專利名稱：供局部應(yīng)用的尼美舒利凝膠體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于凝膠體系的尼美舒利局部制劑。
尼美舒利是一種已知的抗炎劑，它的療效被證實已有一段時間了，但它具有不良化學(xué)-物理特性的缺點；將尼美舒利用于局部制劑的主要障礙實際上就是它在水中的不溶性，以及另一方面，它在常用于這類制劑的溶劑/原料中的溶解性差。
一些供外用的尼美舒利制劑被描述于WO 96/11002中；所述制劑由該活性成分粒子在一種組分中的分散體構(gòu)成，在乳膏的情況下，所述制劑包括一種親水性聚合物、一種油狀物質(zhì)、一種表面活性劑、一種堿性物質(zhì)和水。
該申請未提及凝膠體系，尤其是那些活性成分被分散于非水溶劑中的體系；此外，WO 96/11002中提出的制劑未解決一些與該體系的穩(wěn)定性和活性成分的生物利用率相關(guān)的問題。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，基于羧乙烯基聚合物或其它合適的膠凝劑的凝膠與尼美舒利于選自乙醇、異丙醇或二甘醇一乙基醚的溶劑中的分散體的組合，給出該體系的穩(wěn)定性方面以及活性成分的釋放和吸收方面的顯著優(yōu)勢，于是改善生物利用率。
膠凝作用是優(yōu)選通過呈酸性形式的羧乙烯基聚合物樹脂(它在化學(xué)上表現(xiàn)為弱酸)的中和而獲得的；至于該中和作用應(yīng)用的堿，弱堿例如三乙醇胺或二異丙醇胺(以1∶1的酸/堿當(dāng)量比)的應(yīng)用，被證實是特別成功的。
用于所述膠凝過程的羧乙烯基聚合物(例如卡波姆)是從丙烯酸/甲基丙烯酸開始獲得的，并且它的用量范圍是0.1wt％～5wt％，優(yōu)選0.5％～2.5％。備選地，以商品名Sepigel(Sepic)已知的聚丙烯酰胺-異鏈烷烴(用量范圍0.5～10wt％)可被有利地用作膠凝劑。
非水溶劑在本發(fā)明凝膠體系的制備中的應(yīng)用，無疑包括尼美舒利的化學(xué)-物理特性方面的以及釋放和吸收性能方面的優(yōu)點。具體說來，本發(fā)明涉及乙醇、異丙醇和二甘醇一乙基醚這些溶劑的應(yīng)用，證實后者在增大對活性成分的吸收方面特別有效，這是由于它對脂質(zhì)皮膚屏障的溶解效果。
所述溶解效果(雖然它促進尼美舒利的吸收，但它會不利地影響皮膚的水合作用)通過基于羧乙烯基聚合物的凝膠的成膜性能和觸覺形成性能而得以補償。
本發(fā)明的組合物的粘度和pH可在寬范圍內(nèi)變動粘度為數(shù)厘泊至100.000以上，而優(yōu)選的pH范圍則是5～7。水的量可在40wt％～95wt％范圍內(nèi)，而溶劑的量(還根據(jù)它對水相蒸發(fā)的影響作用)對乙醇和異丙醇來說是5wt％～20wt％，優(yōu)選約10％；另一方面，就二甘醇一乙基醚而論，其擴散和滲透性能與5wt％～40wt％，優(yōu)選約15％的濃度相關(guān)。
活性成分尼美舒利可在寬濃度范圍內(nèi)被分散，優(yōu)選0.5wt％～7wt％。
本發(fā)明的組合物還可包含親脂性賦形劑，例如辛酸酯或癸酸酯，或者甘油基(8)OE，它們既能改善吸收特性和最終的覆蓋性，又能改善“皮膚感覺”特性。
可進一步應(yīng)用適當(dāng)防腐劑體系和適合限制由溶劑的脫脂質(zhì)化(delipidization)在淺層引起的任何不希望有的效果的親脂性原料。
所述防腐劑體系利用寬范圍的抗菌劑(例如咪唑烷基脲和平衡對羥基苯甲酸酯類混合物)提供微生物保護作用；穩(wěn)定性的進一步保障是存在螯合劑(例如EDTA)，它能螯合任何有害離子以保持合適的粘度指數(shù)。
考慮到存在的水的高百分含量，應(yīng)提示EDTA保證對防腐劑體系抗微生物的增強效果。
本發(fā)明的組合物可進一步包括潤膚劑/濕潤劑，例如鯨蠟基酯1～15wt％，膽固醇0.3～0.5wt％，甘油1～30wt％，肉豆蔻酸異丙酯1～10wt％，棕櫚酸異丙酯0.05～5.5wt％，卵磷脂1～20wt％，羊毛脂醇0.5～15wt％，凡士林4～95wt％，大豆脂質(zhì)1～20wt％；以及皮膚吸收增強劑，例如2-吡咯烷酮0.1～10wt％，丙二醇5～50wt％，吡咯烷酮衍生物0.1～10wt％。
本發(fā)明的組合物可按一種方法制備，該方法包括-制備含羧乙烯基聚合物膠凝劑的分散相；-添加所述醇溶劑，分散活性成分尼美舒利，添加防腐劑和穩(wěn)定劑；-用選定的堿中和所述樹脂。
至于二甘醇一乙基醚是所述溶劑的體系，該方法的方案可列舉如下-制備含水溶性防腐劑和均勻分散的羧乙烯基聚合物的水相；-制備含處于二甘醇一乙基醚中的防腐劑(對羥基苯甲酸酯類)的相并分散所述活性成分，添加包括辛酸酯/癸酸酯和甘油基(8)OE的相；-制備分散體，使含有所述活性成分的相懸浮于含所述羧乙烯基聚合物的水相中；-制備適當(dāng)?shù)厝苡谒鏊嗟姆€(wěn)定劑；-用選定的堿中和所述樹脂。
本發(fā)明的組合物具有如下優(yōu)點-溶解尼美舒利的能力；-快速性和凝膠載體的釋放機制；-促進吸收的能力；-引起的脫水現(xiàn)象的減少。
既在動物(兔和豚鼠)中，也在臨床研究中證實本發(fā)明的組合物被很好地耐受。
已應(yīng)用熟知的藥理試驗(例如UV誘導(dǎo)的豚鼠紅斑，巴豆油誘導(dǎo)的豚鼠耳的炎癥，角叉膠誘導(dǎo)的大鼠肉芽腫)測試了本發(fā)明的組合物的效能。
應(yīng)用14C尼美舒利在大鼠中和人志愿者中研究了皮膚吸收，在這些情況下都未觀測到明顯的尼美舒利系統(tǒng)濃度。
還按控制的雙盲實驗設(shè)計對200名患有上肢腱炎或者患有良性踝扭傷的患者臨床測試了本發(fā)明的組合物。
證實本發(fā)明的組合物與安慰劑相比以統(tǒng)計上顯著的方式有效。
下面是用本發(fā)明的方法得到的一些制劑的實施例實施例1相 成分 ％w/wA相 凈化水適量咪唑烷基脲 0.20EDTA四鈉鹽 0.10B相 卡波姆(卡波泊爾(CARBOPOL)1382) 1.20C相 混合的對羥基苯甲酸酯類 0.20凡士林 1.00D相 異丙醇 10.00E相 尼美舒利--F相 凈化水 10.00三乙醇胺0.60在四個尼美舒利濃度(即2、3、4、5％w/w，每個濃度以3次不同的5kg分批)下制備了該制劑。
A+B相(即卡波帕爾在水和防腐劑的溶液中的分散體)是通過將所述凝膠在室溫下溶脹兩天直至達到均勻的分散體而獲得的。C相是在水浴上加熱的Gianke & Kunkel PM43型槳式混合機中制備的。
在添加異丙醇之后，應(yīng)用Guarniero Mantelli F43CV2型均化器進行了均化。
備選地，可這樣進行整個制備在真空下通過透平機將卡波泊爾分散于水中，在添加C相后用槳葉混合，以及在添加異丙醇后再次用透平機在真空下均化。
“Paracombin”(一種對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯的粉狀混合物)被用作防腐劑。對羥基苯甲酸甲酯、乙酯和丙酯在意大利藥典(XI版)中被引述。對羥基苯甲酸丁酯在USP XXIII中被引述。
將該混合物與防腐劑咪唑烷基脲一起添加。
實施例2％w/w水 83.40乙醇10.00尼美舒利 3.00卡波姆(卡波泊爾1382)1.40凡士林 1.00三乙醇胺 0.70咪唑烷基脲 0.20對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯0.20EDTA四鈉 0.10
未觀測到分離或粘度降低的跡象。
實施例3％w/w水 83.40異丙醇 10.00尼美舒利3.00卡波姆(卡波泊爾1382) 1.40凡士林 1.00三乙醇胺0.60咪唑烷基脲 0.20對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯 0.20EDTA四鈉0.10<
>未觀測到分離或粘度降低的跡象。
實施例4相 成分 ％w/wA相 凈化水 適量甘油基(8)OE辛酸酯/癸酸酯 2.00咪唑烷基脲 0.20EDTA四鈉鹽0.10B相 卡波姆(卡波泊爾940) 1.00C相 混合的對羥基苯甲酸酯類0.20二甘醇一乙基醚 15.00尼美舒利 --D相 凈化水 10.00三乙醇胺0.50在四個尼美舒利濃度(即2％、3％、4％、5％w/w，每個濃度以3次不同的5kg分批)下制備了該制劑。
實施例5％w/w水 83.40二甘醇一乙基醚15.00尼美舒利 3.00卡波姆(卡波泊爾940) 1.00PEG-8辛酸甘油酯/癸酸甘油酯 2.00三乙醇胺 0.50咪唑烷基脲 0.20對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯0.20EDTA四鈉 0.10
未觀測到分離或粘度降低的跡象。
權(quán)利要求
1.呈凝膠體系形式的尼美舒利局部制劑，該制劑包括用弱堿水溶液中和了的羧乙烯基聚合物或聚丙烯酰胺-異鏈烷烴以及一種選自乙醇、異丙醇、二甘醇一乙基醚的溶劑。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中應(yīng)用的乙醇和異丙醇濃度范圍是5wt％～20wt％。
3.權(quán)利要求2的制劑，其中所述濃度是10wt％。
4.權(quán)利要求1的制劑，其中應(yīng)用的二甘醇一乙基醚濃度范圍是5％～40％。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中所述濃度是15％。
6.權(quán)利要求1～5的制劑，其中用于中和羧乙烯基聚合物的弱堿是三乙醇胺或二異丙醇胺。
7.權(quán)利要求1～6的制劑，其中活性成分尼美舒利是在0.5～7wt％的濃度范圍內(nèi)被分散的。
8.上述權(quán)利要求任一項的制劑，該制劑進一步包括選自潤膚劑、濕潤劑、吸收增強劑、防腐劑的添加劑。
9.權(quán)利要求8的制劑，其中所述防腐劑是咪唑烷基脲、對羥基苯甲酸酯類和EDTA。
10.一種制備權(quán)利要求1～3的制劑的方法，該方法包括-制備含羧乙烯基聚合物膠凝劑的分散相；-添加所述醇溶劑，分散活性成分尼美舒利，添加防腐劑和穩(wěn)定劑；-用選定的堿中和所述樹脂。
11.一種制備權(quán)利要求4～5的制劑的方法，該方法包括-制備含水溶性防腐劑和均勻分散的羧乙烯基聚合物的水相；-制備含處于二甘醇一乙基醚中的防腐劑(對羥基苯甲酸酯類)的相并分散所述活性成分，添加包括辛酸酯/癸酸酯和甘油基(8)OE的相；-制備分散體，使含有所述活性成分的相懸浮于含所述羧乙烯基聚合物的水相中；-制備適當(dāng)?shù)厝苡谒鏊嗟姆€(wěn)定劑；-用選定的堿中和所述樹脂。
全文摘要
本發(fā)明涉及尼美舒利局部制劑,該制劑包括:作為膠凝劑中和了的羧乙烯基聚合物或聚丙烯酰胺—異鏈烷烴以及一種選自下組的溶劑:乙醇、異丙醇和二甘醇一乙基醚,并涉及其制備方法。所述制劑具有優(yōu)點例如該體系更高的穩(wěn)定性和活性成分更高的生物利用率。
文檔編號A61K47/18GK1248165SQ98802736
公開日2000年3月22日 申請日期1998年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月25日
發(fā)明者S·巴德, E·豪澤曼, T·蒙狄 申請人:赫爾辛保健公司