黃酮醇作為腦靶向增效劑的制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的新應(yīng)用及基于該應(yīng)用的新藥用組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 大腦是生命中樞所在，其復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能已成為人類科學(xué)史上最有價 值的研究課題，越來越受到世界科學(xué)家的關(guān)注。
[0003] 腦血流速度最快，然而許多藥物全身給藥后進(jìn)入腦組織的速度比進(jìn)入其他組織慢 得多，因此形成了血腦屏障的概念。血腦屏障是指血液-腦組織間液和血液-腦脊液間的 屏障，由血液-腦屏障（blood-brain barrier, BBB)、腦脊液-腦屏障（cerebro-spinal fluid-brain barrier)和血液-腦脊液屏障（blood-cerebro-spinal fluid barrier)三 個屏障構(gòu)成。血腦屏障的功能在于選擇性地阻止某些物質(zhì)進(jìn)入腦組織。由于血液-腦組織 屏障的表面積約為血液-腦脊液屏障表面積的5000倍，因此，血液-腦組織屏障是控制內(nèi)、 外源性物質(zhì)進(jìn)出腦實質(zhì)的主要屏障，有助于維持腦組織環(huán)境的穩(wěn)定。
[0004] 缺血性中風(fēng)、中風(fēng)后遺癥、神經(jīng)退行性疾病等腦部疾病是威脅中老年人健康的重 大疾病。隨著人口老齡化的加速和精神疾病發(fā)病率的不斷升高，腦血管疾病（腦缺血損傷 相關(guān)疾病包括中風(fēng)、中風(fēng)后遺癥、血管性癡呆）。神經(jīng)退行性疾病（帕金森?。≒arkinson's disease, Η))、阿爾突海默?。ˋlzheimer' s disease，AD;老年性癡呆癥）等）和精神疾病 (又稱精神障礙psychiatric disorders)、癲癇（epilepsy)等諸多腦部神經(jīng)、精神疾病均 給患者、家庭及社會造成沉重負(fù)擔(dān)。但由于血腦屏障（BBB)的存在，限制了絕大多數(shù)藥物入 腦或在腦內(nèi)達(dá)不到治療所需的有效濃度，嚴(yán)重限制了腦部疾病的治療 [1_4]。
[0005] 中醫(yī)藥在防治心腦血管疾病方面歷史悠久，療效顯著并有著安全、低毒、副作用小 等優(yōu)勢 [6,7]。如人參皂苷提取物、何首烏二苯乙烯苷提取物是治療腦部疾病的重要天然藥 物，然而它們的活性成分人參皂苷他1、1?(1、1^、1^1、二苯乙烯苷、白藜蘆醇，和化學(xué)藥左旋多 巴、依達(dá)拉奉、長春西汀、尼麥角林、胞磷膽堿、奧拉西坦等成分不易透過血腦屏障進(jìn)入腦組 織發(fā)揮作用。
[0006] 因此，解決藥物透過BBB的問題，已成為腦部疾病治療的關(guān)鍵和研究熱點[1' 3'5]。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供黃酮醇作為腦靶向藥物增效劑的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種可以有效提高藥物活性分子在腦內(nèi)有效濃度 的新藥用組合物。
[0009] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 黃酮醇作為促進(jìn)對腦部疾病具有治療或保健作用的藥物通過血腦屏障制劑的應(yīng)用。 [0010] 特別的，黃酮醇選自山柰素、楊梅素、橙皮苷、蘆丁、曲克蘆丁，及其羥基衍生物。進(jìn) 一步的，山柰素、楊梅素、橙皮苷、蘆丁或曲克蘆丁的羥基衍生物為其糖苷、酯和醚。
[0011] 對腦部疾病具有治療或保健作用的藥物選自人參皂苷、首烏二苯乙烯苷、白藜蘆 醇、左旋多巴、依達(dá)拉奉、長春西汀、尼麥角林、胞磷膽堿、奧拉西坦。
[0012] 一種組合物，其起效成分為增效劑黃酮醇和對腦部疾病具有治療或保健作用的活 性分子。
[0013] 優(yōu)選的，黃酮醇選自山柰素、楊梅素、橙皮苷、蘆丁、曲克蘆丁，及其羥基衍生物。進(jìn) 一步的，山柰素、楊梅素、橙皮苷、蘆丁或曲克蘆丁的羥基衍生物為其糖苷、酯和醚。
[0014] 對腦部疾病具有治療或保健作用的藥物選自人參皂苷、首烏二苯乙烯苷、白藜蘆 醇、左旋多巴、依達(dá)拉奉、長春西汀、尼麥角林、胞磷膽堿、奧拉西坦。
[0015] 優(yōu)選的，上述組合物的活性成分為： 山柰素、人參總皂苷提取物和二苯乙烯苷，山柰素：人參總皂苷提取物：二苯乙烯苷的 質(zhì)量比為1 :1?5 :1?5 ;或 曲克蘆丁、人參總皂苷提取物和二苯乙烯苷，曲克蘆?。喝藚⒖傇碥仗崛∥铮憾揭蚁?苷質(zhì)量比為1 :1?5 :1?2 ;或 蘆丁和曲克蘆丁中的至少一種、長春西汀，蘆丁和曲克蘆丁之和與長春西汀質(zhì)量比為 1 :2 ?5 ; 或質(zhì)量比為1 :2?5的楊梅素和左旋多巴； 或質(zhì)量比為1 :2?5的曲克蘆丁和左旋多巴； 或質(zhì)量比為I :1. 5?5的橙皮苷和左旋多巴； 或質(zhì)量比為1 :2?5的山柰素和奧拉西坦； 或質(zhì)量比為1 :2?5的曲克蘆丁和依達(dá)拉奉； 或質(zhì)量比為1 :2?5的曲克蘆丁和胞磷膽堿。
[0016] 腦部疾病選自腦缺血損傷疾病或神經(jīng)退行性疾病，如缺血性中風(fēng)、中風(fēng)后遺癥、血 管癡呆、老年性癡呆、帕金森氏癥等。
[0017] 本發(fā)明的有益效果是： 發(fā)明人在長期反復(fù)研究實驗過程中，發(fā)現(xiàn)部分黃酮醇類化合物，特別是山柰素、蘆丁、 曲克蘆丁、楊梅素、橙皮苷，及其羥基衍生物，特別是其糖苷、酯、醚類衍生物，可以很好地促 進(jìn)對腦部疾病具有治療或保健作用的藥物分子進(jìn)入腦組織中，在不提高其血藥濃度的情況 下，使其在腦組織中的濃度大幅提高，有效提高了藥物的療效。
[0018] 本發(fā)明的組合物，可以很好地透過血腦屏障，對腦部疾病具有更好地治療效果，同 時不會產(chǎn)生不必要的副作用。
[0019] 黃酮醇類化合物，特別是是山柰素、蘆丁、曲克蘆丁、楊梅素、橙皮苷，及其羥基衍 生物，特別是其糖苷、酯、醚類衍生物與人參皂苷、首烏二苯乙烯苷或白藜蘆醇、左旋多巴、 依達(dá)拉奉、長春西汀、尼麥角林、胞磷膽堿、奧拉西坦等活性成分合用時，促進(jìn)這些中藥活性 成分透過血腦屏障作用明顯，大幅度提高組合物中人參皂苷、二苯乙烯苷、或白藜蘆醇、左 旋多巴、依達(dá)拉奉、長春西汀、尼麥角林、胞磷膽堿、奧拉西坦等在腦組織中的濃度，并有促 進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和定向分化、抗腦缺血損傷、神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞定向分化、改善 學(xué)習(xí)記憶和抗老年癡呆作用，而且主要活性成分明確，質(zhì)量穩(wěn)定，降低活性成分在外周組織 中的副作用，起到減毒增效作用。使用劑量少，可制成各種控制釋放制劑和進(jìn)行大規(guī)模生 產(chǎn)，是一種優(yōu)良的天然藥物和/或保健食品。
[0020] 同時，本發(fā)明所使用的黃酮醇類化合物來源廣泛，生成成本低，易于廣泛使用。
【具體實施方式】
[0021] 黃酮醇內(nèi)的結(jié)構(gòu)通式如下：
【主權(quán)項】
1. 黃酮醇作為促進(jìn)對腦部疾病具有治療或保健作用的藥物通過血腦屏障制劑的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：黃酮醇選自山柰素、楊梅素、橙皮苷、蘆 丁、曲克蘆丁，及其羥基衍生物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：山柰素、楊梅素、橙皮苷、蘆丁或曲克蘆丁 的羥基衍生物為其糖苷、酯和醚。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任意一項權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于：對腦部疾病具有 治療或保健作用的藥物選自人參皂苷、首烏二苯乙烯苷、白藜蘆醇、左旋多巴、依達(dá)拉奉、長 春西汀、尼麥角林、胞磷膽堿、奧拉西坦。
5. -種組合物，其起效成分為增效劑黃酮醇和對腦部疾病具有治療或保健作用的活性 分子。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于：黃酮醇選自山柰素、楊梅素、橙皮苷、蘆 丁、曲克蘆丁，及其羥基衍生物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的組合物，其特征在于：對腦部疾病具有治療或保健作用 的藥物選自人參皂苷、首烏二苯乙烯苷、白藜蘆醇、左旋多巴、依達(dá)拉奉、長春西汀、尼麥角 林、胞磷膽堿、奧拉西坦。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于：所述組合物的活性成分為： 山柰素、人參總皂苷提取物和二苯乙烯苷，山柰素：人參總皂苷提取物：二苯乙烯苷的 質(zhì)量比為1 :1?5 :1?5 ;或 曲克蘆丁、人參總皂苷提取物和二苯乙烯苷，曲克蘆?。喝藚⒖傇碥仗崛∥铮憾揭蚁?苷質(zhì)量比為1 :1?5 :1?2 ;或 蘆丁和曲克蘆丁中的至少一種、長春西汀，蘆丁和曲克蘆丁之和與長春西汀質(zhì)量比為 1 :2 ?5 ; 或質(zhì)量比為1 :2?5的楊梅素和左旋多巴； 或質(zhì)量比為1 :2?5的曲克蘆丁和左旋多巴； 或質(zhì)量比為I :1. 5?5的橙皮苷和左旋多巴； 或質(zhì)量比為1 :2?5的山柰素和奧拉西坦； 或質(zhì)量比為1 :2?5的曲克蘆丁和依達(dá)拉奉； 或質(zhì)量比為1 :2?5的曲克蘆丁和胞磷膽堿。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于：腦部疾病選自腦缺血損傷疾病或神經(jīng) 退行性疾病。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于：腦部疾病選自缺血性中風(fēng)、中風(fēng)后遺 癥、血管癡呆、老年性癡呆、帕金森氏癥。
【專利摘要】本發(fā)明公開了黃酮醇作為腦靶向增效劑的制備和應(yīng)用。發(fā)明人在長期實驗研究中發(fā)現(xiàn)部分黃酮醇類化合物，特別是山柰素、蘆丁、曲克蘆丁、楊梅素、橙皮苷，及其羥基衍生物，特別是其糖苷、酯、醚類衍生物，可以很好地促進(jìn)對腦部疾病具有治療或保健作用的藥物分子人參皂苷、二苯乙烯苷、白藜蘆醇、左旋多巴、依達(dá)拉奉、長春西汀、尼麥角林、胞磷膽堿、奧拉西坦等進(jìn)入腦組織中，在不提高其血藥濃度的情況下，使其在腦組織中的濃度大幅提高，有效提高了藥物的療效。
【IPC分類】A61K31-7068, A61K31-7034, A61K31-704, A61K31-4152, A61P25-28, A61P9-10, A61K31-7048, A61K31-352, A61K31-4015, A61P25-00, A61P25-16
【公開號】CN104546883
【申請?zhí)枴緾N201410854987
【發(fā)明人】貝偉劍, 郭姣
【申請人】廣東藥學(xué)院
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月31日