用于經(jīng)鼻部施用的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種用于經(jīng)鼻部施用的藥物組合物，其中物質(zhì)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 并且設(shè)及物質(zhì)佐劑，所述物質(zhì)佐劑作用于鼻腔粘膜的結(jié)構(gòu)并且預(yù)定用于對(duì)大腦的調(diào)節(jié)中樞 產(chǎn)生積極的影響。
[0002] 本發(fā)明確定用于住院病人使用和私人使用并且同時(shí)可不復(fù)雜地使用。
【背景技術(shù)】
[0003] 外部環(huán)境中的和生物體的內(nèi)環(huán)境中的許多生物活性分子是有益的并且對(duì)于維持 器官和組織包括大腦和整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能是必要的。該些生物活性分子例如 包括大多數(shù)藥物和許多生化化合物-代謝產(chǎn)物，所述代謝產(chǎn)物在生物體中由于新陳代謝產(chǎn) 生。
[0004] 許多已知的和新的藥物和生物技術(shù)產(chǎn)品的遞送，W及用于治療CNS(中樞神經(jīng)系 統(tǒng)）并且尤其是用于治療大腦疾病的不同的代謝物的治療應(yīng)用是嚴(yán)重的問(wèn)題。生物活性分 子，包括受調(diào)節(jié)的物質(zhì)代謝物，為了滲入到大腦結(jié)構(gòu)中應(yīng)穿過(guò)多個(gè)生物膜，其中血腦屏障的 絡(luò)合物至少是可穿透的。
[0005] 在過(guò)去十年已知的科學(xué)文獻(xiàn)和專(zhuān)利文獻(xiàn)中描述了將一些中樞作用的藥物從鼻腔 遞送到大腦中的經(jīng)鼻部施用法。在Ming Ming Wen(2011)的論文中描述了根據(jù)不同的方 法將藥用物質(zhì)從鼻腔遞送進(jìn)入大腦中，尤其是粘膜粘附助劑的應(yīng)用，所述粘膜粘附助劑加 強(qiáng)藥物與鼻粘膜的接觸，W及描述了促滲劑、脂質(zhì)體、納米粒子的應(yīng)用和其它方法（Ming Ming 胖en(2011)Intranasal delivery-physicochemical and therapeutic aspects. International Journal of Pharmaceutics 337, 1-24)〇
[0006] 雖然所提出的方法允許小分子的藥物滲入到大腦中，但是該些方法對(duì)于廣譜的藥 用物質(zhì)而言并非普遍適用于到大腦中的遞送。
[0007] 在序號(hào)為US 2005/0048002 A1的專(zhuān)利申請(qǐng)中描述將藥物遞送到大腦中的方式方 法。作者為了將藥物遞送到大腦中使用下述細(xì)胞，所述細(xì)胞載有藥物物質(zhì)進(jìn)而能夠?qū)⑺幬?從血液輸送到大腦中。在此產(chǎn)生不利的影響：藥物的制備過(guò)程由將藥用物質(zhì)粉碎成具有大 約150納米至100微米的平均大小的微粒和接下來(lái)的將微粒引入到能夠滲入大腦的細(xì)胞中 構(gòu)成。為此使用白細(xì)胞，例如巨瞻細(xì)胞、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞。載有藥物的白細(xì)胞 W銷(xiāo)內(nèi)（intracerebrally)、腦內(nèi)硬膜外給藥的方式（intracerebral epidural)引入到末 梢血管中。所描述的方式在技術(shù)上是復(fù)雜的、有侵襲性的并且在臨床實(shí)踐中可受限地應(yīng)用。 [000引已知的經(jīng)鼻部引入的藥物由于嗅覺(jué)系統(tǒng)還有S叉神經(jīng)的元件的解剖學(xué)上的連接 從鼻腔到達(dá)大腦。盡管雖然嗅覺(jué)系統(tǒng)的末梢元件與大腦直接關(guān)聯(lián)，但是將經(jīng)鼻部引入的藥 物遞送到大腦中的效率嚴(yán)重受限，該尤其是與嗅覺(jué)上皮細(xì)胞的受限的表面面積相結(jié)合，所 述嗅覺(jué)上皮細(xì)胞形成鼻腔粘膜的少于8%的表面面積。
[0009] 解決將藥物遞送到大腦中的問(wèn)題的現(xiàn)代方法是應(yīng)用一些游離自由基性質(zhì)的低分 子量的物質(zhì)。已知的是，為了提高止痛藥的止痛效果吸入性地應(yīng)用活性氧自由基，所述止 痛藥根據(jù)傳統(tǒng)途徑中的一種如口服或者通過(guò)注射被引入生物體中（Goldstein, N.，Lewin， T. , Kamensky, A. , Dubinin V. , Baumann, S. , Konstantinova, 0. (1996)Exogenous gaseous superoxide potentiates the antinociceptive effect of opioid analgesic agents. Inflamm. Res. , 5, 473-478)。
[0010] 在專(zhuān)利DE 19514 522中描述了一種用于治療疼痛的藥劑，所述藥劑由用于治療 劇痛的止痛藥W及氧自由基和/或其轉(zhuǎn)換或分解產(chǎn)物構(gòu)成。在專(zhuān)利DE 195 14 522中的缺 點(diǎn)是受限的療效。另外的缺點(diǎn)在于受限的臨床適用性，所述臨床適應(yīng)性與藥用物質(zhì)的分開(kāi) 的口服應(yīng)用或者注射應(yīng)用和經(jīng)鼻部引入SAR的困難相關(guān)聯(lián)。
[0011] 在序號(hào)為2253461的RU專(zhuān)利中描述了通過(guò)藥物組合提高藥用物質(zhì)的療效，其中 CNS的功能受到影響，其中包含至少一種物質(zhì)，所述至少一種物質(zhì)對(duì)CNS有治療效果并且通 過(guò)如下方式來(lái)區(qū)分；經(jīng)由對(duì)鼻腔粘膜的結(jié)構(gòu)和受體，主要是準(zhǔn)鼻器和=叉神經(jīng)的受體的反 射性作用優(yōu)選神經(jīng)作用和血管舒張作用，作用為有助于滲透穿過(guò)血腦屏障的物質(zhì)。但是經(jīng) 驗(yàn)顯示出：藥物效果的提高對(duì)于與序號(hào)為2253461的RU專(zhuān)利中所描述的藥物組合中的不同 的生物物質(zhì)而言非常不同，該使得實(shí)際應(yīng)用變得非常復(fù)雜。
[0012] 在序號(hào)為010692的歐亞專(zhuān)利中描述了用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥的用 于經(jīng)鼻部施用的藥劑，其中使用如下混合物，所述混合物包含生物活性物質(zhì)，所述生物活性 物質(zhì)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且包含該樣的物質(zhì)，所述物質(zhì)作用于鼻粘膜，其中使用氧陰離 子自由基和/或氮氧化物的活性產(chǎn)物。盡管有特定的優(yōu)點(diǎn)，但是缺點(diǎn)在于；所描述的噴霧 (見(jiàn)公式的項(xiàng)目14)的施用，所述噴霧由作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物活性物質(zhì)的混合物構(gòu) 成并且由如氧陰離子自由基和/或氮氧化物的活性產(chǎn)物那樣作用于鼻粘膜的物質(zhì)構(gòu)成。根 據(jù)序號(hào)為010692的歐亞專(zhuān)利，噴霧的顯著的缺點(diǎn)在于所描述的混合物組分的相互作用的 不可控的過(guò)程，所述混合物組分降低所使用的藥物、代謝物和/或其它前述類(lèi)型的用于治 療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥的活性物質(zhì)的所期望的效果。該種效果的降低不是施用由所描述的 和/或類(lèi)似的組成成分而構(gòu)成的混合物制成的噴霧的明顯的負(fù)面結(jié)果，所述噴霧的所分離 出的組分不僅作用于不同的受體而且具有所不期望的交互作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的是：提高藥物、代謝物和/或其它前述類(lèi)型的用于治療中樞神經(jīng)系 統(tǒng)的疾病和病癥的活性物質(zhì)的效果，W及降低藥物的慣常所使用的劑量，W及實(shí)現(xiàn)更快速 且長(zhǎng)期的效果。
[0014] 在實(shí)現(xiàn)所述目的時(shí)，在經(jīng)鼻部施用游離自由基物質(zhì)和生物活性物質(zhì)的組合的組成 成分的情況下實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)作用，其中在來(lái)自分開(kāi)的腔室中的呈氣霧劑的形式的物質(zhì)聚集時(shí)實(shí) 現(xiàn)氧陰離子自由基（SAR)與氮氧化物NO的活性產(chǎn)物（NO產(chǎn)物）的組合。在所給出的描述 中，物質(zhì)是指一種或多種藥用物質(zhì)、代謝物和/或前述類(lèi)型的用于治療CNS的疾病和病癥的 生物活性物質(zhì)。佐劑是指單獨(dú)地或者與其它的活性氧自由基（SAR)和其轉(zhuǎn)換產(chǎn)物或其它的 所施用的產(chǎn)物如超氧離子（(V)、單線態(tài)氧（1〇2)、哲基自由基化爐)、過(guò)哲基自由基（冊(cè)/)、過(guò) 氧化氨化2〇2) -起使用、單獨(dú)地或者與氮氧化物源（NO產(chǎn)物）如活性氮氧化物NO的源一起 使用，所述活性氮氧化物的源例如是k精氨酸、單硝酸異山梨醋、硝普鹽、季戊四醇四硝酸 醋或者甘油四硝酸醋，但是不受限于此。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面根據(jù)實(shí)例來(lái)描述本發(fā)明。
[0016] 在本發(fā)明中所描述的藥物組合物包含生物活性材料，所述生物活性材料一定導(dǎo) 致生物活性物質(zhì)和代謝物的生成，例如出自己比妥類(lèi)藥物的組中的抗癒痛藥、麻醉性和非 麻醉性止痛藥、多己胺受體的激動(dòng)劑的類(lèi)的物質(zhì)，W及出自佐劑，所述佐劑包含自由基形 式的氧陰離子自由基或者其轉(zhuǎn)換產(chǎn)物（RO巧，例如過(guò)氧化氨和藥理學(xué)上可接受的氮氧化物 (NO-產(chǎn)物）的活性產(chǎn)物。
[0017] 下述實(shí)例表明作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物活性物質(zhì)與作用于鼻粘膜的物質(zhì)的共 同作用的效果的提高。所述物質(zhì)分別填充在彼此密封分離的包裝中并且該些物質(zhì)僅在施用 時(shí)才在包裝中聚集。
[0018] 將效果的提高理解為加速、增強(qiáng)、延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間和/或增強(qiáng)治療效果、降低治 療劑量并且減少副作用。效果提高的指數(shù)根據(jù)下述公式來(lái)計(jì)算：
[0019]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥時(shí)經(jīng)鼻部施用的藥物組合物，以藥用 形式用于經(jīng)鼻部施用的所述藥物組合物具有作用于所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥用物質(zhì)和作用 于鼻粘膜的物質(zhì)，所述藥用物質(zhì)和物質(zhì)呈氧陰離子自由基和/或氮氧化物的活性產(chǎn)物的形 式，其特征在于，作用于所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所述生物活性物質(zhì)和作用于所述鼻粘膜的所 述物質(zhì)以氣霧劑的形式填充和儲(chǔ)存在彼此分開(kāi)的密封包裝中并且僅在施用所述氣霧劑時(shí) 才聚集。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，作用于所述鼻粘膜的所述物質(zhì)具 有 1(T8至 1〇1〇1/1、優(yōu)選 l(T5Mol/l 的濃度。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的藥物組合物，其特征在于，作用于所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所 述藥用物質(zhì)呈噴霧的形式。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的藥物組合物，其特征在于，作用于所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所 述藥用物質(zhì)和作用于所述鼻粘膜的所述物質(zhì)呈噴霧的形式。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的藥物組合物，其特征在于，由具有作用于所述鼻粘膜的活 性產(chǎn)物、作用于所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氮氧化物的源組成的混合物構(gòu)成的醫(yī)藥物質(zhì)以1(T 6至 10_^〇1/1的濃度以氣霧劑的形式存在于單獨(dú)密封的包裝中。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的藥物組合物，其特征在于，作用于所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所 述藥用物質(zhì)在與所述氮氧化物的源中的所述活性物質(zhì)的混合物中以噴霧的形式存在。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6所述的藥物組合物，其特征在于，作用于所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所 述藥用物質(zhì)在與所述氮氧化物的所述活性物質(zhì)的混合物中以噴霧的形式存在，并且作用于 所述鼻粘膜的所述物質(zhì)以噴霧的形式存在。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7所述的藥物組合物，其特征在于，作用于所述鼻粘膜的材料以噴 霧的形式存在。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物組合物和用于經(jīng)鼻部施用所述藥物組合物的裝置。本發(fā)明的目的是提高藥物、代謝物和/或其它前述的用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥的活性材料的效果，以及降低藥物的慣常所使用的劑量，以及實(shí)現(xiàn)更快速且延長(zhǎng)的效果。由相互關(guān)聯(lián)的生物活性物質(zhì)和作用于鼻粘膜的物質(zhì)構(gòu)成的藥物組合物以氣霧劑的形式填充和儲(chǔ)存在彼此分開(kāi)密封的包裝中并且僅在施用所述氣霧劑時(shí)才聚集?？刹粡?fù)雜地使用的本發(fā)明特定用于住院病人的和私人的使用。
【IPC分類(lèi)】A61P25-00, A61K47-08, A61K47-18, A61K31-48, A61K9-12, A61K31-515
【公開(kāi)號(hào)】CN104582690
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380036858
【發(fā)明人】迪米特里·泰爾泰羅夫, 謝爾蓋·泰爾泰羅夫, 瑙姆·戈?duì)柎奶? 羅曼·戈?duì)柎奶? 亞歷山大·泰爾泰羅夫
【申請(qǐng)人】Bbu-維塔有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2013年5月6日
【公告號(hào)】DE102012009570A1, EP2846771A1, US20150165033, WO2013167112A1, WO2013167112A8