間，并且4皮保持在標(biāo)準的實驗室條件下(12:12光-暗周期，隨意取用食物和水)。用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)對大鼠進行麻醉，安裝立體定位器(DavidKopfInstruments,Tujunga,CA,USA)。纟合予才卜充的劑量(100mgkg",i.p.)從而防止在捏其后爪時產(chǎn)生任何疼痛的反應(yīng)。在整個實-瞼過程中，4吏用熱壽丈電阻4空制的力。熱墊(SeabrookMedicalInstruments,Inc.,Saint-Hyacinthe,Quebec,Canada)將體溫維持在37°C。在進行電生理學(xué)記錄之前，在大鼠的側(cè)尾靜脈插入導(dǎo)管，從而進行藥物的系統(tǒng)注射。讓大鼠在氟烷麻醉下，接受通過皮下植入的滲透微型泵給藥的依他普侖草酸鹽，每日輸送10mg/kg。使用動物體內(nèi)的微型泵進行記錄。使用安非他酮鹽酸鹽以30mg/kg的劑量進行皮下注射，每日一次，持續(xù)2天，并且最后的藥劑剛好在電生理學(xué)實驗之前進行給藥。5-HT神經(jīng)元的細胞外單一記錄是通過單筒玻璃微量移液管進行的，其預(yù)先裝有以常規(guī)方式拉出的玻璃纖維細絲(以促進填充)，帶有返回1-3pm并且填充了2MNaCl溶液的尖端。它們的阻抗范圍在2到4MQ之間。在中線上的人之前1mm的J也方鉆一個毛孔用于i己錄5-HT神經(jīng)元。當(dāng)血從矢狀竇(sagittalsmus)的裂縫流出時，立即Y吏用骨蠟止血。用插入到中線上耳間+1.0mm的微量移液管記錄5-羥色胺神經(jīng)元。使用如下標(biāo)準確定背中縫5-HT神經(jīng)元的天然活性規(guī)則的放電速率(0.52.5Hz)和長時間(1.5-2.5mg)的正相電勢。此外，在4氐于Sylvius導(dǎo)管平面時，這些特征波形立刻開始相遇，持續(xù)1mm,這相當(dāng)于一段電靜默時間。至少對5-羥色胺記錄1mm,從而確定基礎(chǔ)的放電速率。實施例7抑郁患者在接受已知有效的治療后經(jīng)常不會迅速地改善，因為抗抑郁藥物的效果是延遲的，并且他們所接受的第一抗抑郁劑對60%的患者都不會產(chǎn)生緩解作用。此外，一些患者在獲得緩解作用之前就退出了治療?？焖俨⑶易畲蠡陌Y狀緩解方法是所需要的。該探索性研究評定了具有不同作用機理的組合藥物在抑郁門診患者中同時減少緩解癥狀所需的時間和增加總緩解率的可能性。方法招募43名沒有進行過相關(guān)治療并且身體健康的非精神病性抑郁門診患者。在基礎(chǔ)體檢之后，對仍然保持抑郁并且測試合格的那些，以快速劑量上升的日程表給予依他普侖加安非他酮，以致于耐受患者在第15天時接受依他普侖40mg/d+安非他酮450rag/d。使用HAMD和CGI每周對患者進行評價，持續(xù)四周，然后雙周評價，繼續(xù)進行四周。所有患者滿足包含和排除的標(biāo)準(如下)。包含的標(biāo)準1)目前是抑郁的(DSMIV重度抑郁、心境惡劣或抑郁NOS)2)HAMAD畫D(21-項)>93)同意參與排除的標(biāo)準1)對任何一種所測試的藥物之前進行過無效充分的實驗(對于>20mg/d的依他普侖或^300mg/d的安非他酮來說，^4周)；也排除^4周的^40mg/d的西酞普蘭2)提示過增加癲癇風(fēng)險的歷史(例如，成年人在先的癲癇、i貪斷的癲癇病癥、月良用了已知會增加癲癇風(fēng)險的藥物、明顯的頭部外傷歷史、食欲過盛或厭食的歷史)3)對所測試的任何一種藥物不耐受的歷史，除非患者和醫(yī)生一致認為副作用是可能受控制的4)在過去的時間里，酒精和/或藥物濫用/依賴5)沒有很好控制的主要內(nèi)科問題(例如，未治療的高血壓或糖尿病)6)雙相I,2又相II7)精神病的歷史，或者目前是精神病的8)懷孕或人乳哺育9)目前服用抗抑郁劑或情緒穩(wěn)定劑，并且這被認為是不明智且應(yīng)當(dāng)中止的(偶然的睡眠藥物或用于焦慮的苯二氮是允許的)10)沒有4吏用已知有效避孕的絕經(jīng)期前的婦女11)目前沒有抑郁(無論是否考慮進行目前的治療)12)有效的自殺風(fēng)險**試圖自殺的歷史將會被——評價在使用SCID的最初歷史之后，確定測試的合格性和其它基礎(chǔ)的測量值(HAMD、CGI、BDI、PGI和SCL-90)，并且對測試進行說明，然后抽血，進行常M^的實^r室^r測，獲得EKG和尿并且完成身體4企查。在一個星期內(nèi)對患者進行再次評價(沒有安慰劑)，如果仍然測試合格，則根據(jù)以下日程表開始測試藥物。每周對它們進行HAMD、CGI、BDI和PGI(患者評價的CGI)的觀測，持續(xù)四周，在最后的時間里每兩周測定一次，繼續(xù)進行四周。此外，剛好在給予第一測試藥物之前的再評價時，獲得SCL-90,即在第4周和第8周的訪問時。在頭兩周(即，在劑量快速上升期間)的周間與患者通電話，并且鼓勵患者在發(fā)生任何身體不適問題的時候打電話。在每次訪問時使用AE表格收集不良反應(yīng)(AE，s),在所述表才各上，每一行表示各種報告的AE。各行中的每一列表示AE,其一般代碼，是否其早于說測試的藥物，如杲早于是否其發(fā)生惡化，發(fā)作和消除的日期，嚴重重度，臨床醫(yī)生認定該AE與測試藥物的相關(guān)程度，對于AE所采取的措施，以及是否其被消除或者繼續(xù)。劑量日程表(假定患者耐受)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*前17名患者**后21名患者如果表現(xiàn)出假設(shè)的副作用，則鼓勵臨床醫(yī)生延遲劑量的增加或者結(jié)果五名患者沒有"t妻受測試藥物。在38名4妻受的患者中，12名(31%)在兩周內(nèi)癥狀緩解(HAMD<8)，23名(61%)在八周內(nèi)癥狀緩解。9名(24%)患者沒有完成測試，7名是由于不良反應(yīng)(AE，s)造成的，所述不良反應(yīng)包括眩暈和白天鎮(zhèn)靜(各兩名患者)，以及麻滲、"亢奮"、肺脹和"空虛感(spacey)"(各一名患者)。雖然11名(29%)患者經(jīng)歷過至少一次嚴重的AE,但是大多數(shù)在測試結(jié)束時得以改善。接受測試藥物的38名患者包括24名(63%)婦女，63%是白種人，平均年齡為39士12(范圍在21-64),平均HAMD為15士4。71%(11=27)的患者目前患有重度抑郁，15名(40%)為心境惡劣病癥，5名(13%)為抑郁NOS。此外，8%具有驚恐病癥，5%具有#土交恐懼癥，8。/o具有OCD，3。/。具有PTSD,8%具有進食病癥，11%過去具有酒精濫用。另外的一名患者具有懼畸病癥。23名(61%)在測試結(jié)束時癥狀緩解(17-項HAMDS7)。12名(31%)在第1周和第2周癥狀緩解。平均的17-項HAMD在第2周時從15±4降低到11±6,在測試結(jié)束時降低到7士7。九名(24%)患者沒有完成測試。兩名退出是因為除了AE，s以外的理由而未完成，一名自己發(fā)現(xiàn)其不能完成指定的內(nèi)容(沒有出現(xiàn)AE，s狀態(tài))，而另一名是由于沒有效果(在完成7周測試之后，并且具有一直忍受到那時的AE)。在7名患者中，未完成是因為AE's。這些包括眩暈和白天鎮(zhèn)靜(各兩名患者)，以及麻滲、"亢奮"、腫脹和"空虛感(spacey)"(各一名患者)。在測試期間經(jīng)歷的其它AE，s和嚴重程度在表14-19中給出。表14給出了最差A(yù)E的信息，以及對于每種最差A(yù)E通常所經(jīng)歷的幾個種類，包括過度刺激、胃腸、睡眠、性方面和精神上的。表16-20分解了這些種類中的每一個，而表15代表了不屬于任何種類的各種其它的AE's。各個表格以行的形式顯示，所述行包括具有各種嚴重程度的副作用的患者數(shù)(和百分比)，在測試結(jié)束時具有副作用的人數(shù)和％,以及在各種副作用嚴重程度或副作用重量方面發(fā)生改變的人數(shù)/%。我非常清楚該方法，但是你要它，所以你得到它。依他普侖的平均最終劑量是30±13mg/d,安非他酮是347±124mg/d。十一人(29%)按照規(guī)定的劑量日常表完成了兩種藥物最大劑量的測試。另外6名(16%)患者在它們進行測試時按照規(guī)定進行劑量的增加，但是它們沒有完成全部的八周。另外5人(13%)按照劑量日程表達到了測試最大劑量，但是之后沒有降低它們的劑量，而4名(11%)患者達到最大劑量但是是通過延遲的增加方式而實現(xiàn)的。最后，12人(32%)完成了沒有達到測試最大劑量的測試?？傆?，19人(50%)達到了兩種藥物的測試最大劑量，17人(45%)在測試結(jié)束時處于最大劑量。值得注意的是，在對一名患者進行第8周的訪問時，他聲稱自己已經(jīng)將安非他酮增加到600mg/d,所以安非他酮的邊界劑量范圍為0mg/d到600mg/d，而依他普侖為0mg/d到40mg/d，由于兩名患者不能耐受所述藥物中的一種，并且單方面結(jié)束了測試(一名是對依他普侖，一名對安非他酮)。表14:在雙劑治療的測試中AE，s的嚴重程度(N=38)最差時的AE無輕微中度重度最差時3%(1)13%(5)55%(21)29%(11)測試結(jié)束時18%(7)42%(16)32%(12)8%(3)變化*46%(17)27%(10)24%(9)3%(1)任何過度刺激最差時39%(15)53%(20)8%(3)—測試結(jié)束時71%(27)21%(8)8%(3)—變化*48%(11)52%(13)一—任何GI紊亂最差時42%(16)35%(9)29%(11)5%(2)測試結(jié)束時74%(28)16%(6)11%(4)—變化*34%(8)27%(6)32%(7)5%(1)任何睡眠紊亂最差時34%(13)24%(9)36%(10)16%(6)測試結(jié)束時47%(18)34%(13)13%(5)5%(2)變化*50%(13)31%(8)19%(5)—任何性紊亂最差時76%(29)8%(3)11%(4)5%(2)測試結(jié)束時89%(34)5%(2)3%(1)3%(1)變化*33%(3)44%(4)11%(1)11%(1)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表15:各種一it殳性AE，s<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表16:過度刺激的AE's<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表19_性才幾能病癥<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>變化*—33%(1)67%(2)—實施例8在成年的重度抑郁病癥患者中，固定劑量依他普侖組合物的比較本測試評價了在重度抑郁病癥(MDD)患者中，依他普侖/安非他酮聯(lián)合治療相對于其單組分治療以及相對于安慰劑的效力、安全性和耐受性。方法該臨床實驗是以雙盲、隨機化、固定劑量、多通道、平行組測試的方式在門診患者中進行的，如下圖所示依他普侖4mg+安非他酮XL150mg/天單盲安慰劑引入依他普侖4mg/天安非4也酮XL150mg/天安慰劑篩選基線12468雙盲治療周訪問1234567所述測試由一周的單盲安慰劑引入周期和接著的8周雙盲治療周期所組成。四個治療組(安慰劑、依他普侖草酸鹽4mg、安非他酮鹽酸鹽150mg、或者依他普侖草酸鹽4mg/安非他酮鹽酸鹽150mg)中每個隨機分入大約135名患者，總共558名患者。隨機、雙盲、固定劑量、多通道、平行組測試是在具有MDD的門診患者中進行的。在篩選(第1次訪問)中滿足合格條件的患者進入為期一周的單盲安慰劑引入治療周期。完成引入周期并且繼續(xù)滿足所有在基線(第2次訪問)處進入條件的患者，被隨機分配，以進行為期8周的雙盲治療，所述治療是使用安慰劑、依他普侖4mg、安非他酮XL150mg、或者依他普侖4mg/安非他酮XL150mg的組合物進行的。治療組的分配是根據(jù)電腦產(chǎn)生的隨機表進行的。在基線(第2次訪問)之后，測試訪問是在第1周(第3次訪問)、第2周(第4次訪問)、第4周(第5次訪問)、第6周(第6次訪問)和第8周(第7次訪問)結(jié)束時進行的。如果必要，在測試周最后一天之前或之后至多3天時進行測試訪問。僅在第1次訪問時進行微型國際神經(jīng)精神病學(xué)訪問((MINI))并且作為源文檔。以下第一效力評價是在對患者進行訪問時進行的MontgomeryAsberg抑郁評定標(biāo)準(MADRS)-這種由臨床醫(yī)生認定的比例是在第l到7次訪問中進行的，包括提前終止，其是關(guān)于患者在過去的星期里抑郁癥狀的。對患者進行10個項目的評價，包括感覺悲傷、疲倦、悲觀、內(nèi)心緊張、自殺傾向、睡眠或食欲減退，難于集中注意力，以及缺乏興趣。對每個項目i姿照7個等級進行打分，0分反映沒有癥狀，而6分反映最大程度的癥狀。以下第二效力評^介是在對患者進行訪問時進行的p合密爾頓抑郁評定標(biāo)準(HAMD-24)_這種由臨床醫(yī)生認定的比例是在第1到7次訪問中進行的，包括早期中止。這種24個項目的4軒量標(biāo)準評定了患者的抑郁狀態(tài)，所述認定是基于以下內(nèi)容進行的，包括感覺抑郁、內(nèi)疚性的自殺傾向、焦慮、激動、無助、無望、無價值或人^f各解體/現(xiàn)實喪失、他/她的洞察力水平、他/她的失眠形式、對工作或其它活動興趣的喪失、體重喪失、臆想癥、精神運動性阻滯，或者存在偏執(zhí)、強迫-強制、生殖或身體上的癥狀，以及所存在癥狀的晝夜變化。以下額外的效力評價是在對患者進行訪問時進行的臨床全球印象-嚴重(CGI-S)_這種由臨床醫(yī)生認定的比例是在第1到7次訪問中進行的，包括提前終止。這種衡量標(biāo)準基于訪問者對MDD患者人群的臨床意見，評定了患者精神病目前狀態(tài)的嚴重程度。以1到7的評分制對患者進行打分，l為正常，7為具有最極端疾病的患者。臨床全球印象-改善(CGI-I)-CGI-1是由臨床醫(yī)生認定的衡量標(biāo)準，其在第3次訪問到7中進行，包括提前終止?；谠L問者的臨床意見，該衡量標(biāo)準評定了從他/她的基線評價開始患者精神病的改善或惡化，無論訪問者是否認為其是由于藥物治療所導(dǎo)致的。以1到7的評分制對患者進行認定，l為非常大的改善，7為非常大的惡化。哈密爾頓焦慮評分標(biāo)準(HAMA)-這種臨床醫(yī)生認定的標(biāo)準是在第2次訪問、5和7中進行的，包括提前終止。這種該14個項目的衡量標(biāo)準評定了患者的焦慮水平，其是基于如下內(nèi)容進行的感覺焦慮、緊張和抑郁；任意的恐懼癥、睡眠紊亂和難于集中注意力；存在泌尿生殖的、心血管的、呼吸的、自主或身體上的癥狀；以及在訪問期間訪問者對患者的表現(xiàn)和行為的評價。每個項目按照5個等級進行打分，0反映沒有癥狀，4反映最嚴重的癥狀。在第2次訪問、5和7或者提前終止時完成生活質(zhì)量(QOL)-自身問巻調(diào)查表。這種16項的由患者認定的衡量標(biāo)準評價了個人感受到的生活質(zhì)量和多個功能領(lǐng)域的滿意程度。對五級的項目得分進行合計，較高的分數(shù)表示在各領(lǐng)域中更大的享受或者滿足。對患者的安全性評價是由醫(yī)生在每次訪問時進行的，并且記錄評價結(jié)果。從第2次訪問開始，每次訪問時都詢問患者在上次訪問之后是否具有任何相關(guān)的不良反映(AEs)。測試現(xiàn)場人員在電子病例報告表格(eCRF)中記錄所有相關(guān)的信息。使用非引導(dǎo)性的問題例如"你感覺如何？"要求患者提供關(guān)于AEs的信息。在第2次訪問和所有接下來的訪問包括才是前終止時收集AEs。在第1和7次訪問或者提前終止時收集血和尿樣。在第1次訪問時要求可能懷孕的婦女進行血清妊娠實驗。按照中心實^驗室的要求對樣品進行分析。測定以下參數(shù)血液學(xué)/化學(xué)/尿分析以及其它標(biāo)準實驗室測試。僅在第1次訪問時進行以下測試血清p-HCG妊娠測試(對可能懷孕的婦女)、尿樣藥物篩選和TSH。在第1到7次訪問包括提前終止時，記錄脈搏速度以及收縮和舒張血壓(在患者已經(jīng)靜坐5分鐘以后)。在每次訪問包括提前終止時，在患者站起來1分鐘之后再次進4亍這些測量。在每次訪問時記錄體重。只要有可能，在每日的相同時間測量患者的體重，患者在這時總是未進食的或者總是進食了的。患者穿著它們通常的室內(nèi)服裝，但是脫下了外套和鞋。僅使用精確校對的天平稱量器。僅在第1次訪問時記錄身高。在第1和7次訪問或者提前終止時進行完整的體檢。所述體檢是由醫(yī)生或受過專業(yè)訓(xùn)練并被授權(quán)進行體檢的健康護理人員進行的。在第1和7次訪問或者提前終止以及當(dāng)醫(yī)學(xué)上有^見定時，記錄12-通路心電圖(ECG)。按照中心ECG實驗室的要求獲得和分析ECGs。解釋ECG是測試中心的醫(yī)生的責(zé)任。在第2和7次訪問或者提前終止時完成Arizona性體,瞼評分標(biāo)準(ASEX)。對男性和女性使用不同的版本。該5項由患者認定的衡量標(biāo)準評價了性經(jīng)歷，涉及性欲、心理和生理的覺醒、達到高潮的能力以及對高潮的滿意度。每個項目以6級標(biāo)準打分，較高的數(shù)字代表更嚴重的性才幾能病癥。在最后檢驗中或者在之前由于任何原因所導(dǎo)致的中斷時的任何臨床發(fā)現(xiàn)，包括臨床上明顯的實驗室反常，都被跟蹤，直到條件返回到測試之前的狀態(tài)，或者可以被解釋為與所測試的藥物無關(guān)時。如果必要，將終止前的28天內(nèi)的后續(xù)訪問制成日程表。劑量對于單盲引入周期來說，用安慰劑膠嚢供應(yīng)患者。對于雙盲周期來說，供應(yīng)相同外觀的膠嚢，其中含有安慰劑、依他普侖4mg、或安非他酮延長釋放劑150mg。以泡罩卡片的形式供應(yīng)藥物，每個卡片包含20個膠嚢，排列成兩排，每排10個。所有測試的藥物在整個測試中都是以每日一劑的形式給藥的，優(yōu)選在每日的相同時間將藥物分發(fā)給患者。如果優(yōu)選，接下來的定量給藥可以轉(zhuǎn)到早晨。在每次訪問時，要求患者每日服用2粒膠嚢，一粒來自第1排，一粒來自第2排。在每次測試訪問時，要求患者返回所有未使用的藥物。在第1次訪問時向滿足合格條件的患者分發(fā)一個含有20粒安慰劑膠嚢的泡罩卡片。要求患者從分發(fā)所測試藥物的日子開始，每日以單劑的形式服用兩粒膠嚢。在第2次訪問時向滿足所有合格標(biāo)準的患者分配一個隨機的數(shù)字并且分發(fā)相應(yīng)的如下圖所示的第1周治療泡罩卡片。雙盲泡罩卡片配制治療組安慰劑天數(shù)1234678910第l排PboPboPboPboPboPboPboPboPboPbo第2排PboPboPboPboPboPboPboPboPboPbo治療組依他普侖天數(shù)1234678910第1排E4E4E4E4E4E4E4E4E4E4第2排PboPboPboPboPboPboPboPboPboPbo治療組安非他酮天數(shù)1234678910第l排B150B150B150B150B150B150B150B150B150B150第2排PboPboPboPboPboPboPboPboPboPbo治療組依他普侖/安非他酮天數(shù)1234678910第1排E4E4E4E4E4E4E4E4E4E4第2排B150B150B150B150B150B150B150B150B150B150注Pbo:安慰劑，E4:依他普侖4mg，B150:安非他酮XL150mg。向患者分配的是當(dāng)場可以獲得的最小隨機數(shù)字。要求患者從分發(fā)所測試藥物的日子開始，每日以單劑的形式服用兩粒膠囊。按照它們所分配的治療組，患者每天收到安慰劑、4mg依他普侖、150mg安非他酮、或者4mg依他普侖和150mg安非他酮。在第3次訪問時，向患者分發(fā)用于第2周治療的一個泡罩卡片。在第4、5和6次訪問時，分別向患者分發(fā)用于第3-4、5-6和7-8周治療的兩個泡罩卡片。要求患者每天繼續(xù)以單劑的形式服用兩粒膠嚢。-按照它們所分配的治療組，患者每天收到安慰劑、4mg依他普侖、150mg安非他酮、或者4mg依他普侖和1.50mg安非他酮。效力基于意向治療(Intent-to-Treat(ITT))人群分析所有效力。所有的統(tǒng)計實驗都是在5%顯著性水平上進行的兩面假設(shè)實驗。所有的效力分析都是4吏用ObservationCarriedForward(LOCF)和ObservedCases(OC)方法進4亍的。在這些分析中，4吏用基線以后遺漏值之前的最后觀測值代替遺漏值。如果遺漏值發(fā)生在第1周，采用基線值作為第1周的值，直到當(dāng)患者在基線后具有另一個非遺漏值時。對于OC分析，僅使用觀測值。使用LOCF和OC方法通過訪問和治療組給出描述統(tǒng)計學(xué)。對于第一效力參數(shù)來說，使用從基線(第2次訪問)到第8周的MADRS總分變化作為第一效力參數(shù)。使用LOCF方法進行首次分析。使用ANCOVA模型進行依他普侖/安非他酮組合物組相對于三個其它組(安慰劑、依他普侖或安非他酮)的三個首次比較，在所述模型中以治療組和中心作為因素，以基線MADRS得分作為變量。使用Shapiro-Wilk檢驗來測試上述ANCOVA模型殘留元素的正態(tài)度。如果上述ANCOVA模型殘留元素正態(tài)度的假設(shè)在0.05水平被拒絕，則使用正常得分對相對于基線(第2次訪問)的變化進行變換，并且使用兩路ANCOVA模型進行分析，其中以治療組和測試中心作為因素，以類似變換的基線(第2次訪問)總得分作為變量。使用先前有序的多重檢驗方法將誤差率判斷族緊緊地控制在5%的水平，所述檢驗方法使用5%的顯著性水平進行所述的三個比較。具體來說，所述檢驗方法是如下所述的三步驟檢驗步驟l:進行依他普侖/安非他酮組合物和安慰劑之間的4全-瞼。如果該比4支在5%的水平上是顯著的，則宣布該組合物明顯不同于安慰劑并且進入步驟2，否則終止該方法。步驟2:進4于依他普侖/安非他酮組合物和安非他酮之間的檢驗。如果該比較在5%的水平上是顯著的，則宣布該組合物明顯不同于安非他酮并且進入步驟3,否則終止該方法。步驟3:進行依他普侖/安非他酮組合物和依他普侖之間的檢驗。如果該比較在5%的水平上是顯著的，則宣布該組合物明顯不同于依他普侖并且測試獲得成功，否則終止該方法。此外，使用相同的ANCOVA模型，在5%的顯著性水平上，對安非他酮單劑治療與安慰劑之間，以及依他普侖單劑與安慰劑之間由基線(第2次訪問)到第8周MADRS總分的變化進行第二比較。第二效力參數(shù)是從基線(第2次訪問)到第8周HAMD總分的變化。使用類似于第一效力參數(shù)中所使用的統(tǒng)計模型進行分析。在5%的顯著性水平上進行四個治療組(依他普侖/安非他酮組合物、依他普侖、44安非他酮和安慰劑)之間的兩兩比專交。其它的效力參數(shù)是從基線(第2次訪問)到第8周的MADRS總分變化從基線(第2次訪問)到第8周的HAMD總分變化從基線(第2次訪問)到第8周的CGI-S總分變化在第8周的CGI-I得分從基線(第2次訪問)到第8周的HAMA總分變化從基線(第2次訪問)到第8周的QOL得分M變化在第8周時的MADRS響應(yīng)速率(由基線降低50%)在第8周時的MADRS緩解速率(MADRSS12)在第8周時的HAMD響應(yīng)速率(由基線降低50%)在第8周時的HAMD緩解速率(HAMD-17S7)在第8周時的CGI-I響應(yīng)速率(CGI-IS2)從基線(第2次訪問)到第8周的HAMD精神性運動延遲副分變化從基線(第2次訪問)到第8周的HAMD認知紊亂副分變化從基線(第2次訪問)到第8周的HAMD睡眠紊亂副分變化從基線(第2次訪問)到笫8周的HAMD精神憂郁副分變化從基線(第2次訪問)到第8周的HAMD抑郁情緒項目變化使用類似于用于第一效力參數(shù)的統(tǒng)計模型，對繼續(xù)的變量進行分析，除了CGI-I以外，其中使用CGI-S的基線得分作為變量。使用邏輯回歸模型對絕對變量進行分析，在所述模型中以治療組和各自的基線值作為說明性變量。在5%的顯著性水平上進行四個治療組(依他普侖/安非他酮組合物、依他普侖、安非他酮和安慰劑)之間的兩兩比較。另外，在每次訪問時，進行所有效力參數(shù)的分析。結(jié)果在表21和圖1-3中給出了效力結(jié)果，其是以對基線到終點的平均變化進行的評-階(LOCF)為基礎(chǔ)的。表21:效力結(jié)果從基線到終點的LS平均變化(LOCF)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表22中提供了基于反應(yīng)率的效力結(jié)果。依他普侖和安非他酮組分別有56.5%和46.6%的患者表現(xiàn)出了1或2的CGI-I反應(yīng)，而組合物組中有57.1%的患者顯示了相同水平的反應(yīng)。依他普侖和安非他酮組分別有47.3%和43.6%的患者表現(xiàn)出了MADRS方面大于或等于50%的改善，而組合物組中有47.9%的患者顯示了相同水平的反應(yīng)。在通過HAMD24測量的反應(yīng)方面，依他普侖和安非他酮組分別有46.6%和42.9%的患者表現(xiàn)出了大于或等于50%的改善，而組合物組中有46.4%的患者顯示了相同水平的反應(yīng)。在依他普侖、安非他酮和組合物治療組中分別有35.9%、37.6%和39.3%的患者表現(xiàn)出小于或等于12的MADRS癥狀緩解。在依他普侖、安非他酮和組合物治療組中分別有29.8%、29.3%和28.6%的患者表現(xiàn)出小于或等于7的HAMDn癥狀緩解。表22:效力結(jié)果反應(yīng)率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>CGI-I=1或2MADRS癥狀緩解<=12MADRS反應(yīng)〉=50%的改善HAMD17癥狀緩解<=7HAMD24響應(yīng)〉=50%的改善表23中給出了安全性和耐受性的結(jié)果。在提前終止方面，服用安慰劑、安非他酮、依他普侖、或者安非他酮和依他普侖組合物的患者中分別有21.1%、21.6%、18.3%、17.1%的人提前終止了治療。在安慰劑、安非他酮、依他普侖、或者安非他酮和依他普侖組合物的組中分別有65.4%、75.4%、65.6%和76.4%的患者顯示出至少一次治療突發(fā)性不良反應(yīng)(TEAE)。表23中也提供了安慰劑、安非他酮、依他普侖、或者安非他酮和依他普侖組合物的組中顯示所選才奪TEAEs的患者數(shù)量和百分比。最后，表24中提供了根據(jù)實驗組和性別區(qū)分的ASEX變化。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表24:總得分的ASEX變化(改善=得分降低)<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>5專利、專;'j申請、'公開文件'、、產(chǎn)品說明以及協(xié)議是在整個本身請中所引用的，為了所有的目的，考。權(quán)利要求1.一種在需要治療的患者中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述方法包括每日給藥有效量的如下物質(zhì)(a)至多約20mg量的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(b)至多約225mg量的安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.權(quán)利要求l的方法，其中每日給藥約4mg的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽和約150mg的安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。3.權(quán)利要求1和2中任意一項的方法，其中依他普侖是以依他普侖草酸鹽的形式給藥的。4.權(quán)利要求1-3中任意一項的方法，其中安非他酮是以安非他酮鹽酸鹽的形式給藥的。5.權(quán)利要求1-4中任意一項的方法，其中聯(lián)合給藥依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽和安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。6.權(quán)利要求1-5中任意一項的方法，其中單一的劑型中一起給藥依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽和安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。'7.權(quán)利要求1-6中任意一項的方法，其中所述病癥是情緒病癥。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述情緒病癥是重度抑郁病癥。9.4又利要求1-7中任意一項的方法，其中所述病癥是焦慮病癥。10.—種治療患有惡心、失眠、嗜睡、多汗、疲勞或其組合的患者的方法，這些癥狀是由于使用除了安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物以外的抗抑郁劑進行治療所引起的，所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁劑的治療；并且(b)每日給予患者有效量的如下物質(zhì)(1)至多約225mg量的安非^J同或其藥學(xué)上可4妻受的鹽和(ii)至多約20mg量的依^也普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽。11.一種在患有性機能病癥的患者中治療性機能病癥的方法，所述性機能病癥是由于使用除了安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽和依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物以外的抗抑郁劑進行治療所引起的，所述方法包括(a)停止使用所述抗抑郁劑的治療；并且(b)每日給予患者至多約225mg的有效量的安非他酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，和至多約20mg的有效量的依他普侖或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.i又利要求ll的方法，其中所述性才幾能病癥是射精病癥。13.權(quán)利要求ll的方法，其中所述性機能病癥是性快感缺失癥。14.權(quán)利要求ll的方法，其中所述性機能病癥是性欲減退。15.—種在用依他普侖進行初步治療后降4氐治療效力延遲的方法，其包括將依他普侖與安非他酮聯(lián)合給藥。全文摘要本發(fā)明提供了一種以依他普侖和安非他酮的低劑量混合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述病癥例如是情緒病癥(例如，重度抑郁癥)或者焦慮病癥(例如，廣泛性焦慮病癥，社交焦慮病癥，外傷后壓力病癥或者恐懼病癥)。文檔編號A61K31/138GK101325950SQ200680046557公開日2008年12月17日申請日期2006年10月16日優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日發(fā)明者A·博斯,J·喬納斯,J·蔡申請人:H.隆德貝克有限公司