川芎嗪在鎮(zhèn)痛藥物領(lǐng)域的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及川芎嗪在鎮(zhèn)痛藥物領(lǐng)域的新用途，具體涉及在制備增 強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)、延緩或減輕阿片耐受的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛是一種復(fù)雜的生理心理活動，包括傷害性刺激作用于機(jī)體所引起的痛感覺， 以及機(jī)體對傷害性刺激的痛反應(yīng)。痛覺可作為機(jī)體受到傷害的一種警告，引起機(jī)體一系列 防御性保護(hù)反應(yīng)，但是某些急性的或長期的劇烈疼痛，對機(jī)體是一種難以忍受的折磨。疼痛 是臨床上最常見的癥狀之一，也是醫(yī)務(wù)工作者迫切需要解決的重要問題。
[0003] 疼痛就病程而言，可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛為新近產(chǎn)生并持續(xù)時間 較短的疼痛，通常與損傷或疾病有關(guān)。慢性疼痛則為持續(xù)較長時間的疼痛，可能是急性疼 痛治療效果不好，或損傷愈合后仍然持續(xù)存在的疼痛，病人常伴有焦慮、抑郁等精神心理改 變。無論是急性疼痛還是慢性疼痛，臨床上對疼痛控制的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足。
[0004] 阿片類鎮(zhèn)痛藥主要包括嗎啡、芬太尼、可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、哌替啶 和曲馬多等。阿片類物質(zhì)有著強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，廣泛用于疼痛的治療，例如術(shù)后急性疼痛， 神經(jīng)病理性疼痛與癌癥疼痛等。阿片類藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用有著共同的作用機(jī)制，即主要通 過作用于神經(jīng)系統(tǒng)中的特異性的阿片受體，降低痛覺傳遞神經(jīng)元的興奮性而發(fā)揮強(qiáng)大的鎮(zhèn) 痛作用。
[0005] 阿片類藥物一直是治療中、重度急性疼痛的首選藥物，急性鎮(zhèn)痛過程中阿片類藥 物的使用多伴隨著多種不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、鎮(zhèn)靜嗜睡、呼吸抑制、便秘、急性中毒、成癮、 依賴等，其中呼吸抑制是阿片類藥物使用的最危險的并發(fā)癥，而便秘則是幾乎所有使用阿 片類止痛藥的患者都可能遇到的最難以處理的一種不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了阿 片類藥物作為優(yōu)良鎮(zhèn)痛藥物的廣泛使用。這些不良反應(yīng)多是阿片鎮(zhèn)痛藥劑量相關(guān)的，臨床 上需要在理想鎮(zhèn)痛所需要的藥效劑量與該劑量帶來的難以處理的不良反應(yīng)之間進(jìn)行平衡， 往往需要犧牲鎮(zhèn)痛藥效來減輕不良反應(yīng)。臨床也有改變給藥途徑或劑型，如舌下含片、透皮 貼劑等來解決上述問題，但是效應(yīng)并不令人滿意。如果能有一種藥物，能夠增強(qiáng)阿片類藥物 的急性鎮(zhèn)痛效應(yīng)，延長阿片類藥物的鎮(zhèn)痛時間，能夠降低阿片類藥物控制急性鎮(zhèn)痛時需要 的"累積劑量"，那么該藥物將會非常有助于阿片類藥物在急性疼痛治療中的應(yīng)用。
[0006] 阿片類藥物同樣是治療中、重度慢性疼痛、尤其是慢性癌性疼痛的首選藥物，這種 類型疼痛治療中，除了上述的若干不良反應(yīng)之外，還有一個影響阿片類藥物臨床應(yīng)用的重 要問題是"阿片耐受"。阿片耐受是指已經(jīng)按時服用阿片類藥物達(dá)到一定劑量（每日總量至 少為口服嗎啡50mg、輕考酮30mg、氫嗎啡酮8mg、輕嗎啡酮25mg、芬太尼貼劑25 y g/h或其 他等效藥物）至少1周以上時，阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)減低，表現(xiàn)為持續(xù)給予阿片類藥物后 鎮(zhèn)痛作用逐漸減弱甚至消失，需增加阿片類藥物劑量才能重建同等鎮(zhèn)痛效應(yīng)，即藥物的量 效曲線右移所呈現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。增加阿片藥物劑量重建藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，意味著病人需要 承受更高劑量阿片類鎮(zhèn)痛藥帶來的更難以控制的不良反應(yīng)。同樣，臨床上沒有能夠消除阿 片耐受，甚至僅僅是減輕或延緩阿片耐受發(fā)生的治療手段，這是臨床上急需解決的一個問 題，嚴(yán)重限制了阿片類藥物強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用的應(yīng)用。
[0007] 川；嘆為中藥川；的有效成分，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嘆（Tetramethylpyrazine， TMP)。川芎常用于活血行氣，祛風(fēng)止痛，川芎辛溫香燥，走而不守，既能行散，上行可達(dá)巔頂； 又入血分，下行可達(dá)血海。活血祛瘀作用廣泛，適宜瘀血阻滯各種病癥；祛風(fēng)止痛，效用甚 佳，可治頭風(fēng)頭痛、風(fēng)濕痹痛等癥。昔人謂川芎為血中之氣藥，殆言其寓辛散、解郁、通達(dá)、止 痛等功能。川芎在治療頭痛中為諸藥之冠，歷代醫(yī)家在頭疼的療法中，十分重視川芎的應(yīng) 用，如朱丹溪認(rèn)為"頭疼須用川芎。如不愈，各加引經(jīng)藥"。
[0008] 川芎嗪是川芎的主要活性成分，而川芎在臨床上已有上千年的廣泛應(yīng)用，這表明 川芎嗪的臨床應(yīng)用有著良好的安全性。已有研宄表明川芎嗪吸收到體內(nèi)后，可有效透過血 腦屏障，且廣泛的分布在大腦皮層、小腦、中腦、腦干、紋狀體、海馬等部位，具有改善循環(huán)、 擴(kuò)張血管、抗血小板聚集、改善腦血流等作用。最近有研宄表明，在大鼠背根神經(jīng)節(jié)中，川芎 嘆可以與ATP結(jié)合受體（P2X receptor)結(jié)合，非競爭性地抑制ATP激活電流，從而發(fā)揮一定 的鎮(zhèn)痛作用。近年來研宄發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞中P2X receptor在嗎啡耐受中具有重要作用， 是嗎啡引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化的一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，提示川芎嗪可能對嗎啡引起的小膠質(zhì)細(xì) 胞活化具有抑制作用。
[0009]川芎嗪作為一種自身具備鎮(zhèn)痛作用的物質(zhì)，其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制尚未得到清晰闡明， 迄今為止也并無川芎嗪與阿片相關(guān)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)增強(qiáng)或阿片耐受方面的研宄報道。需要指出 的是，即使是相同用途的兩種不同藥物聯(lián)合應(yīng)用的藥效也是復(fù)雜和難以預(yù)期的，可能產(chǎn)生 藥效協(xié)同、相加甚至拮抗的現(xiàn)象。因而，對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員，除非通過必要的實(shí)驗(yàn)數(shù) 據(jù)，否則是難以簡單的根據(jù)川芎嗪自身具有鎮(zhèn)痛作用而建立川芎嗪能夠增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn) 痛效應(yīng)或延緩阿片耐受的邏輯命題。
[0010] 發(fā)明人在研宄川芎嗪對病理性疼痛鎮(zhèn)痛作用及機(jī)制的過程中，通過大量的實(shí)驗(yàn)數(shù) 據(jù)，研宄得出：川芎嗪具有在不影響正常動物痛閾的劑量下，能夠顯著延長阿片類藥物的鎮(zhèn) 痛時間，增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛作用，并能夠延緩慢性阿片類藥物導(dǎo)致的阿片耐受現(xiàn)象的發(fā)生。
[0011] 大量的研宄和權(quán)威文獻(xiàn)顯示，給予嗎啡、芬太尼、氫考酮等多種阿片類藥物，在其 與阿片受體結(jié)合發(fā)揮強(qiáng)大鎮(zhèn)痛作用的同時，阿片類藥物還可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是 脊髓水平的小膠質(zhì)細(xì)胞顯著活化。阿片類藥物導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制雖然尚未完全闡明， 但是學(xué)術(shù)界已經(jīng)證明了至少存在兩種不同的機(jī)制：一種是阿片類藥物可以通過多種依賴于 神經(jīng)元的機(jī)制激活小膠質(zhì)細(xì)胞，如阿片類藥物可以激活神經(jīng)元中的一氧化氮合成酶，通過 合成釋放一氧化氮導(dǎo)致臨近的小膠質(zhì)細(xì)胞激活；另外一種是阿片類藥物可以直接通過作用 于小膠質(zhì)細(xì)胞上的阿片受體或者TLR受體，直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞釋放 大量的炎癥因子，如IL-I 0，TNF-a，IL-6等多活性物質(zhì)，分別作用其對應(yīng)的受體或者信號 通路，一方面刺激活化更多的膠質(zhì)細(xì)胞，形成正反饋，另外一個方面，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的這 些活性物質(zhì)，可以激動痛覺通路相關(guān)神經(jīng)元導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，導(dǎo)致痛覺敏化，極大的 抵消了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用進(jìn)而影響其鎮(zhèn)痛效應(yīng)的持續(xù)發(fā)揮，或者促進(jìn)了耐受現(xiàn)象的發(fā) 生。在這個過程中，MAPK信號通路，包括ERK，P38，c-JNK，ERK5可能發(fā)揮重要的作用。研宄 表明，阿片類藥物誘導(dǎo)的MPK活化，在脊髓中表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞類型的選擇性。慢性阿片 類藥物處理導(dǎo)致的P38顯著活化主要表現(xiàn)在脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致多種促炎因子的合 成和釋放，削弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而阿片類誘導(dǎo)的P-ERK活化表現(xiàn)出相對弱的細(xì)胞 類型選擇性，在神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均能觀察到P-ERK的活化。事實(shí)上，有動 物在體研宄表明在脊髓水平，阻斷阿片誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化及多種炎癥因子的合成 和釋放，阻斷過度活化的P-P38可以延緩甚至取消慢性阿片耐受的發(fā)生。但是，這些干預(yù)研 宄的結(jié)果多是應(yīng)用不具有臨床開發(fā)潛力的實(shí)驗(yàn)室工具實(shí)現(xiàn)的，僅僅只能提示這些環(huán)節(jié)對阿 片耐受是關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)，就干預(yù)手段而言，并不具備開發(fā)或者廣泛應(yīng)用的潛力。
[0012] 與慢性阿片耐受中小膠質(zhì)細(xì)胞受阿片藥物誘導(dǎo)活化，P38磷酸化顯著上調(diào)類似，也 有文獻(xiàn)報道急性阿片類藥物鎮(zhèn)痛過程中，也存在阿片誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化現(xiàn)象，并且 有報道表明鞘內(nèi)給予米諾環(huán)素（一種小膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制劑）能夠增強(qiáng)阿片類藥物的急 性鎮(zhèn)痛效應(yīng)。
[0013] 發(fā)明人既往研宄結(jié)果以及少量文獻(xiàn)報道表明，川芎嗪可以抑制脂多糖或者腦缺血 引起的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，但是此種條件下小膠質(zhì)細(xì)胞活化機(jī)制與阿片類藥物誘導(dǎo)的小膠質(zhì) 細(xì)胞活化機(jī)制顯然是不同的，所以，川芎嗪能否同樣抑制阿片類藥物誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活 化及P-P38上調(diào)而發(fā)揮其阿片鎮(zhèn)痛增強(qiáng)及延緩或減輕阿片耐受作用尚不得而知。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的是公開一種川芎嗪在鎮(zhèn)痛藥物領(lǐng)域的新用途，其特征在于，川芎嗪 可用于制備延緩或減輕阿片耐受的藥物。
[0015] 本發(fā)明的另一個目的在于提供川芎嗪在鎮(zhèn)痛藥物領(lǐng)域的新用途。
[0016] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案的內(nèi)容來實(shí)現(xiàn)的：
[0017] 本發(fā)明涉及川芎嗪在制備增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)的藥物中的用途。
[0018] 本發(fā)明中，所述川芎嗪配合阿片類藥物使用。
[0019] 本發(fā)明中，是以所述川芎嗪為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分 制備成制劑配合阿片類藥物使用。
[0020] 所述輔料或輔助性成分包括藥學(xué)領(lǐng)域的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
[0021] 本發(fā)明中，所述川芎嗪與阿片類藥物制成復(fù)方制劑使用。
[0022] 本發(fā)明中，所述配合阿片類藥物使用的制劑選自注射液、皮下埋植劑、片劑、粉劑、 顆粒劑、膠囊、口服液、緩釋劑中的一種。
[0023] 本發(fā)明中，所述復(fù)方制劑選自注射液、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服 液、緩釋劑中的一種。
[0024] 上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
[0025] 本發(fā)明另一方面涉及川芎嗪在制備延緩或減輕阿片類藥物的阿片耐受現(xiàn)象的藥 物中的用途。
[0026] 本發(fā)明中，所述川芎嗪配合阿片類藥物使用。
[0027] 本發(fā)明中，是以所述川芎嗪為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分 制備成制劑配合阿片類藥物使用。
[0028] 本發(fā)明中，所述川芎嗪與阿片類藥物制成復(fù)方制劑使用。
[0029] 本發(fā)明中，所述配合阿片類藥物使用的制劑選自注射液、皮下埋植劑、片劑、粉劑、 顆粒劑、膠囊、口服液、緩釋劑中的一種。
[0030] 本發(fā)明中，所述復(fù)方制劑選自注射液、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆