新的氮雜苯并咪唑六氫呋喃并[3,2-b]呋喃衍生物的制作方法
【專利說明】新的氮雜苯并咪唑六氫映喃并[3, 2-b]映喃衍生物
[0001] 發(fā)明背景 糖尿病的特征為：在禁食狀態(tài)下或在口服葡萄糖耐量試驗(yàn)期間給予葡萄糖之后，血漿 葡萄糖水平升高（高血糖癥）。在I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿?。↖DDM)中，患者產(chǎn)生 很少的胰島素，或不產(chǎn)生胰島素，胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖使用的激素。在II型糖尿病或非胰 島素依賴性糖尿病（NIDDM)中，胰腺中的胰島細(xì)胞還產(chǎn)生胰島素。II型糖尿病患者對(duì)于胰 島素在主要胰島素敏感組織（包括肌肉、肝和脂肪組織）中刺激葡萄糖和脂類代謝的效果 具有抗性。這些患者通常具有正常的胰島素水平，并且可能患有高胰島素血癥（血漿胰島 素水平升高），這是由于他們需要通過分泌（secreting)高數(shù)量胰島素而補(bǔ)償降低的胰島 素效果（Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2:S29_31, 2000)。 胰島素抵抗基本上不是由胰島素受體數(shù)量減少所引起的，而是胰島素受體結(jié)合后的缺陷所 引起的，這還沒有被完全理解。這種對(duì)胰島素反應(yīng)的缺乏，導(dǎo)致葡萄糖在肌肉中的吸收、氧 化和儲(chǔ)存時(shí)不充分的胰島素介導(dǎo)的活化，和在脂肪組織中脂解以及在肝中的葡萄糖產(chǎn)生和 分泌時(shí)不充分的胰島素介導(dǎo)的抑制。最終，由于不能適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)償胰島素抵抗，患者可能形成 糖尿病。在人中，胰島中的β -細(xì)胞最初通過增加胰島素輸出量來補(bǔ)償胰島素抵抗。相對(duì)于 非糖尿病性的胰島素抵抗個(gè)體，由于細(xì)胞質(zhì)量的不充分提高（或?qū)嶋H降低）所引起的 Π 型糖尿病，明顯是由于β-細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡提高所造成的（Butler等人，Diabetes 52:102-110， 2003)。
[0002] 持久性的或無(wú)控制的高血糖癥與增加和過早發(fā)病與致死有關(guān)。通常，異常葡萄糖 體內(nèi)平衡直接和間接地與肥胖癥、高血壓和脂質(zhì)、脂蛋白與載脂蛋白代謝的改變以及其它 代謝和血液動(dòng)力學(xué)疾病相關(guān)。II型糖尿病患者顯著地提高大血管和微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)， 包括動(dòng)脈粥樣硬化，冠心病，中風(fēng)，周圍血管疾病，高血壓，腎病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。因此， 葡萄糖體內(nèi)平衡、脂類代謝、肥胖癥和高血壓的有效治療控制在糖尿病的臨床控制和治療 方面是極其重要的。
[0003] 患有胰島素抵抗的患者通常具有數(shù)種統(tǒng)稱為綜合征X或者新陳代謝綜合征的癥 狀。根據(jù)一種廣泛應(yīng)用的定義，患有新陳代謝綜合征的患者的特征在于具有三種或者更多 種選自以下五種癥狀的癥狀：（1)腹部肥胖；（2)高甘油三酯血癥；（3)低高密度脂蛋白膽 固醇（HDL) ;(4)高血壓；和（5)升高的禁食葡萄糖，如果患者也是糖尿病患者，那么該癥狀 也可以在2型糖尿病的范圍特征內(nèi)。這些癥狀中的每一種都臨床定義于Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel HI， or ATP III)，National Institutes of Health，2001，NlH Publication No. 01-3670 中〇 具有新陳代謝綜合征的患者，不論他們是否具有或者明顯發(fā)展成了糖尿病，都具有發(fā)展與2 型糖尿病一起發(fā)生的大血管和微血管并發(fā)癥（比如動(dòng)脈粥樣硬化和冠心?。┑纳呶ｋU(xiǎn)。
[0004] 目前存在一些治療II型糖尿病的方法，每個(gè)方法具有其本身的局限性和潛在危 險(xiǎn)。體育鍛煉和降低卡路里飲食攝入常常顯著地改善糖尿病的癥狀，并且是通常推薦的II 型糖尿病和與胰島素抵抗相關(guān)的糖尿病前期癥狀的一線治療方法。由于十分穩(wěn)固的久坐生 活方式和過量的食物消耗，尤其是含有高數(shù)量脂肪和碳水化合物的食品，這種治療的依從 性通常很差。糖尿病的藥物治療主要集中在病理生理學(xué)的三個(gè)領(lǐng)域：（1)肝臟葡萄糖產(chǎn)生 (雙縮胍，例如，苯乙雙胍和二甲雙胍），（2)胰島素抵抗（PPAR激動(dòng)劑，例如，羅格列酮，曲格 列酮，engliazone，巴格列酮，MCC-555,萘格列酮，T-131，LY-300512, LY-818 和吡格列酮）， ⑶胰島素分泌（磺酰脲，例如，甲苯磺丁脲，格列甲嗪和格列美脲（glimipiride)) ;(4)腸 促胰島激素模擬物（GLP-1衍生物和類似物，例如，艾塞那肽（exenatide)和利拉魯肽）；和 (5)腸促胰島激素降解的抑制劑（DPP-4抑制劑，例如，西他列汀）。
[0005] 糖尿病的許多現(xiàn)行治療法具有不希望有的副作用。苯乙雙胍和二甲雙胍可以引起 乳酸性酸中毒、惡心/嘔吐和腹瀉。二甲雙胍比苯乙雙胍的副作用危險(xiǎn)低，并且普遍地是II 型糖尿病治療的處方。目前銷售的PPARy激動(dòng)劑是在降低血漿葡萄糖和血色素 AlC方面 的效果很一般，并且不會(huì)極大地改善脂類代謝或脂質(zhì)特性?；酋ｋ搴拖嚓P(guān)的胰島素促泌劑 可以促使胰島素分泌，即使葡萄糖水平低的時(shí)候，導(dǎo)致血糖過低癥，在嚴(yán)重的情況下，這可 能是致命的。因此，必須小心地控制給予胰島素促泌劑。因此，還需要通過新的作用機(jī)理工 作而且副作用更小的糖尿病治療法。
[0006] AMP活化的蛋白激酶（AMPK)已經(jīng)被確定為碳水化合物和脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)劑， 在對(duì)環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激的響應(yīng)過程中，其有助于保持能量平衡。有證據(jù)說明，AMPK的活化， 通過降低葡萄糖生成和重新形成脂肪（脂肪酸和膽固醇合成），并且通過提高脂肪酸氧化 和骨骼肌葡萄糖吸收，對(duì)脂質(zhì)和葡萄糖代謝產(chǎn)生許多有益效果。抑制ACC(通過AMPK所 引起的磷酸化）可導(dǎo)致脂肪酸合成降低和脂肪酸氧化增加，同時(shí)，抑制HMG-CoA還原酶 (通過AMPK所引起的磷酸化）可導(dǎo)致膽固醇合成降低（Carling, D.等人，F(xiàn)EBS Letters 223:217(1987))〇
[0007] 在肝中，AMPK活化導(dǎo)致脂肪酸和膽固醇合成降低，抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生，增加脂 肪酸氧化。已經(jīng)表明，在肝和肌肉中，AMP活化的蛋白激酶通過甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶 來調(diào)節(jié)三酰甘油合成和脂肪酸氧化（Muoio，D. M.等人，Biochem. J. 338:783(1999))。 AMPK的另一種酶作用物（substrace)(肝細(xì)胞核因子-4 α )，已經(jīng)證明其涉及I型成年型 糖尿病（Leclerc, I.等人，Diabetes 50:1515(2001))。相信通過AMPK活化調(diào)節(jié)的其它 方法包括：在骨骼肌中刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，以及在肝中調(diào)節(jié)脂肪酸和葡萄糖代謝的主要基因 (Hardie，D. G.和 Hawley, S. A·，Bioessays 23: 1112(2001)，Kemp, B. E.等人， Biochem. Soc. Transactions 31:162(2003)， Musi, N.和 Goodyear, L. J. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119(2002) ; Lochhead, P. A.等人，Diabetes 49:896(2000);和 Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108: 1167(2001) 〇
[0008] 在肥胖癥和II型糖尿病的嚙齒類動(dòng)物模型中，體內(nèi)研宄已經(jīng)證明了緊急和長(zhǎng)期 給予AMPK活化劑AICAR的下列有益效果：1)改善胰島素抵抗糖尿?。╫b/ob)小鼠的葡萄 糖體內(nèi)平衡；2)降低ob/ob和db/db小鼠的血糖濃度，給藥8周之后，血糖降低35% ;和3) 在顯示胰島素抵抗綜合征特征的大鼠中，代謝失調(diào)減輕，血壓降低（Bergeron，R.等人， Diabetes 50:1076(2001); Song, S. M.等人，Diabetologia 45:56(2002); Halseth, A. Ε·等人，Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002);和 Buhl, E. S.等人， Diabetes 51: 2199(2002))。給予肥胖 Zucker(fa/fa)大鼠 7 周 AICAR 的進(jìn)一步研宄，通 過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)評(píng)價(jià)表明，血漿甘油三酯和游離脂肪酸降低；HDL膽固醇增加；葡 萄糖代謝正?；∕inokoshi, Y.等人，Nature 415: 339(2002))。顯性負(fù)性（dominant negative)的AMPK在轉(zhuǎn)基因小鼠的骨骼肌中的表達(dá)，已經(jīng)證明AICAR對(duì)刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的 效果依賴于 AMPK 活化（Mu, J.等人，Molecular Cell 7: 1085(2001))。
[0009] 最近的數(shù)據(jù)還說明，AMPK活化與抗糖尿病藥物二甲雙胍的葡萄糖和脂質(zhì)降低效果 有關(guān)。已經(jīng)證明，高濃度的糖尿病藥物二甲雙胍可以體內(nèi)活化AMPK(Zhou，G.等人，J. of Clin. Invest. 108: 1167(2001); Musi, N.等人 Diabetes 51: 2074(2002))。
[0010] 基于這些研宄，人們期望，AMPK在肝中的體內(nèi)活化可以降低肝葡萄糖排出量、改善 總體葡萄糖體內(nèi)平衡、降低脂肪酸和膽固醇合成、增加脂肪酸氧化。人們預(yù)期，刺激骨骼肌 中的AMPK可增加葡萄糖吸收和脂肪酸氧化，同時(shí)改善葡萄糖體內(nèi)平衡，改善胰島素作用。 最后，增加能量消耗應(yīng)該使體重降低。另?yè)?jù)報(bào)道，血壓降低是AMPK活化的結(jié)果。
[0011] 脂肪酸合成增加是許多腫瘤細(xì)胞的特征，因此，通過AMPK活化來降低脂肪酸的 合成還可以用作癌癥治療。AMPK的活化還可以用于治療腦缺血事件（Blazquez，C.等 人，J. Neurochem. 73: 1674(1999));防止反應(yīng)性氧物種的傷害（Zhou, M.等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622(2000));改善局部循環(huán)系統(tǒng)（Chen, Z.-P.，等 人AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285 (1999))〇
[0012] 人們預(yù)期，活化AMPK的化合物通過改善葡萄糖和脂類代謝和降低體重，可用于治 療II型糖尿病，肥胖癥，高血壓，血脂異常，癌癥和代謝綜合征，以及心血管疾病，例如心肌 梗塞和中風(fēng)。還需要適合用作人類藥物的、具有藥物動(dòng)力學(xué)和藥效特性的有效的AMPK活化 劑。
[0013] 苯并咪唑化合物公開在下列中：WO 2010/051206 ;W0 2010/051176 ;W0 2010/047982 ；W0 2010/036613 ；W0 93/07124 ；W0 95/29897 ；W0 98/39342；W0 98/39343 ； WO 00/03997；W0 00/14095 ；W0 01/53272；W0 01/53291 ；W0 02/092575；W0 02/40019 ；W0 03/018061 ；W0 05/002520 ；W0 05/018672 ；W0 06/094209 ；US 6, 312, 662 ；US 6,489,476； US 2005/0148643 ；DE 3 316 095 JP 6 298 731 ；EP 0 126 030 ；EP 0 128 862 ；EP 0 129 506;和 EP 0 120 403。AMPK 活化劑公開在下列中：W0 08/006432 ;W0 05/051298 ;W0 05/020892 ;US 2007/015665 ;US 2007/032529 ;US 2006/287356;和 US 2005/038068。氮雜 苯并咪唑化合物公開于WO 2012/33149中。
[0014] 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的新的苯并咪唑衍生物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物：
或其可藥用鹽，其中： T選自：CR3、N和N-氧化物； U選自：CR1、N和N-氧化物； V選自：CR2、N和N-氧化物； W選自：CR4、N和N-氧化物， 條件是T、U、V和W中的至少一個(gè)是N或N-氧化物； X選自： (1) -CH2-, (2) -CHF-, (3) -CF2-, ⑷-s-， (5) -0-， (6) _O-CH2-j (7) -O-CH2CH2-, (8) -NH-, (9) -C(O)-, (10) -NHC(O)-， (11) -C(O)NH-, (12) -NHSO2-