用于口服肽遞送的脂肪酸?；被岬闹谱鞣椒?br>【專利說(shuō)明】用于口服肽遞送的脂肪酸?；被?br>[0001] 本發(fā)明涉及包含GLP-I肽和脂肪酸?；被幔‵A-aa)的組合物及其用途，包括 其在醫(yī)學(xué)中的用途。
[0002] 背景 目前的GLP-I療法基于侵入性和不方便的腸胃外施用?？诜┯猛緩绞欠乔秩胄缘模?并且具有減少與藥物施用相關(guān)的患者不適且增加藥物依從性的極大潛力。然而，存在幾個(gè) 障礙；例如胃腸（GI)道中的酶促降解、藥物流出泵、來(lái)自腸粘膜的不足和可變的吸收、以及 在肝中的首過(guò)代謝。迄今為止用于GLP-I肽的口服遞送的產(chǎn)品仍未上市。口服施用途徑是 復(fù)雜的，并且需要建立適合于治療患者具有GLP-I的有效生物利用率的組合物。
[0003] 概述 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含GLP-I肽和在游離氨基處由脂肪酸?；闹辽僖?種氨基酸的口服藥物組合物，所述脂肪酸包含由5 - 19個(gè)碳原子組成的烷基。
[0004] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用作藥物的如本文定義的組合物。在一些實(shí)施方 案中，本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防糖尿病的如本文定義的組合物。
[0005] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文定義的組合物用于增加 GLP-I肽的口服生 物利用率的用途。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于增加 GLP-I肽的口服生物利用率的 方法，其包括給個(gè)體口服施用如本文定義的組合物。
[0006] 附圖簡(jiǎn)述 圖1顯示在大鼠中在1000 nmol/ml司美魯肽和下述之一的100 μι含水制劑的腸注射 后司美魯肽的血衆(zhòng)暴露：55 mg/ml N-癸?；鵏-亮氨酸鈉(正方形)、55 mg/ml N-椰油酰基 L-谷氨酸鈉(菱形)或55 mg/ml N-椰油?；拾彼猁}(三角形);結(jié)果顯示為平均值土SEM， n=6〇
[0007] 圖2顯示在大鼠中在1000 nmol/ml司美魯肽和下述之一的100 μL含水制劑注射 的腸注射后司美魯肽的血衆(zhòng)暴露：55 mg/ml N-肉豆蔻?；鵏-谷氨酸鈉(正方形)或55 mg/ ml N-十二烷酰基L-谷氨酸鈉(三角形）；結(jié)果顯示為平均值土 SEM，n=6。
[0008] 圖3顯示在大鼠中在1000 nmol/ml司美魯肽和55 mg/ml N-十二烷?；鵏-肌 氨酸鈉（正方形）的100 μι含水制劑的腸注射后司美魯肽的血漿暴露；結(jié)果顯示為平均值 土 SEM，η=6。
[0009] 圖4顯示在含有23 mg N-肉豆蔻?；鵏-谷氨酸鈉和100 nmol司美魯肽的固體 劑型施用后司美魯肽的血漿暴露；結(jié)果顯示為平均值土SEM，n=8。
[0010] 描述 本發(fā)明涉及包含GLP-I肽和脂肪酸?；被幔‵A-aa)的藥物組合物。驚訝地發(fā)現(xiàn)本 發(fā)明的FA-aa是適合于GLP-I肽的口服施用的滲透增強(qiáng)劑。在一些實(shí)施方案中，在本文中 使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"滲透增強(qiáng)劑"指促進(jìn)GLP-I肽跨越胃腸道的吸收的化合物。在一些實(shí)施方案 中，本發(fā)明的FA-aa適合于增加 GLP-I肽的生物利用率和/或吸收。FA-aa是基于氨基酸的 表面活性劑，并且因此是具有低毒性的溫和且生物可降解的表面活性劑。在一些實(shí)施方案 中，術(shù)語(yǔ)"表面活性劑"指可以在表面和界面處吸附的任何物質(zhì)特別是去污劑，所述界面例 如但不限于液體與空氣、液體與液體、液體與容器或液體與任何固體。在一些實(shí)施方案中， 表面活性劑在其親水基團(tuán)中不含帶電荷的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的 脂肪酸N-酰化氨基酸增加口服施用后的GLP-I肽吸收至比本領(lǐng)域已知的常用滲透增強(qiáng)劑 更高的程度。
[0011] 由于其低毒性和對(duì)GLP-I肽的口服生物利用率的增加作用，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa 是口服藥物組合物中有價(jià)值的成分。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"口服生物利用率"指相對(duì)于在所 述藥物的靜脈內(nèi)施用后在體循環(huán)中所施用的藥物和/或其活性部分的量，在口服施用后在 體循環(huán)中所施用的藥物和/或其活性部分的量(估計(jì)為血漿濃度相對(duì)于時(shí)間曲線下面積)。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文定義的藥物組合物用于增加 GLP-I肽的口 服生物利用率的用途。
[0013] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于增加 GLP-I肽的生物利用率的方法，其包括 口服施用如本文定義的藥物組合物。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于增加 GLP-I肽的生物利用率的方法，其包括 給個(gè)體施用在GLP-I肽的藥物組合物中包括FA-aa的步驟。
[0015] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于增加 GLP-I肽的血漿濃度的方法，其包括使 個(gè)體的胃腸道暴露于包含GLP-I肽和FA-aa的藥物組合物的步驟，導(dǎo)致所述個(gè)體中所述 GLP-I肽的血漿濃度增加。在一些實(shí)施方案中，所述暴露通過(guò)所述藥物組合物的口服施用來(lái) 實(shí)現(xiàn)。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于增加 GLP-I肽的攝取的方法，其包括下述步 驟：使個(gè)體的胃腸道暴露于GLP-I肽和至少一種FA-aa，由此與不包括至少一種FA-aa的暴 露相比較，所述個(gè)體中的所述GLP-I肽的血漿濃度增加。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于增加 GLP-I肽跨越胃腸道的上皮細(xì)胞層的攝 取的方法，其包括給個(gè)體施用包含GLP-I肽和至少一種FA-aa的藥物組合物的步驟，由此與 所述GLP-I肽組合物不包括至少一種FA-aa時(shí)獲得的所述GLP-I肽的攝取相比較，獲得所 述GLP-I肽的增加攝取。
[0018] 脂肪酸?；被?本發(fā)明涉及包含i)GLP-l肽和ii)至少一種脂肪酸氨基酸（FA-aa)或所述FA-aa的鹽 的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物是口服藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，藥 物組合物包含GLP-I肽和在游離氨基處由脂肪酸?；闹辽僖环N氨基酸，所述氨基酸在本 文中被稱為脂肪酸?；被幔‵A-aa)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含GLP-I肽和在 其α-氨基處由脂肪酸?；闹辽僖环N氨基酸的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，如本文 使用的，術(shù)語(yǔ)"氨基酸"指含有胺和羧基官能團(tuán)的任何分子。
[0019] 在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)A-aa包含非陽(yáng)離子氨基酸的氨基酸殘基。在一些實(shí)施方案 中，F(xiàn)A-aa可以由通式A-X表示，其中A是非陽(yáng)離子氨基酸的氨基酸殘基，并且X是通過(guò)酰 化與A的α-氨基連接的脂肪酸。在一些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"非陽(yáng)離子氨基酸"指選自非極 性疏水性氨基酸、極性不帶電荷氨基酸和極性酸性氨基酸的氨基酸。在一些實(shí)施方案中，如 本文使用的，術(shù)語(yǔ)"非陽(yáng)