專利名稱：含尼美舒利的局部藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部應(yīng)用的尼美舒利組合物。
尼美舒利是非甾體抗炎藥物(NSAID)，其溶解性差，尤其是在水中。已用包括藥學(xué)上可接受的賦形劑在內(nèi)的媒介物將其配制成不同濃度懸浮劑。這些媒介物通常由含約1％尼美舒利的液體凝膠組成。因?yàn)閺脑撃z體懸液中難于釋放游離的尼美舒利藥物分子而妨礙了它的經(jīng)皮吸收，所以尼美舒利懸浮劑的治療活性有限。另一方面，增溶尼美舒利(solubilised nimesulide)具有游離藥物分子立即被應(yīng)用部位利用的優(yōu)勢(shì)，并且使用不同的藥物學(xué)溶劑制備了包含增溶尼美舒利的凝膠劑。然而當(dāng)包含增溶尼美舒利的凝膠產(chǎn)品局部應(yīng)用時(shí)，它們?cè)谄つw和/或衣物上產(chǎn)生了令人不愉快的污染。
已作了許多償試以提供不同種類的尼美舒利組合物。包括在EP-A-0782855和EP-A-0812587中描述的尼美舒利組合物。在EP-A-0782855中，尼美舒利顆粒分散(不是溶解)在基質(zhì)組分中。在EP-A-0812587中，尼美舒利混合于一種被含糊地描述為“促進(jìn)經(jīng)皮吸收的媒介物基質(zhì)”的介質(zhì)中，所述基質(zhì)包括作為基本成分的水和表面活性劑如含量高達(dá)12％(w/w)的甘油一油酸酯。
因此，本發(fā)明目的之一是提供在局部應(yīng)用時(shí)不但有療效而且非污染性或基本上非污染性的尼美舒利組合物。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物實(shí)現(xiàn)了這一理想的性能組合。本發(fā)明的組合物可使尼美舒利迅速穿過(guò)皮膚上層(角質(zhì)層)。一旦處于角質(zhì)層之內(nèi)，尼美舒利可更加緩慢地釋放入皮膚的深層，這對(duì)使用尼美舒利治療各種病癥是有益的。
本發(fā)明提供在甘油一油酸酯溶劑相中含有尼美舒利的局部應(yīng)用組合物，所述溶劑相含有占組合物的17-59％(重量)的甘油一油酸酯。
本發(fā)明還提供在甘油一油酸酯溶劑相中包含尼美舒利的局部應(yīng)用的組合物，其中所述甘油一油酸酯溶劑相可具有液晶結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明還提供包含尼美舒利、甘油一油酸酯和非水溶劑的局部應(yīng)用組合物。該組合物還可任選包含膠凝劑、水及其它添加劑。
用于所述組合物的尼美舒利量?jī)?yōu)選為所述組合物的0.1-5％(重量)，更優(yōu)選為所述組合物的0.1-3％(重量)，最優(yōu)選為所述組合物的約1％(重量)。
甘油一油酸酯(或一油酸)的使用量可以低至所述組合物的10-45％(重量)，優(yōu)選為所述組合物的17-45％(重量)，更優(yōu)選為所述組合物的17-59％(重量)。甘油一油酸酯作為甘油一油酸酯含量高的甘油一酸酯蒸餾混合物市面有售(如美國(guó)Eastman Chemicals的“GMOrphic”或另一廠家的“Glycerol Monooleate”)。
所述非水溶劑的使用量最好為所述組合物的40-82％(重量)，更優(yōu)選為所述組合物的60-82％(重量)。所述溶劑應(yīng)是藥學(xué)上可接受的，例如C1-6醇、N-甲基吡咯烷酮、二元醇或羥基醚(例如C2-6化合物如丙二醇、1，3-丁二醇、雙丙甘醇或二甘醇)、醚(例如C2-6醚如乙醚或二甘醇一乙醚(DGME))或C8-22甘油酯或乙氧基化甘油酯(如癸酸、辛酸、花生酸(arachinoic)和山萮酸甘油酯及其乙氧基化衍生物，尤其是含有例如6聚氧乙烯單位的辛酸/癸酸甘油三酯或衍生物)。還可以使用這些溶劑的混合物。優(yōu)選使用含DGME的溶劑體系和C1-6醇類例如乙醇，其中最好是DGME含量為所述組合物的35-45％(重量)而醇含量為所述組合物的25-35％(重量)。更優(yōu)選單獨(dú)使用DGME作為溶劑，其含量?jī)?yōu)選為所述組合物的40-82％(重量)，更優(yōu)選為所述組合物的60-82％(重量)。
所述組合物還可以任選包含膠凝劑如羥丙基纖維素或熱解法二氧化硅(如Cab-O-Sil)。最好使用羥丙基纖維素。雖然膠凝劑不是必需的，但是它們有助于保持長(zhǎng)期的結(jié)構(gòu)完整性并可影響成品的保存期穩(wěn)定性。膠凝劑可在設(shè)計(jì)不同稠度和稠化水平的成品時(shí)給配制者額外提供更大的靈活性。膠凝劑的使用量?jī)?yōu)選為所述組合物的0.1-10％(重量)，更優(yōu)選為所述組合物的0.5-3％(重量)。
所述組合物不需含有任何水份。然而它可任選包含水，其含量?jī)?yōu)選高至所述組合物的15％(重量)(如5-15％(重量))，更優(yōu)選高至所述組合物的10％(重量)。
所述組合物還可任選含有其它成分，例如辣椒油樹(shù)脂、辣椒辣素、煙酸鹽、樟腦、薄荷腦、松節(jié)油、防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(如BHT或BHA)、螯合劑(如EDTA)或著色劑(如FD&C藍(lán)1或黃#5)。最好這類任選添加劑的含量高至所述組合物的0.25％(重量)，例如為所述組合物的0.001-0.25％(重量)。
所述組合物優(yōu)選為凝膠劑、溶液劑、軟膏劑或噴霧劑形式。所述組合物最優(yōu)選為凝膠劑形式。凝膠劑容易使用-與溶液劑不同，它不會(huì)流滴，而且凝膠劑的劑量通常比噴霧劑的劑量更易于控制。所述凝膠劑可以是凝膠狀物質(zhì)，例如在尼美舒利溶液中加入膠凝劑形成的凝膠狀物質(zhì)。尼美舒利噴霧劑可以是在噴霧裝置中的尼美舒利溶液。
所述尼美舒利組合物可用于以疼痛和炎癥或僵硬為特點(diǎn)的各種適應(yīng)癥。這類適應(yīng)癥為淺表關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎如膝、踝、腕和肘關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕?。患毙怨趋兰p傷和/或挫傷、肌肉痛性痙攣、勞損、扭傷；關(guān)節(jié)周圍炎、上踝炎、腱炎、粘液囊炎、腱鞘炎、網(wǎng)球肘、背部肌肉勞損、腰痛、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)痛以及纖維組織炎。
所述組合物的制備是首先將尼美舒利溶解于非水溶劑中形成溶液。將溶液加熱至30-90℃并與甘油一油酸酯混合，后者已事先加熱至35-55℃。該混合步驟之后可接著攪拌并冷卻至室溫以形成澄清的尼美舒利溶液。
或者，可首先溶解甘油一油酸酯于非水溶劑中形成溶液而制備所述澄清的尼美舒利溶液。該溶液可加熱至30-90℃并與尼美舒利混合，接著攪拌并冷卻至室溫以形成澄清的尼美舒利溶液。
可任選將膠凝劑單獨(dú)混合入所述尼美舒利溶液制成凝膠劑，或者用非水溶劑制成凝膠劑。如果所述組合物包含水和其它任選添加劑，則可將它們作為最后步驟混合入所述組合物中。
本發(fā)明可提供具有應(yīng)用時(shí)不在皮膚和衣物上留下黃色污點(diǎn)這一優(yōu)勢(shì)的組合物。認(rèn)為本發(fā)明的尼美舒利組合物可以是液晶結(jié)構(gòu)形式。
所述組合物局部應(yīng)用于皮膚，皮膚應(yīng)是潔凈的且最好在用藥前清潔。清潔為組合物的滲透提供了較好的表面，因此有助于避免起污點(diǎn)，并防止表面物質(zhì)如鹽或污垢與所存在的任何膠凝劑復(fù)合及凝結(jié)所述組合物。
用以下實(shí)施例闡明本發(fā)明。
或者，在48-50℃下將尼美舒利緩慢加至DGME形成溶液。將甘油一油酸酯加熱至48-50℃并緩慢加至該尼美舒利溶液中，混合得到清澈的尼美舒利溶液，將其冷卻至室溫。將乙醇和膠凝劑充分混合形成醇凝膠，在室溫下將其緩慢混合入尼美舒利溶液中得到透明凝膠。最后將水混合入凝膠中。
肉眼檢查時(shí)，觀察到清澈透明介質(zhì)而未觀察到尼美舒利晶體，提示尼美舒利只存在于溶液中。還發(fā)現(xiàn)所述實(shí)施例的組合物物理性質(zhì)穩(wěn)定，例如它們可在40℃下保存60天或更長(zhǎng)時(shí)間。
權(quán)利要求
1.一種組合物，它在甘油一油酸酯溶劑相中含有尼美舒利，所述溶劑相中的甘油一油酸酯含量為所述組合物的17-59％(重量)。
2.在甘油一油酸酯溶劑相中包含尼美舒利的組合物，其中所述甘油一油酸酯溶劑相具有液晶結(jié)構(gòu)。
3.一種組合物，其中尼美舒利含量為該組合物的0.1-5％(重量)，甘油一油酸酯含量為該組合物的17-59％(重量)，非水溶劑含量為該組合物的40-82％(重量)。
4.按照權(quán)利要求3的組合物，其中所述尼美舒利使用量為所述組合物的0.1-3％(重量)，最好為所述組合物的約1％(重量)。
5.按照權(quán)利要求3或4的組合物，其中所述非水溶劑是DGME含量為所述組合物的35-45％(重量)及乙醇含量為所述組合物的25-35％(重量)的溶劑體系。
6.按照權(quán)利要求3或4任一項(xiàng)的組合物，其中所述非水溶劑是使用量為所述組合物的40-82％(重量)的DGME，最好其使用量為所述組合物的60-82％(重量)。
7.按照權(quán)利要求3-6任一項(xiàng)的組合物，所述組合物還包含占所述組合物的0.5-3％(重量)的膠凝劑。
8.按照權(quán)利要求7的組合物，其中所述膠凝劑為羥丙基纖維素。
9.按照權(quán)利要求3-8任一項(xiàng)的組合物，所述組合物還包含占所述組合物的0-15％(重量)的水。
10.按照權(quán)利要求9的組合物，其中水的使用量為所述組合物的0-10％(重量)。
11.按照權(quán)利要求9或10的組合物，其中所述組合物不含任何水。
12.按照權(quán)利要求3-11任一項(xiàng)的組合物，所述組合物還包含至少一種其含量可高至所述組合物的0.25％(重量)、優(yōu)選0.001-0.25％(重量)的其它添加劑。
13.按照權(quán)利要求12的組合物，其中所述至少一種其它添加劑選自辣椒油樹(shù)脂、辣椒辣素、煙酸鹽、樟腦、薄荷腦、松節(jié)油、防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸丙酯、抗氧化劑如BHT或BHA、螯合劑如EDTA或著色劑如FD&C藍(lán)1或黃#5。
14.按照前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中所述組合物為凝膠劑、溶液劑、軟膏或噴霧劑形式；優(yōu)選為凝膠劑形式。
15.制備按照前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物的方法，該方法包括以下步驟(i)將尼美舒利溶解于非水溶劑中形成溶液，將該溶液加熱至30-90℃；(ii)將該溶液與甘油一油酸酯混合，后者已預(yù)加熱至35-55℃；(iii)接著攪拌并冷卻至室溫形成澄清的尼美舒利溶液。
16.制備按照前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物的方法，該方法包括以下步驟(i)將甘油一油酸酯溶解于非水溶劑中形成溶液，將該溶液加熱至30-90℃；(ii)將該溶液與尼美舒利混合；(iii)接著攪拌并冷卻至室溫形成澄清的尼美舒利溶液。
17.權(quán)利要求15或16的方法，它還包括如下步驟(iv)將膠凝劑單獨(dú)混合入所述尼美舒利溶液中，或者用非水溶劑將尼美舒利溶液制成凝膠。
18.權(quán)利要求15-17任一項(xiàng)的方法，它還包括如下步驟(v)將水混合入所述溶液或凝膠中。
全文摘要
本發(fā)明涉及局部應(yīng)用的尼美舒利組合物。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1322131SQ99811909
公開(kāi)日2001年11月14日 申請(qǐng)日期1999年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月12日
發(fā)明者K·埃姆比爾, R·菲格羅爾 申請(qǐng)人:埃德科貿(mào)易及代理有限公司