專利名稱：苯砜衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的新化合物及其可藥用鹽
其中R1是氫；R2是氫、三氟甲基或低級(jí)烷基；R3是氫或氨基；或者R1和R2或R3和R2合在一起是-CH＝CH-CH＝CH-；Z 是嘧啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基或苯基；R4、R5彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、三氟甲基、鹵素、低級(jí)烷氧基、次氮基、氨基、低級(jí)烷基-氨基、二-低級(jí)烷基-氨基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、乙烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、叔丁基乙炔基、羥烷基乙炔基、苯基乙炔基、萘基、苯硫基或苯基，所述苯基可以被鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、三氟甲基或硝基所取代，或是基團(tuán)-NH(CH2)nNR6R7、-N(CH3)(CH2)nNR6R7、-NH(CH2)n-嗎啉-4-基或-NH(CH2)nOH；n 是2-4；R6和R7彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，條件是，-當(dāng)Z是嘧啶-4-基時(shí)，R4與R5不同，-當(dāng)Z是吡啶-2-基時(shí)，R5不是低級(jí)烷基，并且-當(dāng)Z是苯基時(shí)，R4和R1～R3之一不是氫。
本發(fā)明未要求保護(hù)的化合物記載于《化學(xué)月刊》(MonatshefeChemie)，92，1212，(1961)，Chem.Pharm.Bull.，29(1)，98-104，(1981)，JP09059254，EP524781和《瑞士化學(xué)學(xué)報(bào)》(Helv.Chim.Acta)，56(1)，196-206(1973)。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物對(duì)5HT-6受體具有選擇性的親和性。因此該化合物適用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥(Bryan L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，268，1403-1410頁(yè)(1994))、抑郁(David R.Sibley等，分子藥理學(xué)(Mol.Pharmacol.)，43，320-327頁(yè)(1993))、神經(jīng)病(Anne Bourson等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，274，173-180頁(yè)(1995)；R.P.Ward等，神經(jīng)科學(xué)(Neuroscience)，64，1105-1110頁(yè)(1995))、記憶力障礙、帕金森氏癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、老年性癡呆和杭廷頓氏舞蹈病(Andrew J.Sleight等，神經(jīng)傳導(dǎo)(Neurotransmissions)，11，1-5頁(yè)(1995))。
本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用加成鹽、上述化合物的制備方法、含有該化合物的藥物及其生產(chǎn)方法、以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病、特別是上述類型的疾病中的用途或用于生產(chǎn)相應(yīng)藥物的用途。
本發(fā)明包括如下結(jié)構(gòu)的化合物
其中R1～R5具有上述含義。
對(duì)于上述用途，特別優(yōu)選如下式I-a、I-b、I-c和I-d的化合物根據(jù)式I-a的[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴嘧啶-2-基]-甲胺，
根據(jù)式I-b的[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-甲胺，[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-二甲胺，4-(2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，4-(2-碘-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，4-(2-溴-6-哌嗪-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，4-(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，N-[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，2-乙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-1，2-乙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，3-丙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二乙基-1，3-丙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-1，4-丁二胺，和1-[6-溴-4-(3-三氟甲基-苯磺?；?-吡啶-2-基]哌嗪，根據(jù)式I-c的[2-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-4-基]-甲胺，和根據(jù)式I-d的4-(3，5-二甲氧基-苯磺酰基)-苯胺，[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基]-甲胺，[3-(4-氨基-苯磺?；?-5-溴苯基]-二甲胺，[3-(4-氨基-苯磺?；?-5-溴苯基]-乙基甲胺，4-(3，5-二甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基苯胺，N-[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基]-N′-甲基-1，3-丙二胺和3-[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基氨基]-丙-1-醇。
本說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指1-7個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”指其中的低級(jí)烷基部分如上所定義的低級(jí)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基氨基”指其中的低級(jí)烷基部分如上所定義的基團(tuán)，例如甲氨基和乙氨基。
術(shù)語(yǔ)“二-低級(jí)烷基氨基”指帶有兩個(gè)相同或不同的以上所定義的低級(jí)烷基的基團(tuán)，例如二甲氨基、二乙氨基或甲基-乙基-氨基。
“氨基保護(hù)基”是指防止活潑氨基被特定的化學(xué)反應(yīng)修飾的保護(hù)基。這些基團(tuán)是本領(lǐng)域熟知的。本發(fā)明中優(yōu)選的保護(hù)基是乙酰基和BOC基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”包括與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等形成的鹽以及與無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀形成的鹽。根據(jù)待轉(zhuǎn)變成鹽的化合物的性質(zhì)與現(xiàn)有技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易制得所述的鹽。
式I化合物及其鹽可以通過(guò)已知的方法生產(chǎn)，所述方法包括a)將相應(yīng)的硝基化合物轉(zhuǎn)變成式I的氨基化合物，或者b)將式II化合物中的硫烷基(sulfanyl)氧化成磺?；?，
其中R1～R5和Z具有上述含義，或者c)將式III化合物
其中R1～R4具有上述含義，Z是吡啶基或嘧啶基，X是鹵素或硝基，與式HNR′R″的化合物反應(yīng)，其中R′和R″彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、-(CH2)nNR6R7、-(CH2)n-嗎啉-4-基或-(CH2)nOH，或R′、R″和它們所連接的氮原子合在一起是-(CH2)2N(CH2)2、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)4-，由此生成式I化合物，其中R5是氨基、低級(jí)烷基-氨基、二-低級(jí)烷基-氨基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、-NH(CH2)nNR6R7、-N(CH3)(CH2)nNR6R7、-NH(CH2)n-嗎啉-4-基或-NH(CH2)nOH；n是2-4，R6和R7是氫或低級(jí)烷基，或者d)將式I化合物的相應(yīng)氨基烷基化成低級(jí)烷基氨基或二-低級(jí)烷基氨基，或者e)脫除式IV化合物中的氨基保護(hù)基
其中R1～R4、Z和R′具有上述含義，P是氨基保護(hù)基，或者f)在上述定義范圍內(nèi)對(duì)取代基R4和/或R5進(jìn)行修飾，并且，如需要，將式I化合物轉(zhuǎn)變成可藥用鹽。
根據(jù)方法a)，將式II化合物的硝基轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的氨基。該方法是本領(lǐng)域已知的，可以用還原劑如鐵粉在NH4Cl的存在下來(lái)完成，并且優(yōu)選在溶劑混合物如甲醇/二噁烷(1∶1)中進(jìn)行。該反應(yīng)更詳細(xì)地記載于例如實(shí)施例2、8、56、57和69中。
另一種方法是在氫氣氛圍下、在催化劑如Pd/C存在下于室溫下進(jìn)行還原，該方法記載于例如實(shí)施例61和65。
方法b)中描述的硫烷基的氧化反應(yīng)以常規(guī)方式進(jìn)行，例如與氧化劑如NaIO4或間氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)，在實(shí)施例1和2中對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。
方法c)的胺化反應(yīng)采用適宜的胺，例如甲胺(實(shí)施例9)、二甲胺(實(shí)施例10)、吡咯烷(實(shí)施例12)、哌嗪(實(shí)施例40)、嗎啉(實(shí)施例41)、2-二甲氨基乙胺(實(shí)施例42)、三甲基乙二胺(實(shí)施例43)、4-(3-氨基丙基)-嗎啉(實(shí)施例44)、3-甲氨基丙胺(實(shí)施例45)、3-二甲氨基-1-丙胺(實(shí)施例46)、3-二乙氨基-1-丙胺(實(shí)施例47)、3-氨基-1-丙醇(實(shí)施例48)或N-叔丁氧羰基-1，4-二氨基丁烷(實(shí)施例49)在二噁烷或乙醇中于約20-50℃下進(jìn)行。
將氨基烷基化成單-或二-取代的烷基氨基的反應(yīng)通常以如下方式進(jìn)行將含有氨基的式I化合物溶于乙腈并用例如甲醛和NaBH3CN處理。用例如冰醋酸將pH調(diào)至6后，重復(fù)該過(guò)程，反應(yīng)約2小時(shí)后得到式I的甲氨基化合物。另一種方法包括將含有氨基的式I化合物用例如甲酸處理并隨后在BH3-THF溶液中氫化。
適宜的保護(hù)基及其脫除方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，當(dāng)然，只能使用那些可以在不影響化合物中其它結(jié)構(gòu)單元的條件下脫除的保護(hù)基，例如乙?；駼OC基團(tuán)。式VII化合物中的乙?；梢酝ㄟ^(guò)與二噁烷和氫氧化鈉的混合物在加熱回流條件下反應(yīng)脫除。在實(shí)施例67中對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了更詳細(xì)的描述。實(shí)施例49中描述了BOC基團(tuán)的脫除。
根據(jù)f)、其中R4和/或R5可以在上述定義范圍內(nèi)進(jìn)行修飾的實(shí)施例如下-將鹵原子用另一種鹵原子代替(實(shí)施例7)，-將鹵原子、優(yōu)選溴原子用如下基團(tuán)代替乙烯基(實(shí)施例15)、叔丁基乙炔基(實(shí)施例21)、羥烷基乙炔基(實(shí)施例22)、苯基乙炔基(實(shí)施例23)、環(huán)烯基(實(shí)施例19)或取代或未取代的苯基(實(shí)施例24-34和38)，
-將低級(jí)鏈烯基氫化(實(shí)施例16和17)。
這些反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
成鹽反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法進(jìn)行。式I的堿性化合物可以用例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸、對(duì)甲苯磺酸等轉(zhuǎn)變成可藥用鹽。
下列流程

圖1-9更詳細(xì)地說(shuō)明了式I化合物的制備方法。這些反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
生產(chǎn)式I化合物所用的原料是已知化合物或可以從已知化合物通過(guò)公知的方法制得。
流程圖1
其中R1、R2、R′和R″具有上述含義，Y是堿金屬如鈉或鉀，X是鹵素，R3′是氫或硝基。
流程圖2
其中R1～R4和Y具有上述含義。
流程圖3
其中R1、R2、R4和Y具有上述含義。
流程圖4
其中R1和R2具有上述含義，XII中的Y是堿金屬。
流程圖5
其中R1和R2、X和Y具有上述含義，R3是氫。
流程圖6
其中R1～R2和X具有上述含義。
流程圖7
其中R1和R2和X具有上述含義，Z是吡啶-4-基。
流程圖8
其中R1～R3和R5具有上述含義，R是乙烯基、異丙烯基、叔丁基乙炔基、羥烷基乙炔基、苯基乙炔基、環(huán)烯基或苯基，所述苯基可以被鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷氧基或硝基所取代，X可以是-SnBu3、-B(OH)2或氫。
流程圖9
其中R1～R3和R5具有上述含義。
流程圖10
所有原料均是已知化合物并可通過(guò)本領(lǐng)域已知方法制得。
如前所述，本發(fā)明的化合物對(duì)5HT-6受體具有選擇性的親和性。
通過(guò)如下方法測(cè)定本發(fā)明的式I化合物對(duì)5-HT6受體的結(jié)合使用從HEK293細(xì)胞得到的膜，所述細(xì)胞已經(jīng)用來(lái)自大鼠的5-HT6受體轉(zhuǎn)染。
在磷酸鹽緩沖的氯化鈉溶液中通過(guò)2倍(two-fold)離心(3000g，10分鐘)純化細(xì)胞。將細(xì)胞物質(zhì)懸浮在含50mM三羥甲基氨基甲烷-HCl緩沖液，10mM MgCl2，0.5mM EDTA和0.1mM苯基甲基磺酰氟的冰冷溶液中并勻漿(Polytron勻漿機(jī)，以最大速度勻漿15秒)。在37℃，將勻漿物保溫10分鐘然后離心(20000g，20分鐘)。將細(xì)胞物質(zhì)再懸浮在前述三羥甲基氨基甲烷緩沖液中。所得的細(xì)胞濃度為4×107細(xì)胞/ml。將每份含1ml勻漿物的樣品于(-80℃)冷凍。
完成替代試驗(yàn)以確定試驗(yàn)物質(zhì)與5-HT6受體的親和性。為了完成所述試驗(yàn)，將勻漿物融化并懸浮于由50mM三羥甲基氨基甲烷-HCl緩沖液，5mM MgCl2，10-5M巴吉林和0.1％抗壞血酸組成的緩沖液(pH7.4)中。將100μl膜懸浮液，50μl[3H]-LSD(比活性85Ci/Mmol，終濃度1nM)和50μl試驗(yàn)物質(zhì)溶液在37℃保溫1小時(shí)。在從10-10M至10-4M的7個(gè)不同濃度研究相應(yīng)的物質(zhì)。通過(guò)迅速濾過(guò)[a]Whatman GF/B濾器來(lái)中斷試驗(yàn)物質(zhì)的結(jié)合反應(yīng)。將濾器用2×2ml三羥甲基氨基甲烷緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌，用2ml閃爍溶液，通過(guò)閃爍光譜測(cè)量濾器上的放射性。所有試驗(yàn)均按一式三份完成并重復(fù)三次。
測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)的pKi值(pKi＝-log10Ki)。用下式確定Ki值Ki=IC501+(L)KD]]>IC50是50％與受體結(jié)合的配體被替代時(shí)的試驗(yàn)化合物的濃度，以nM計(jì)。(L)是配體濃度，KD是配體的解離常數(shù)。
本發(fā)明化合物對(duì)5-HT6受體有選擇親和性，Ki值小于1.6μM。
式I化合物及其可藥用鹽可以例如藥物制劑的形式用作藥物?？蓪⑺鏊幬镏苿┮岳缙瑒缕瑒?、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式進(jìn)行口服給藥。還可以以例如栓劑的形式進(jìn)行直腸給藥，以例如注射液的形式進(jìn)行胃腸外給藥。
式I化合物可與用于藥劑制備過(guò)程的藥物惰性無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起加工成藥物。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要使用載體。用于生產(chǎn)溶液和糖漿的適宜載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體是，例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體和液體多元醇等。
所述藥物制劑還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。此外，還可含有其它治療活性物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及無(wú)治療活性的載體的藥物也是本發(fā)明的目的之一，所述藥物的生產(chǎn)方法包括，將一種或多種式I化合物和/或其可藥用酸加成鹽以及隨需要加入的一種或多種其它治療活性成分與一種或多種無(wú)治療活性的載體一起制成蓋倫制劑形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其可藥用鹽可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如抑郁、精神病、精神分裂癥、神經(jīng)病、記憶力障礙、帕金森氏癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、老年性癡呆和杭廷頓氏舞蹈病以及用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。給藥劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，并且應(yīng)當(dāng)與每一具體情況的個(gè)體需要相適應(yīng)。在口服給藥的情況下，給藥劑量的范圍是約0.01mg/劑-約1000mg/天，優(yōu)選約500mg通式I的化合物或相應(yīng)量的其藥用鹽，但在指定情況下，也可以超過(guò)劑量的上限。
以下實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明了本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例并不以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限定。
實(shí)施例1(4-苯磺?；?6-溴嘧啶-2-基)甲胺將0.33g(0.00124mol)(4，6-二溴嘧啶-2-基)-甲胺和0.33g(0.00248mol)苯硫酚鈉鹽在15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中于120℃下攪拌4小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物在水和乙醚之間進(jìn)行分配。將乙醚相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙醚/己烷1∶3洗脫，然后高真空干燥。由此得到0.24g(65％)白色結(jié)晶狀(4-溴-6-苯基硫烷基嘧啶-2-基)-甲胺；m.p.122-124℃。
將0.10g(0.0003mol)(4-溴-6-苯基硫烷基嘧啶-2-基)-甲胺溶于20ml甲醇并用1.80g(0.0085mmol)NaIO4的溶液處理。將混懸液于60℃下攪拌24小時(shí)。隨后，脫除溶劑并將殘余物在水和乙醚之間進(jìn)行分配。將乙醚相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫，然后高真空干燥。由此得到0.054g(55％)白色結(jié)晶狀(4-苯磺?；?6-溴嘧啶-2-基)甲胺；m.p.142-143℃。
實(shí)施例2[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴嘧啶-2-基]-甲胺將0.70g(0.0026mol)(4，6-二溴嘧啶-2-基)-甲胺和0.56g(0.0026mol)4-硝基苯硫酚鉀鹽溶于15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮并于50℃下攪拌5小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脫，然后高真空干燥。由此得到0.50g(56％)黃色結(jié)晶狀[4-溴-6-(4-硝基苯基硫烷基)-嘧啶-2-基]-甲胺；m.p.204-205℃。
將0.17g(0.0005mol)[4-溴-6-(4-硝基苯基硫烷基)-嘧啶-2-基]-甲胺溶于30ml二氯甲烷并用0.35g(0.0011mol)間氯過(guò)苯甲酸處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液萃取，然后用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫，然后高真空干燥。由此得到0.10g(53％)米色結(jié)晶狀[4-溴-6-(4-硝基苯基磺?；?-嘧啶-2-基]-甲胺；m.p.185-186℃。
將0.40g(0.0011mol)[4-溴-6-(4-硝基苯磺?；?-嘧啶-2-基]-甲胺懸浮在20ml乙酸中，用0.40g鐵粉處理并在60℃下加熱約4小時(shí)。然后，脫除溶劑，將殘余物在水中浸煮并分離所析出的沉淀。將其溶于二氯甲烷中并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫，然后高真空干燥。由此得到0.25g(68％)黃色固體狀[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴嘧啶-2-基]-甲胺；m.p.＞250℃。
實(shí)施例3(4-苯磺酰基-6-溴吡啶-2-基)-甲胺將0.50g(0.00177mol)4-硝基-2，6-二溴吡啶和0.29g(0.00177mol)苯亞磺酸鈉鹽溶于17ml二甲基甲酰胺并于50℃下攪拌1小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫，然后高真空干燥。由此得到0.59g(88.5％)白色結(jié)晶狀4-苯磺?；?2，6-二溴吡啶；m.p.134-135℃。
將0.42g(0.00112mol)4-苯磺?；?2，6-二溴吡啶和1.4ml 8M甲胺的乙醇溶液在11ml乙醇和11ml二噁烷的混合物中室溫?cái)嚢?8小時(shí)。脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶10洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份懸浮在25ml乙醚中，在超聲浴中處理并用45ml己烷稀釋。將該混懸液抽濾并將濾出的物質(zhì)高真空干燥。由此得到0.224g(61％)白色結(jié)晶狀(4-苯磺?；?6-溴吡啶-2-基)-甲胺；m.p.145-148℃。
實(shí)施例4(4-苯磺酰基吡啶-2-基)-甲胺將0.09g(0.000275mol)(4-苯磺?；?6-溴吡啶-2-基)-甲胺溶于7ml乙醇，用0.009g Pd/C(10％)處理并在常壓下氫化18小時(shí)。然后，濾除催化劑，脫除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鹽溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶4和1∶3洗脫。由此得到0.025g(37％)米色結(jié)晶狀(4-苯磺?；拎?2-基)-甲胺；m.p.142-143℃。
實(shí)施例5(4-苯磺酰基-6-溴吡啶-2-基)-二甲胺將0.113g(0.0003mol)4-苯磺?；?2，6-二溴吡啶和0.54ml 5.6M二甲胺的乙醇溶液在3ml乙醇和3ml二噁烷的混合物中室溫?cái)嚢?小時(shí)。脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶10洗脫。由此得到0.09g(88％)白色結(jié)晶狀(4-苯磺?；?6-溴吡啶-2-基)-二甲胺；m.p.128-130℃。
實(shí)施例64-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺將0.48g(0.0025mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶和0.70g(0.0024mol)4-硝基苯硫酚鉀鹽溶于12.5ml二甲基甲酰胺并室溫?cái)嚢?小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脫，然后高真空干燥。由此得到0.785g(81％)黃色結(jié)晶狀2，6-二溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶；m.p.166-168℃。
將23.6g(0.0605mol)2，6-二溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶溶于0.5l二氯甲烷并用33.0g(0.134mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用二氯甲烷/己烷1∶1和2∶1洗脫。由此得到22.30g(87％)黃色結(jié)晶狀2，6-二溴-4-(4-硝基苯磺?；?-吡啶；m.p.204-206℃。
將22.30g(0.052mol)2，6-二溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶懸浮在275ml甲醇和275ml二噁烷的混合物中，用22.30g鐵粉和22.30gNH4Cl的550ml水溶液處理并加熱回流1.5小時(shí)。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上脫除有機(jī)溶劑，將殘余物用1.0l二氯甲烷稀釋并進(jìn)行抽濾。將濾出的物質(zhì)在超聲浴中懸浮在250ml甲醇和250ml二氯甲烷的混合物中，再次抽濾并保留濾液。將第一次的濾液在分液漏斗中分離并將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并與第二次的濾液一起濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用二氯甲烷洗脫。由此得到16.6g(80％)黃色晶體狀4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺；m.D.196-198℃(分解)。
實(shí)施例74-(2，6-二碘吡啶-4-磺?；?-苯胺將0.52g(0.00133mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺和0.45g(0.003mol)碘化鈉在HI水溶液(10ml)中于120℃攪拌5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相用飽和碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行硅膠色譜提純并用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脫，然后高真空干燥得到0.255g(42％)棕色固體狀4-(2，6-二碘吡啶-4-基硫烷基)-苯胺；m.p.175-176℃。
將0.227g(0.0005mol)4-(2，6-二碘吡啶-4-基硫烷基)-苯胺溶于二氯甲烷(10ml)并用0.27g(0.0011mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)室溫下處理3小時(shí)。然后脫除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫并高真空干燥，由此得到0.156g(68％)棕色固體狀4-(2，6-二碘吡啶-4-磺?；?-苯胺。MS(EI)me/e 486(M+)。
實(shí)施例84-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基胺將0.48g(0.0025mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶和0.70g(0.0024mol)4-硝基苯硫酚鉀鹽溶于12.5ml二甲基甲酰胺并室溫?cái)嚢?小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脫，然后高真空干燥。由此得到0.785g(81％)黃色結(jié)晶狀2，6-二溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶；m.p.166-168℃。
將23.6g(0.0605mol)2，6-二溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶溶于0.5l二氯甲烷并用33.0g(0.134mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用二氯甲烷/己烷1∶1和2∶1洗脫。由此得到22.30g(87％)黃色結(jié)晶狀2，6-二溴-4-(4-硝基苯磺?；?-吡啶；m.p.204-206℃。
將22.30g(0.052mol)2，6-二溴-4-(4-硝基苯磺?；?-吡啶懸浮在275ml甲醇和275ml二噁烷的混合物中，用22.30g鐵粉和22.30gNH4Cl的550ml水溶液處理并加熱回流1.5小時(shí)。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上脫除有機(jī)溶劑，將殘余物用1.0l二氯甲烷稀釋并進(jìn)行抽濾。將濾出的物質(zhì)在超聲浴中懸浮在250ml甲醇和250ml二氯甲烷的混合物中，再次抽濾并保留濾液。將第一次的濾液在分液漏斗中分離并將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并與第二次的濾液一起濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用二氯甲烷洗脫。由此得到16.6g(80％)黃色晶體狀4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.196-198℃(分解)。
將0.196g(0.0005mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于10ml二噁烷，用1.0ml飽和的氨甲醇溶液處理并在高壓釜中于130℃攪拌72小時(shí)。脫除溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和NH4Cl溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2和1∶1洗脫。由此得到0.117g(71％)黃色非晶形固體狀4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基胺；m.p.204-205℃。
實(shí)施例9[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-甲胺將1.45g(0.0037mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于40ml二噁烷并用9.6ml 8M甲胺的乙醇溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，脫除溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶3和1∶2洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份濃縮，然后懸浮在50ml乙醚中，在超聲浴中處理1小時(shí)，然后用75ml己烷處理并將形成的沉淀抽濾。高真空干燥后得到0.87g(69％)淡米色結(jié)晶狀[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-甲胺；m.p.171-173℃。
實(shí)施例10[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-二甲胺將0.07g(0.000179mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于1.5ml二噁烷并用3.0ml 5.6M二甲胺的乙醇溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，脫除溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1和1∶3洗脫。由此得到0.04g(63％)黃色結(jié)晶狀[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-二甲胺；m.p.170-172℃(分解)。
實(shí)施例114-(2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺-15℃下，向63.7g(0.226mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶的二甲基甲酰胺(600ml)溶液中緩慢加入50.0g(0.226mol)4-乙酰氨基-苯亞磺酸鈉鹽。將該混合物于15℃下攪拌3.5小時(shí)。然后加入2.0l水。將其繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾并將濾器上的殘余物用水(150ml)洗滌。然后將其溶于熱的丙酮(700ml)并蒸發(fā)。將殘余物懸浮在甲苯(700ml)中并蒸發(fā)，再次懸浮在甲苯中并過(guò)濾。將濾器上的殘余物用甲苯(200ml)洗滌并高真空干燥。由此得到67.3g(69％)嫩米色粉末狀N-[4-(2，6-二溴-吡啶-4-磺?；?-苯基]-乙酰胺；m.p.211℃。
將30.0g(0.069m0l)N-[4-(2，6-二溴-吡啶-4-磺酰基)-苯基]-乙酰胺溶于二噁烷(120ml)和濃鹽酸(166ml)的混合物中并于78℃攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(750ml)并將該混懸液過(guò)濾。將濾器上的殘余物用水洗滌并高真空干燥。由此得到16.9g(81％)嫩黃色粉末狀4-(2，6-二氯-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.190-192℃。
將16.8g(0.0554mol)4-(2，6-二氯-吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于二噁烷(165ml)，于室溫下加入23.0ml(0.2753mol)吡咯烷并攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水(600ml)中，攪拌1小時(shí)后過(guò)濾。將濾器上的殘余物用水(150ml)洗滌，溶于四氫呋喃(250ml)并用硫酸鈉(20.0g)和Norit-SX-1(1.7g)處理。過(guò)濾后，將濾器上的殘余物用四氫呋喃(100ml)洗滌，隨后高真空干燥。由此得到18.4g(98％)嫩黃色粉末狀4-(2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺；m.p.225-226℃。
實(shí)施例124-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將1.0g(0.00255mol)4-(2，6-二溴-吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于25ml二噁烷并用2.1ml吡咯烷處理。將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，脫除溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。由此得到0.9g(93％)米色晶體狀4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.216℃(分解)。
實(shí)施例134-(2-碘-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將0.127g(0.000261mol)4-(2，6-二碘-吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于5ml二噁烷并用0.22ml(0.0026mol)吡咯烷在室溫下處理6小時(shí)。脫除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫，然后高真空干燥。由此得到0.084g(75％)米色固體狀4-(2-碘-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺；m.p.218-221℃(分解)。
實(shí)施例144-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺將10.0g(0.026mol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于四氫呋喃(200ml)，冷卻至-40℃并加入33ml(0.053mol)正丁基鋰的己烷溶液。將反應(yīng)混合物于-15℃下攪拌1小時(shí)。然后加入水(10ml)，將混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)相用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，然后高真空干燥，由此得到3.6g(45％)淡黃色晶體狀4-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺；m.p.186-187℃。
實(shí)施例154-(2-吡咯烷-1-基-6-乙烯基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將0.38g(0.001mol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、0.116g(0.0001mol)Pd(PPh3)4和0.292ml(0.001mol)乙烯基-三丁基錫烷在二噁烷(10ml)和2N碳酸鈉溶液(2ml)的混合物中回流攪拌18小時(shí)。脫除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷2∶3洗脫，將含有產(chǎn)物的餾份蒸發(fā)并將殘余物溶于己烷中。將該混懸液攪拌1小時(shí)然后過(guò)濾。將濾器上的殘余物用己烷(10ml)洗滌，然后高真空干燥。由此得到0.16g(49％)黃色固體狀4-(2-吡咯烷-1-基-6-乙烯基-吡啶-4-磺?；?-苯胺；m.p.181-182℃。
實(shí)施例164-(2-乙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將0.12g(0.00036mol)4-(2-吡咯烷-1-基-6-乙烯基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于乙醇(36ml)并在催化量Pd/C(10％)存在下在氫氣氛圍下于室溫氫化3小時(shí)。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫。高真空干燥后得到0.10g(83％)灰白色固體狀4-(2-乙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺；m.p.154-155℃。
實(shí)施例174-(2-異丙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將0.56g(0.0015mol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、0.171g(0.00015mol)Pd(PPh3)4和0.191g(0.0021mol)異丙烯基硼酸在二噁烷(10ml)和2N碳酸鈉溶液(4ml)的混合物中回流攪拌18小時(shí)。脫除溶劑，將殘余物加入乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫，將含有產(chǎn)物的餾份蒸發(fā)并將殘余物加入己烷中。將該混懸液攪拌1小時(shí)然后過(guò)濾。將濾器上的殘余物用己烷(10ml)洗滌，然后高真空干燥。由此得到0.265g(52％)淡黃色固體狀4-(2-異丙烯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺；m.p.200-201℃。
將0.05g(0.0001456mol)4-(2-異丙烯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于乙醇(5ml)并在催化量Pd/C(10％)存在下在氫氣氛圍下于室溫氫化3小時(shí)。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫。高真空干燥后得到0.046g(92％)白色固體狀4-(2-異丙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.148-150℃。
實(shí)施例184-(2-環(huán)丙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將0.165g(0.0005mol)4-(2-吡咯烷-1-基-6-乙烯基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于乙醚(100ml)并冷卻至0℃。小心加入重氮甲烷的乙醚(30ml)溶液。加入催化量的Pd(OAc)2后開(kāi)始有氣體溢出。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘。加入數(shù)滴乙酸后，脫除溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫。得到0.149g(87％)嫩黃色晶體狀4-(2-環(huán)丙基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺；m.p.216-218℃。
實(shí)施例194-(2-環(huán)己-1-烯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將382mg(1mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、371mg(1mmol)三丁基-環(huán)己-1-烯基錫烷和70mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在20ml二甲基甲酰胺中于80℃下攪拌3小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物用二氯甲烷稀釋。將二氯甲烷溶液用飽和氟化鉀水溶液洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，己烷/乙酸乙酯3/1)，得到191mg(50％)白色固體狀純凈的4-(2-環(huán)己-1-烯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，mp237-238℃。
實(shí)施例204-(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、60.9mg(0.5mmol)苯硼酸、55mg碳酸鈉和18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在5ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.25ml水中回流18小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物用二氯甲烷稀釋。將二氯甲烷溶液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，己烷/乙酸乙酯1/1)，得到130mg(68％)淡黃色固體狀純凈的4-(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，mp255-258℃。
實(shí)施例214-[2-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將382mg(1mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、91mg(1.1mmol)3，3-二甲基-1-丁炔、38mg碘化亞銅(I)和35mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在5ml二甲基甲酰胺和5ml二乙胺中回流1小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物用二氯甲烷稀釋。將二氯甲烷溶液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物用乙醇重結(jié)晶得到250mg(65％)淡棕色固體狀純凈的4-[2-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，mp242-244℃。
實(shí)施例224-[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇將382mg(1mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、93mg(1.1mmol)2-甲基-3-丁炔-2-醇、38mg碘化亞銅(I)和35mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在5ml二甲基甲酰胺和5ml二乙胺中回流1小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物用二氯甲烷稀釋。將二氯甲烷溶液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，己烷/乙酸乙酯7/3)并將殘余物用乙醇重結(jié)晶得到200mg(52％)白色固體狀純凈的4-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇，mp168-170℃。
實(shí)施例234-(2-苯基乙炔基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)苯胺將382mg(1mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、112mg(1.1mmol)苯乙炔、38mg碘化亞銅(I)和35mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在5ml二甲基甲酰胺和5ml二乙胺中回流2小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物用二氯甲烷稀釋。將二氯甲烷溶液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物用氯仿/乙醇重結(jié)晶得到260mg(64％)淡黃色固體狀純凈的4-(2-苯基乙炔基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?苯胺，mp202-204℃。
實(shí)施例244-[2-(2-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、84mg(0.55mmol)2-甲氧基苯基硼酸、25mg碳酸鈉和18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在5ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.25ml水中回流18小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物用二氯甲烷稀釋。將二氯甲烷溶液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到100mg(48％)淡黃色固體狀純凈的4-[2-(2-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp217-219℃。
實(shí)施例254-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、142mg(0.55mmol)3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸、25mg碳酸鈉和20mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在10ml 1，2-二甲氧基乙烷和1ml水中回流48小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物用二氯甲烷稀釋。將二氯甲烷溶液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到84mg(32％)淡黃色固體狀純凈的4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺，mp184-186℃。
實(shí)施例264-[2-(2-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、86mg(0.55mmol)2-氯苯基硼酸、25mg碳酸鈉和18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在5ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.25ml水中回流18小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物用二氯甲烷稀釋。將二氯甲烷溶液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到100mg(48％)淡黃色固體狀純凈的4-[2-(2-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺，mp188-190℃。
實(shí)施例274-[2-(4-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、86mg(0.55mmol)4-氯苯基硼酸、18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸鉀水溶液中回流1.5小時(shí)。真空脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到147mg(71％)白色固體狀純凈的4-[2-(4-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp236-237℃。
實(shí)施例284-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、84mg(0.55mmol)3-甲氧基苯基硼酸、25mg碳酸鈉和18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在5ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.25ml水中回流19小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物用二氯甲烷稀釋。將二氯甲烷溶液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到73mg(36％)淡黃色固體狀純凈的4-[2-(3-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺，mp214-215℃。
實(shí)施例294-[2-(4-氟-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、77mg(0.55mmol)4-氟苯基硼酸、18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸鉀水溶液中回流2小時(shí)。真空脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到45mg(22％)白色固體狀純凈的4-[2-(4-氟-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺，mp245-246℃。
實(shí)施例304-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、77mg(0.55mmol)4-甲氧基苯硼酸、18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸鉀水溶液中回流2小時(shí)。真空脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到145mg(70％)淡黃色固體狀純凈的4-[2-(4-甲氧基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺，mp227-229℃。
實(shí)施例314-[2-(3-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺、84mg(0.55mmol)3-氯苯硼酸、18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸鉀水溶液中回流2小時(shí)。真空脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到47mg(22％)淡黃色固體狀純凈的4-[2-(3-氯-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺，mp260-261℃。
實(shí)施例324-(2-吡咯烷-1-基-6-對(duì)甲苯基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺、84mg(0.55mmol)4-甲苯基硼酸、18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸鉀水溶液中回流2.5小時(shí)。真空脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到80mg(40％)淡黃色固體狀純凈的4-(2-吡咯烷-1-基-6-對(duì)甲苯基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，mp250-251℃。
實(shí)施例334-[2-吡咯烷-1-基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，106mg(0.55mmol)3-(三氟甲基)苯硼酸，18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸鉀水溶液中回流2小時(shí)。真空脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到186mg(83％)淡黃色固體狀純凈的4-[2-吡咯烷-1-基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺，mp219-220℃。
實(shí)施例344-[2-(3-硝基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，92mg(0.55mmol)3-硝基苯硼酸，18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸鉀水溶液中回流2.5小時(shí)。真空脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到102mg(48％)黃色固體狀純凈的4-[2-(3-硝基-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺，mp249-251℃。
實(shí)施例354-[2-吡咯烷-1-基-6-苯硫-3-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，70mg(0.5mmol)3-苯硫-硼酸，55mg碳酸鈉和18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在5ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.2ml水中回流18小時(shí)。脫除溶劑并將殘余物用二氯甲烷稀釋，將二氯甲烷溶液用水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到32mg(16％)亮棕色固體狀純凈的4-[2-吡咯烷-1-基-6-苯硫-3-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺，mp260℃。
實(shí)施例364-(2-萘-1-基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，106mg(0.55mmol)1-萘基硼酸，18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸鉀水溶液中回流20小時(shí)。真空脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到44mg(20％)具有相應(yīng)NMR和質(zhì)譜的非晶形固體狀純凈的4-(2-萘-1-基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺。
實(shí)施例374-[2-(1-甲基-環(huán)丙基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺將0.164g(0.00048mol)4-(2-異丙烯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于乙醚(100ml)并冷卻至0℃。小心加入重氮甲烷的乙醚(30ml)溶液。加入催化量的Pd(OAc)2后，開(kāi)始有氣體溢出。使反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌30分鐘。加入數(shù)滴乙酸后，脫除溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫。得到0.136g(71％)淡黃色晶體狀4-[2-(1-甲基-環(huán)丙基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基]-苯胺；mp235-236℃(分解)。
實(shí)施例384-[2-(2-氟-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，77mg(0.55mmol)2-氟苯基硼酸，18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在7ml甲苯和2ml 2N碳酸鉀水溶液中回流3小時(shí)。真空脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到130mg(65％)淡黃色固體狀純凈的4-[2-(2-氟-苯基)-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；鵠-苯胺，mp246-248℃。
實(shí)施例394-(2-萘-2-基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將191mg(0.5mmol)4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，95mg(0.55mmol)2-萘基硼酸，18mg氯化二(三苯膦)合鈀(II)的混合物在20ml甲苯和5ml 2N碳酸鉀水溶液中回流2小時(shí)。真空脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行快速色譜提純(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)得到76mg(36％)淡黃色固體狀純凈的4-(2-萘-2-基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，mp244-246℃。
實(shí)施例404-(2-溴-6-哌嗪-1-基吡啶-4-磺?；?-苯胺將0.275g(0.0007mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于10ml二噁烷并用0.066g(0.00077mol)哌嗪和1ml三乙胺處理。將混合物于40℃攪拌72小時(shí)，然后脫除溶劑。將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脫，得到0.23g(82％)黃色晶體狀4-(2-溴-6-哌嗪-1-基吡啶-4-磺?；?-苯胺，mp173-175℃。
實(shí)施例414-(2-溴-6-嗎啉-4-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺將0.211g(0.0005mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于10ml二噁烷并用0.217g(0.0025mol)嗎啉和1ml三乙胺處理。將混合物于40℃攪拌72小時(shí)，然后脫除溶劑。將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂干燥。脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫得到0.07g(35％)白色晶體狀4-(2-溴-6-嗎啉-4-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，mp244-245℃。
實(shí)施例42N-[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，2-乙二胺將0.098g(0.00025mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于3ml二噁烷并用0.27ml 2-二甲氨基乙胺處理。將混合物于60℃攪拌48小時(shí)。脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到0.084g(84％)嫩黃色非晶形固體狀N-[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴嗎啉-2-基]-N′，N′-二甲基-1，2-乙二胺。MS(ISP)me/e＝401，399(C15H20BrN4O2S+)。
實(shí)施例43N-[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-1，2-乙二胺將0.118g(0.0003mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于5ml二噁烷并用0.39ml N，N，N′-三甲基乙二胺處理。將混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)，脫除溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到0.123g(99％)嫩黃色非晶形固體狀N-[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-1，2-乙二胺。MS(ISP)me/e＝415，413(C16H21BrN4O2S+)。
實(shí)施例44[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-(3-嗎啉-4-基丙基)胺將0.162g(0.00041mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于6ml二噁烷并用0.60ml 4-(3-氨基丙基)嗎啉處理。將混合物于60℃攪拌24小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到0.15g(80％)白色非晶形固體狀[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-(3-嗎啉-4-基丙基)胺。MS(ISP)me/e＝457，455(C18H24BrN4O3S+)。
實(shí)施例45N-[3-(4-氨基苯磺?；?-5-溴苯基]-N′-甲基-1，3-丙二胺將0.20g(0.00051mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于10ml二噁烷并用5.1ml 3-甲氨基丙胺處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物在硅膠上進(jìn)行兩次色譜提純，首先用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到0.085g(42％)淡黃色非晶形固體狀N-[3-(4-氨基苯磺?；?-5-溴苯基]-N′-甲基-1，3-丙二胺。MS(ISP)me/e＝401，399(C15H20BrN4O2S+)。
實(shí)施例46N-[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，3-丙二胺將0.16g(0.00041mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于6ml二噁烷并用0.52ml 3-二甲氨基-1-丙胺處理。將混合物于60℃攪拌24小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物在硅膠上進(jìn)行兩次色譜提純，首先用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。將含有產(chǎn)物的餾分脫除溶劑，將殘余物溶于1N HCl，過(guò)濾，用1N氫氧化鈉將濾液調(diào)至pH9。抽濾所得到的沉淀并高真空干燥。得到0.072g(43％)粉色晶體狀N-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，3-丙二胺；m.p.＞250℃(分解)。
實(shí)施例47N-[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二乙基-1，3-丙二胺將0.20g(0.00051mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺酰基)-苯胺溶于10ml二噁烷并用8.0ml 3-二乙基氨基-1-丙胺處理。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物在硅膠上進(jìn)行兩次色譜提純，首先用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到0.09g(41％)淡黃色非晶形固體狀N-[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二乙基-1，3-丙二胺。MS(ISP)me/e＝443，441(C18H26BrN4O2S+)。
實(shí)施例483-[3-(4-氨基苯磺?；?-5-溴苯基氨基]-丙-1-醇將0.20g(0.00051mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于10ml二噁烷并用3.8ml 3-氨基-1-丙醇處理。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，先用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫，然后用純乙酸乙酯洗脫。得到0.158g(80％)棕色油狀3-[3-(4-氨基苯磺?；?-5-溴苯基氨基]-丙-1-醇。MS(ISP)me/e＝388，386(C14H17BrN3O3S+)。
實(shí)施例49N-[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-1，4-丁二胺將0.39g(0.001mol)4-(2，6-二溴吡啶-4-磺?；?-苯胺溶于10ml二噁烷并用1.9ml(0.01mol)N-叔丁氧羰基-1，4-二氨基丁烷處理。將混合物于60℃攪拌18小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。得到0.36g(77％)淡黃色油狀[4-[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基氨基]-丁基]-氨基甲酸叔丁酯。MS(ISP)me/e＝501，499(C20H26BrN4O4S+)。
將0.36g(0.00072mol)[4-[4-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基氨基]-丁基]-氨基甲酸叔丁酯溶于15ml二噁烷并用5ml 3N鹽酸水溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，將pH調(diào)至9，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取并將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用10％甲醇的二氯甲烷溶液和20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。從含有產(chǎn)物的餾份中脫除溶劑，將殘余物溶于乙醚并通過(guò)加入己烷使產(chǎn)物析出沉淀。由此得到0.03g(10％)橙紅色晶體狀N-[4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-1，4-丁二胺。MS(ISP)me/e＝401，399(C15H20BrN4O2S+)。
實(shí)施例50[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺?；?-吡啶-2-基]-甲胺將1.0g(0.0056mol)3-氟甲基苯硫酚溶于17ml二甲基甲酰胺并用0.64g(0.0056mol)叔丁醇鉀處理。將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用1.58g(0.0056mol)2，6-二溴-4-硝基-吡啶處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾，然后脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶39洗脫。得到2.08g(90％)黃色晶體狀2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯基硫烷基)-吡啶；m.p.68-70℃。
將2.0g(0.0049mol)2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯基硫烷基)-吡啶溶于200ml二氯甲烷，然后用8.05g(0.0323mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后依次用飽和碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液萃取反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥后，過(guò)濾并脫除溶劑，將殘余物在硅膠進(jìn)行色譜，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脫。得到1.74g(80％)白色晶體狀2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯磺?；?-吡啶；m.p.156-158℃。
將0.222g(0.0005mol)2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶溶于10ml二噁烷，用1.25ml 8M甲胺的乙醇溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢?8分鐘，脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，先后用1∶19和1∶9乙酸乙酯/己烷洗脫。得到0.16g(81％)黃色晶體狀[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺?；?-吡啶-2-基]-甲胺；m.p.115-117℃。
實(shí)施例51[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺?；?-吡啶-2-基]-二甲胺將0.222g(0.0005mol)2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶溶于10ml二噁烷并用0.89ml 5.6M二甲胺的乙醇溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脫。得到0.18g(88％)黃色晶體狀[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶-2-基]-二甲胺；m.p.117-118℃。
實(shí)施例521-[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺?；?-吡啶-2-基]-哌嗪將0.222g(0.0005mol)2，6-二溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶溶于10ml二噁烷，用0.047g(0.00055mol)哌嗪和0.7ml三乙胺處理。將混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)，隨后在40℃攪拌3小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到0.14g(62％)黃色晶體狀1-[6-溴-4-(3-三氟甲基苯磺酰基)-吡啶-2-基]-哌嗪；m.p.160-162℃。
實(shí)施例53[6-溴-4-(萘基-2-磺?；?-吡啶-2-基]-甲胺將0.085g(0.0003mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶溶于3ml二甲基甲酰胺，用0.065g(0.0003mol)2-萘基-亞磺酸鈉鹽處理。將混合物于50℃攪拌1小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物在水和乙酸乙酯間進(jìn)行分配。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脫。得到0.085g(66％)白色晶體狀2，6-二溴-4-(萘基-2-磺?；?-吡啶；m.p.178-179℃。
將0.07g(0.00016mol)2，6-二溴-4-(萘基-2-磺?；?-吡啶溶于6ml二噁烷，用1ml 8M甲胺的乙醇溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶7洗脫。得到0.049g(79％)白色晶體狀[6-溴-4-(萘基-2-磺?；?-吡啶-2-基]-甲胺；m.p.149-151℃。
實(shí)施例54[6-溴-4-(萘基-1-磺酰基)-吡啶-2-基]-甲胺將0.564g(0.002mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶溶于20ml二甲基甲酰胺，用0.45g(0.0021mol)1-萘基亞磺酸鈉鹽處理。將混合物于50℃攪拌2小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物在水和乙酸乙酯間進(jìn)行分配。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脫。得到0.46g(54％)棕色晶體狀2，6-二溴-4-(萘基-1-磺?；?-吡啶；m.p.140-142℃。
將0.21g(0.0005mol)2，6-二溴-4-(萘基-1-磺?；?-吡啶溶于10ml二噁烷，用0.63ml 8M甲胺的乙醇溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脫。得到0.13g(69％)黃色晶體狀[6-溴-4-(萘基-1-磺?；?-吡啶-2-基]-甲胺；m.p.162-164℃。
實(shí)施例55[3-溴-5-(萘基-1-磺酰基)-苯基]-二甲胺將0.185g(0.00043mol)2，6-二溴-4-(萘基-1-磺酰基)-吡啶溶于8ml二噁烷，用0.77ml 5.6M二甲胺的乙醇溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脫。得到0.16g(94％)黃色晶體狀[3-溴-5-(萘基-1-磺?；?-苯基]-二甲胺；m.p.158-160℃。
實(shí)施例562-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-4-基胺將19.7g(0.0699mol)2，6-二溴-4-硝基吡啶和13.5g(0.0699mol)4-硝基苯硫酚鉀鹽溶于350ml二甲基甲酰胺，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。脫除溶劑，將殘余物在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用二氯甲烷洗脫，隨后高真空干燥。得到23.6g 2，6-二溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶和2-溴-4-硝基-6-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶的混合物，將其溶于0.5升二氯甲烷，然后用33.0g(0.134mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并脫除溶劑后，進(jìn)行硅膠色譜提純，用二氯甲烷/己烷1∶2和2∶1洗脫。得到作為第一餾分的22.30g(87％)2，6-二溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶和處在第二餾分中的0.55g(2.4％)黃色晶體狀2-溴-4-硝基-6-(4-硝基苯磺?；?-吡啶；m.p.154-156℃。
將0.10g(0.00026mol)2-溴-4-硝基-6-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶溶于1.5ml甲醇和1.5ml二噁烷的混合物，用0.20g鐵粉和0.20g NH4Cl的2.5ml水溶液處理，然后加熱回流2小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中，抽濾，將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂干燥。脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫。得到0.037g(44％)黃色晶體狀2-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-4-基胺；m.p.202-204℃。
實(shí)施例57[2-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-4-基)]-甲胺將0.10g(0.00026mol)2-溴-4-硝基-6-(4-硝基苯磺?；?-吡啶溶于3.2ml二噁烷，用3.2ml 8M甲胺的乙醇溶液處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫。得到0.065g(68％)淡黃色晶體狀[2-溴-6-(4-硝基苯磺?；?-吡啶-4-基]-甲胺；m.p.191-192℃。
將0.078g(0.00021mol)[2-溴-6-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶-4-基]-甲胺溶于1.5ml甲醇和1.5ml二噁烷的混合物，用0.078g鐵粉和0.078g NH4Cl的2.5ml水溶液處理，然后加熱回流2小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中，抽濾，將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂干燥。脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脫。得到0.063g(88％)黃色晶體狀[2-(4-氨基苯磺酰基)-6-溴吡啶-4-基)]-甲胺；m.p.158-160℃。
實(shí)施例584-(2-溴-6-甲基吡啶-4-磺?；?-苯胺將1.0g(0.00458mol)2-溴-6-甲基-4-硝基吡啶和0.885g(0.00458mol)4-硝基苯硫酚鉀鹽溶于10ml 1-甲基吡咯烷酮并于50℃攪拌1小時(shí)。高真空下脫除溶劑，將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶4和1∶3洗脫，隨后高真空干燥。得到0.945g(63％)黃色晶體狀2-溴-6-甲基-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶；m.p.124-126℃。
將0.50g(0.0015mol)2-溴-6-甲基4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶溶于20升二氯甲烷，然后用0.865g(0.0034mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后，將該反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并脫除溶劑后，進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脫。得到0.53g(96％)黃色晶體狀2-溴-6-甲基-4-(4-硝基苯磺?；?-吡啶；m.p.154-156℃。
將0.15g(0.00042mol)2-溴-6-甲基-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶溶于10ml甲醇，用0.18g鐵粉和0.18g NH4Cl的5ml水溶液處理，然后加熱回流1小時(shí)。此后，將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中，抽濾，將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂干燥。脫除溶劑后，將殘余物高真空干燥。得到0.134g(98％)黃色晶體狀4-(2-溴-6-甲基吡啶-4-磺酰基)-苯胺；m.p.189-191℃。
實(shí)施例59[4-(4-氨基苯磺?；?-6-甲基吡啶-2-基)]-甲胺在120℃下，將0.056g(0.00017mol)4-(2-溴-6-甲基吡啶-4-磺?；?-苯胺和1.1ml 8M甲胺的乙醇溶液在5ml二噁烷中攪拌24小時(shí)。脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。將含產(chǎn)物的餾分懸浮在25ml乙醚中，在超聲浴中處理并用45ml己烷稀釋。將懸浮液抽濾并將濾出的物質(zhì)高真空干燥。得到0.04(84％)嫩黃色晶體狀[4-(4-氨基苯磺?；?-6-甲基吡啶-2-基)]-甲胺；m.p.126-127℃。
實(shí)施例60[4-(4-氨基苯磺?；?-6-甲基吡啶-2-基)]-二甲胺60℃下，將0.13g(0.0004mol)4-(2-溴-6-甲基吡啶-4-磺?；?-苯胺和5.0ml 5.6M甲胺的乙醇溶液在20ml二噁烷中攪拌24小時(shí)。脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫。將含產(chǎn)物的餾分懸浮在25ml乙醚中，在超聲浴中處理并用45ml己烷稀釋。將懸浮液抽濾并將濾出的物質(zhì)高真空干燥。得到0.10(86％)白色晶體狀[4-(4-氨基苯磺?；?-6-甲基吡啶-2-基)]-二甲胺；m.p.157-159℃。
實(shí)施例614-(3，5-二甲基苯磺?；?-苯胺將0.25g(0.0014mol)3，5-二甲基苯硫酚鉀鹽溶于5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，用0.19g(0.00134mol)1-氟-4-硝基苯和一刮勺尖銅粉處理，然后在160℃攪拌約5小時(shí)。此后，蒸除溶劑，將殘余物在水/乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶15洗脫。得到0.22g(62％)黃色粘稠油狀1，3-二甲基-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯。MS(EI)me/e＝259(C14H13NO2S+)。
將0.215g(0.00083mol)1，3-二甲基-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯溶于25ml二氯甲烷，然后用0.56g(0.0018mol)間氯過(guò)苯甲酸(55％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后，將該反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并脫除溶劑后，得到0.276g(100％)米色晶體狀1，3-二甲基-5-(4-硝基苯磺?；?-苯；m.p.179-180℃。
將0.27g(0.0009mol)1，3-二甲基-5-(4-硝基苯磺?；?-苯懸浮于40ml乙醇，用0.03g鈀/炭(10％)處理并在室溫及常壓下于氫氣氛圍下攪拌2小時(shí)。然后濾除催化劑，從濾液中脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷2∶1洗脫。得到0.157g(73％)白色晶體狀4-(3，5-二甲基苯磺酰基)-苯胺；m.p.178-179℃。
實(shí)施例624-(3，5-二甲氧基-苯磺?；?-苯胺將0.30g(0.00144mol)3，5-二甲氧基苯硫酚鉀鹽溶于5ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，用0.21g(0.00144mol)1-氟-4-硝基苯和一刮勺尖銅粉處理，在160℃攪拌約3小時(shí)。此后，蒸除溶劑，將殘余物在水/乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶7洗脫。得到0.255g(60％)黃色晶體狀1，3-二甲氧基-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯；m.p.63-65℃。
將0.245g(0.00084mol)1，3-二甲氧基-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯溶于20ml二氯甲烷，然后用0.455g(0.0018mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。隨后，將混合物用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并脫除溶劑后，得到0.22g(81％)為白色晶體狀1，3-二甲氧基-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯；m.p.150-152℃。
將0.22g(0.00068mol)1，3-二甲氧基-5-(4-硝基苯磺?；?-苯懸浮于15ml甲醇和7.5ml水的混合物中，用0.30g鐵粉和0.30g NH4Cl處理并加熱回流1小時(shí)。冷卻后，將混合物用50ml甲醇稀釋，經(jīng)短時(shí)間超聲浴處理并抽濾。將濾出的物質(zhì)用大量甲醇洗滌并將濾液濃縮。將殘余物懸浮于水中并用超聲浴處理。將所得沉淀抽濾并進(jìn)行高真空干燥。得到0.18g(90％)白色晶體狀4-(3，5-二甲氧基苯磺?；?-苯胺；m.p.128-130℃。
實(shí)施例634-(3，5-二甲氧基苯磺?；?-2-甲基苯胺將0.426g(0.0021mol)3，5-二甲氧基苯硫酚鉀鹽溶于7ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，用0.317g(0.0021mol)5-氟-2-硝基苯和一刮勺尖銅粉處理，在160℃攪拌約5小時(shí)。此后，將該反應(yīng)混合物在水/乙醚之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脫。得到0.343g(55％)黃色油狀1-(3，5-二甲氧基苯基硫烷基)-3-甲基-4-硝基苯；MS(EI)me/e＝305(C15H15NO4S+)。
將0.317g(0.00104mol)1-(3，5-二甲氧基苯基硫烷基)-3-甲基-4-硝基苯溶于40ml二氯甲烷，然后用0.563g(0.00228mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。隨后，將混合物用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫。得到0.31g(87％)白色晶體狀1-(3，5-二甲氧基苯磺酰基)-3-甲基-4-硝基苯；m.p.125-127℃。
將0.29g(0.00086mol)1-(3，5-二甲氧基苯磺?；?-3-甲基-4-硝基苯懸浮于10ml甲醇和10ml水的混合物中，用0.30g鐵粉和0.30g NH4Cl處理并加熱回流1.5小時(shí)。冷卻后，將混合物用50ml甲醇稀釋，經(jīng)短時(shí)間超聲浴處理并抽濾。將過(guò)濾物用大量甲醇洗滌并濃縮濾液。將殘余物懸浮于水中并用超聲浴處理。將所得沉淀抽濾并進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。得到0.246g(92.5％)黃色晶體狀4-(3，5-二甲氧基苯磺酰基)-2-甲基-苯胺；m.p.121-123℃。
實(shí)施例64(3-苯磺?；?5-溴苯基)-甲胺將28.40g(0.131mol)3-溴-5-硝基苯胺溶于250ml吡啶并用30ml(0.317mol)醋酸酐處理。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，隨后在40℃再攪拌2小時(shí)。然后將殘余物用水浸煮，濾出沉淀。將過(guò)濾物用大量水漂洗，然后在45℃高真空干燥。得到31.0g(91.5％)橙黃色晶體狀N-(3-溴-5-硝基苯)-乙酰胺。MS(ISP)me/e＝260，258(C8H8BrN2O3+)。
將31.0g(0.1197mol)N-(3-溴-5-硝基苯)-乙酰胺溶于240ml二甲基甲酰胺并在20分鐘內(nèi)滴加至于5℃冷卻的5.8g(0.1325mol)NaH(60％)的120ml二甲基甲酰胺懸浮液中。隨后，將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，再冷卻至0-5℃，向其中加入22.30ml(0.358mol)MeI。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后脫除溶劑，將殘余物在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷洗脫。得到29.0g(88.7％)棕色油狀N-(3-溴-5-硝基苯)-N-甲基乙酰胺。MS(EI)me/e＝274.272(C9H9BrN2O3+)。
將4.5g(0.0165mol)N-(3-溴-5-硝基苯)-N-甲基乙酰胺溶于75ml乙醇，冷卻下用15.0g(0.0665mol)SnCl2.2H2O在30ml鹽酸(37％)中的溶液處理并室溫?cái)嚢?8小時(shí)。脫除溶劑，用飽和碳酸氫鈉溶液將殘余物調(diào)至pH8，用乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液萃取，將有機(jī)相用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，依次用1∶2，1∶1，最后2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫。得到2.35g(59％)亮棕色晶體狀N-(3-氨基-5-溴苯基)-N-甲基乙酰胺。MS(EI)me/e＝244，242(C9H11BrN2O+)。
將0.243g(0.001mol)N-(3-氨基-5-溴苯基)-N-甲基乙酰胺懸浮于5ml水中，用0.2ml(0.002mol)HCl(37％)處理并冷卻至0℃。向其中加入0.069g(0.001mol)NaNO2的1ml水溶液，在0℃將混合物攪拌5分鐘，隨后室溫?cái)嚢?0分鐘，最后用0.35g(0.0025mol)苯硫酚鈉鹽的懸浮液處理。將反應(yīng)混合物用超聲浴處理10分鐘，隨后將其在水/乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并脫除溶劑。將殘余物加熱至120-130℃，歷時(shí)20分鐘，溶于乙酸乙酯，然后進(jìn)行硅膠色譜提純，依次用1∶9和1∶2乙酸乙酯/己烷洗脫。得到0.085g(21％)黃色油狀N-(3-苯基硫烷基-5-苯基硫烷基苯基)-N-甲基乙酰胺。MS(EI)me/e＝337，335(C15H14BrNOS+)。
將0.13g(0.0004mol)N-(3-溴-5-苯基硫烷基苯基)-N-甲基乙酰胺溶于8ml二氯甲烷并用0.21g(0.0018mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，依次用1∶2和1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫。得到0.105g(80％)白色晶體狀N-(3-苯磺酰基-5-溴苯基)-N-甲基乙酰胺；m.p.147-148℃。
將0.10g(0.000275mol)N-(3-苯磺?；?5-溴苯基)-N-甲基乙酰胺溶于5.5ml二噁烷和5.5ml 1N氫氧化鈉混合物中，然后加熱回流1小時(shí)。隨后，蒸除有機(jī)溶劑，將殘余物用1N鹽酸調(diào)至中性并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫。得到0.86g(96％)淡黃色固體狀(3-苯磺?；?5-溴苯基)-甲胺；m.p.143-145℃。
實(shí)施例65[3-(4-氨基苯磺酰基)-苯基)]-甲胺將0.265g(0.00657mol)NaH(60％)懸浮于10ml二甲基甲酰胺，在冰冷卻下用1.72g(0.06mol)N-[3-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-乙酰胺的20ml二甲基甲酰胺溶液處理。數(shù)分鐘后，將混合物升至室溫并攪拌1小時(shí)。然后緩慢加入1.1ml(0.0179mol)MeI。將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，脫除溶劑后，將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。得到1.51g(83％)黃色晶體狀N-甲基-N-[3-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-乙酰胺；m.p.66℃-68℃。
將1.51g(0.0050mol)N-甲基-N-[3-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-乙酰胺溶于40ml二氯甲烷并用2.70g(0.011mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液萃取。硫酸鎂干燥、過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。得到1.50g(90％)白色晶體狀N-甲基-N-[3-(4-硝基苯磺?；?-苯基]-乙酰胺；m.p.194℃-195℃。
將1.50g(0.00448mol)N-甲基-N-[3-(4-硝基苯磺酰基)-苯基]-乙酰胺懸浮于150ml乙醇，用0.15g鈀/炭(10％)處理，在室溫和常壓下，于氫氣氛圍中攪拌2小時(shí)。然后濾除催化劑，從濾液中脫除溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷2∶1洗脫。得到1.19g(87％)白色晶體狀N-[3-(4-氨基-苯磺?；?-苯基]-N-甲基-乙酰胺；m.p.178℃-180℃。
將1.19g(0.0039mol)N-[3-(4-氨基-苯磺?；?-苯基]-N-甲基-乙酰胺溶于70ml二噁烷和70ml 1N氫氧化鈉混合物中，加熱回流5小時(shí)。隨后脫除有機(jī)溶劑，將殘余物用1N鹽酸調(diào)至中性并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。從含產(chǎn)物的餾分中脫除溶劑并將殘余物用乙酸乙酯/醚重結(jié)晶。得到0.63g(62％)黃色晶體狀[3-(4-氨基-苯磺?；?-苯基]-甲胺；m.p.125℃-126℃。
實(shí)施例66[3-(4-氨基苯磺?；?-5-溴苯基)]-甲胺將0.243g(0.001mol)N-(3-氨基-5-溴苯基)-N-甲基乙酰胺懸浮于5ml水中，用0.2ml(0.002mol)鹽酸(37％)處理并冷卻至0℃。向其中加入0.069(0.001mol)NaNO2的1ml水溶液，在0℃將混合物攪拌5分鐘，隨后室溫?cái)嚢?0分鐘，最后用0.25g(0.0015mol)苯亞磺酸鈉鹽的5ml水溶液處理。將反應(yīng)混合物超聲浴處理10分鐘，隨后在水/乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并脫除溶劑。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用1％MeOH的二氯甲烷溶液洗脫。得到0.23g(58％)棕色油狀N-[3-[2-(苯基磺?；?-二氮烯基]-5-溴苯基]-N-甲基乙酰胺。MS(ISN)me/e＝456，454(C15H14BrN3O3S-+NaOAc)。
將0.22g(0.00055mol)N-[3-[2-(苯基磺?；?-二氮烯基]-5-溴苯基]-N-甲基乙酰胺溶于15ml二甲亞砜，用0.185g(0.000825mol)4-硝基苯硫酚鉀鹽處理，在40℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入300ml水中，用乙醚萃取，有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并脫除濾液中的溶劑。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用1％MeOH的二氯甲烷溶液洗脫。得到0.217g(100％)黃色油狀N-[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-N-甲基乙酰胺。MS(ISN)me/e＝382，380(C15H13BrN2O3S+)。
將0.064g(0.00016mol)N-[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-N-甲基乙酰胺溶于20ml二氯甲烷，并用0.09g(0.00035mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉和飽和氯化鈉溶液萃取。硫酸鎂干燥、過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。得到0.04g(61％)無(wú)色非晶形固體狀N-[3-溴-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯基]-N-甲基乙酰胺；MS(EI)me/e＝414，412(C15H13BrN2O5S+)。
將0.04g(0.00009mol)N-[3-溴-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯基]-N-甲基乙酰胺溶于5ml乙醇，冷卻下用0.085g(0.00045mol)SnCl2.2H2O的0.34ml鹽酸(37％)溶液處理，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。脫除溶劑，用飽和碳酸氫鈉溶液將殘余物調(diào)至pH8，用乙酸乙酯萃取水相，將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并脫除溶劑。得到0.021g(61％)嫩黃色油狀N-[3-溴-5-(4-氨基苯磺?；?-苯基]-N-甲基乙酰胺。MS(EI)me/e＝443，441(C15H15BrN2O3S-+NaOAc)。
將0.021g(0.000054mol)N-[3-溴-5-(4-氨基苯磺?；?-苯基]-N-甲基乙酰胺溶于10ml二噁烷和10ml 1N氫氧化鈉混合物中，加熱回流2小時(shí)。隨后脫除有機(jī)溶劑，將殘余物用1N鹽酸調(diào)至中性，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫。得到0.01g(54％)黃色晶體狀[3-(4-氨基苯磺酰基)-5-溴苯基]-甲胺；MS(ISP)me/e＝343，341(C13H14BrN2O2S+)。
實(shí)施例67[3-(4-氨基苯磺?；?-5-溴苯基)]-二甲胺將0.79g(0.002mol)N-[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-N-甲基乙酰胺溶于10ml二噁烷和10ml 1N氫氧化鈉混合物中，加熱回流2小時(shí)。隨后脫除有機(jī)溶劑，將殘余物用1N鹽酸調(diào)至中性，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮干燥。得到0.723g(100％)紅色晶體狀[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-甲胺；m.p.96-98℃。
將0.34g(0.001mol)[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-甲胺溶于10ml乙腈，用1.52ml(0.020mol)甲醛、0.74g(0.010mol)NaBH3CN和1.76ml乙酸處理，室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，脫除溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脫。得到0.35g(99％)黃色晶體狀[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-二甲胺；m.p.102-104℃。
將0.33g(0.00093mol)[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-二甲胺溶于35ml二氯甲烷，用1.1g(0.0041mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并脫除溶劑后，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脫。得到0.06g(17％)黃色晶體狀[3-溴-5-(4-硝基苯磺?；?-苯基]-二甲胺；m.p.166-168℃。
將0.04g(0.0001mol)[3-溴-5-(4-硝基苯磺酰基)-苯基]-二甲胺溶于5ml甲醇和5ml二噁烷的混合物，用0.04g鐵粉和0.04gNH4Cl的10ml水溶液處理，加熱回流1.5小時(shí)。此后，脫除溶劑，將殘余物用1∶1MeOH和二氯甲烷混合物處理三次，每次均需將懸浮液抽濾并用溶劑混合物浸煮濾餅。將合并的濾液濃縮并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫。得到0.036g(97.5％)白色晶體狀[3-(4-氨基-苯磺?；?-5-溴苯基)]-二甲胺；m.p.205-207℃。
實(shí)施例68[3-(4-氨基苯磺?；?-5-溴苯基)]-乙基甲胺將0.34g(0.001mol)[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-甲胺溶于10ml乙腈，用1.4ml(0.025mol)乙醛、0.74g(0.010mol)NaBH3CN和1.76ml乙酸處理，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，脫除溶劑，將殘余物在乙酸乙酯/水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶19洗脫。得到0.33g(93％)橙紅色油狀[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-乙基甲胺；MS(EI)me/e＝368，366(C15H15BrN2O2S+)。
將0.33g(0.00091mol)[3-溴-5-(4-硝基苯基硫烷基)-苯基]-乙基甲胺溶于35ml二氯甲烷，用0.49g(0.002mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并脫除溶劑后，得到0.47g棕色非晶形殘余物(砜和砜N-氧化物的混合物)，將所述殘余物直接用于下步反應(yīng)。
將前步得到的0.47g非晶形殘余物溶于7ml二噁烷和7ml甲醇混合物，用0.47g鐵粉和0.47g NH4Cl的12ml水溶液處理，加熱回流1.5小時(shí)。此后，脫除溶劑，將殘余物用1∶1MeOH和二氯甲烷混合物處理三次，每次均需將懸浮液抽濾并用溶劑混合物浸煮濾餅。將合并的濾液濃縮，并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶4和1∶3洗脫。得到0.061g(18.4％)橙色晶體狀[3-(4-氨基-苯磺?；?-5-溴苯基)]-乙基甲胺；m.p.162-164℃。
實(shí)施例694-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-腈將0.44g(0.002mol)2-溴-6-甲基-4-硝基吡啶溶于2.2ml濃硫酸，用0.84g(0.0084mol)CrO3處理并室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后將混合物倒入冰水中，將由此析出的沉淀抽濾，用大量水洗滌并高真空干燥。得到0.35g(70％)米色晶體狀6-溴-4-硝基-吡啶-2-羧酸；m.p.172-173℃。
將1.3g(0.00526mol)6-溴-4-硝基-吡啶-2-羧酸溶于10ml二甲基甲酰胺，在5℃用0.94g(0.0058mol)1，1-羰基二咪唑處理，隨后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后向其中加入40ml 25％NH4OH水溶液并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。得到1.1g(85％)白色晶體狀6-溴-4-硝基吡啶-2-甲酰胺；m.p.179-180℃。
將0.25g(0.001mol)6-溴-4-硝基吡啶-2-甲酰胺溶于5ml二甲基甲酰胺，用0.19g(0.001mol)4-硝基苯硫酚鉀鹽處理并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。得到0.31g(86％)黃色晶體狀6-溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酰胺；m.p.192-194℃(分解)。
將0.28(0.0008mol)6-溴-4-(4-硝基苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酰胺溶于35ml二氯甲烷，用1.3g(0.0053mol)間氯過(guò)苯甲酸(70％)處理。在室溫將混合物攪拌2小時(shí)。然后將其溶于飽和碳酸鈉溶液，將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。得到0.29g(94％)白色晶體狀6-溴-4-(4-硝基苯磺?；?-吡啶-2-甲酰胺；m.p.246-248℃(分解)。
將1.76g(0.0044mol)6-溴-4-(4-硝基苯磺?；?-吡啶-2-甲酰胺懸浮于11ml二噁烷/THF 1∶1中，用1.34ml(0.0096mol)三乙胺處理并冷卻至0℃。向該懸浮液中緩慢滴加0.69ml(0.00496mol)三氟乙酸酐并放置該混合物使其升溫至室溫并攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫。得到1.40g(87％)黃色晶體狀6-溴-4-(4-硝基苯磺?；?-吡啶-2-腈；m.p.158-160℃。
將0.184g(0.0005mol)6-溴-4-(4-硝基苯磺酰基)-吡啶-2-腈溶于10ml甲醇/二噁烷，用0.37g鐵粉和0.37g NH4Cl的10ml水溶液處理，煮沸回流2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，將濾餅用甲醇和乙酸乙酯漂洗。將濾液濃縮并將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜提純，用乙酸乙酯/己烷1∶4洗脫。得到0.13g(75％)黃色晶體狀4-(4-氨基苯磺?；?-6-溴吡啶-2-腈；m.p.186-188℃。
用以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
片劑(濕法制粒)項(xiàng)目 成分 mg/片1 式I化合物5 25100 5002 無(wú)水乳糖DTG 12510530 1503 Sta-Rx 1500 6 6 6 304 微晶纖維素 30 30 30 1505 硬脂酸鎂 1 1 1 1總量167167167831生產(chǎn)方法1.將項(xiàng)目1，2，3和4混合并用純水制粒。
2.在50℃將顆粒干燥。
3.使顆粒通過(guò)適宜的磨碎裝置。
4.加入項(xiàng)目5并混合3分鐘；在適宜的壓片機(jī)上壓片。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其可藥用鹽
其中R1是氫；R2是氫、三氟甲基或低級(jí)烷基；R3是氫或氨基；或者R1和R2或R3和R2合在一起是-CH＝CH-CH＝CH-；Z 是嘧啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基或苯基；R4、R5彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、三氟甲基、鹵素、低級(jí)烷氧基、次氮基、氨基、低級(jí)烷基-氨基、二-低級(jí)烷基-氨基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、乙烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、叔丁基乙炔基、羥烷基乙炔基、苯基乙炔基、萘基、苯硫基或苯基，所述苯基可以被鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、三氟甲基或硝基所取代，或是基團(tuán)-NH(CH2)nNR6R7、-N(CH3)(CH2)nNR6R7、-NH(CH2)n-嗎啉-4-基或-NH(CH2)nOH；n 是2-4；R6和R7彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，條件是，-當(dāng)Z是嘧啶-4-基時(shí)，R4與R5不同，-當(dāng)Z是吡啶-2-基時(shí)，R5不是低級(jí)烷基，并且-當(dāng)Z是苯基時(shí)，R4和R1～R3之一不是氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中R1～R5具有權(quán)利要求1所述的含義，條件是R4與R5不同。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴嘧啶-2-基]-甲胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中R1～R5具有權(quán)利要求1所述的含義。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-甲胺，[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-二甲胺，4-(2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，4-(2-溴-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺酰基)-苯胺，4-(2-碘-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，4-(2-溴-6-哌嗪-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，4-(2-苯基-6-吡咯烷-1-基-吡啶-4-磺?；?-苯胺，N-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，2-乙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-1，2-乙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺酰基)-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二甲基-1，3-丙二胺，N-[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-N′，N′-二乙基-1，3-丙二胺，N1-[4-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-2-基]-1，4-丁二胺，和1-[6-溴-4-(3-三氟甲基-苯磺?；?-吡啶-2-基]哌嗪二胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中R1～R5具有權(quán)利要求1所述的含義，條件是R5不是低級(jí)烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物是[2-(4-氨基-苯磺?；?-6-溴吡啶-4-基]-甲胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物
其中R1～R5具有權(quán)利要求1所述的含義，條件是R4和R1～R3之一不是氫。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是4-(3，5-二甲氧基-苯磺?；?-苯胺，[3-(4-氨基-苯磺?；?-5-溴苯基]-甲胺，[3-(4-氨基-苯磺?；?-5-溴苯基]-二甲胺，[3-(4-氨基-苯磺?；?-5-溴苯基]-乙基甲胺，4-(3，5-二甲氧基-苯磺?；?-2-甲基苯胺，N-[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基]-N′-甲基-1，3-丙二胺和3-[3-(4-氨基-苯磺酰基)-5-溴苯基氨基]-丙-1-醇。
10.含有權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物以及無(wú)治療活性的載體的藥物。
11.權(quán)利要求10的藥物，其中該藥物是基于可用于治療精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、抑郁、神經(jīng)病、記憶力障礙、帕金森氏癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、老年性癡呆和杭廷頓氏舞蹈病的權(quán)利要求1-9的式I化合物及其可藥用鹽。
12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物的生產(chǎn)方法，其中包括a)將相應(yīng)的硝基化合物轉(zhuǎn)變成式I的氨基化合物，或者b)將式II化合物中的硫烷基氧化成磺?；?br> 其中R1～R5和Z具有上述含義，或者c)將式III化合物
其中R1～R4具有上述含義，Z是吡啶基或嘧啶基，X是鹵素或硝基，與式HNR′R″的化合物反應(yīng)，其中R′和R″彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、-(CH2)nNR6R7、-(CH2)n-嗎啉-4-基或-(CH2)nOH，或R′、R″和它們所連接的氮原子合在一起是-(CH2)2N(CH2)2、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)4-，由此生成式I化合物，其中R5是氨基、低級(jí)烷基-氨基、二-低級(jí)烷基-氨基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、-NH(CH2)nNR6R7、-N(CH3)(CH2)nNR6R7、-NH(CH2)n-嗎啉-4-基或-NH(CH2)nOH；n是2-4，R6和R7是氫或低級(jí)烷基，或者d)將式I化合物的相應(yīng)氨基烷基化成低級(jí)烷基氨基或二-低級(jí)烷基氨基，或者e)脫除式IV化合物中的氨基保護(hù)基
其中R1～R4、Z和R′具有上述含義，P是氨基保護(hù)基，或者f)在上述定義范圍內(nèi)對(duì)取代基R4和/或R5進(jìn)行修飾，并且，如需要，將式I化合物轉(zhuǎn)變成可藥用鹽。
13.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物通過(guò)權(quán)利要求12所定義的方法或與其等同的方法制得。
14.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽作為治療活性物質(zhì)的用途。
15.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物在治療或預(yù)防精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、抑郁、神經(jīng)病、記憶力障礙、帕金森氏癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、老年性癡呆和杭廷頓氏舞蹈病方面的用途以及在生產(chǎn)相應(yīng)藥物方面的用途。
16.式I化合物及其可藥用鹽
其中R1是氫；R2是氫、三氟甲基或低級(jí)烷基；R3是氫或氨基；或者R1和R2或R3和R2合在一起是-CH＝CH-CH＝CH-；Z是嘧啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基或苯基；R4、R5彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、三氟甲基、鹵素、低級(jí)烷氧基、次氮基、氨基、低級(jí)烷基-氨基、二-低級(jí)烷基-氨基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、乙烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、叔丁基乙炔基、羥烷基乙炔基、苯基乙炔基、萘基、苯硫基或苯基，所述苯基可以被鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、三氟甲基或硝基所取代，或是基團(tuán)-NH(CH2)nNR6R7、-N(CH3)(CH2)nNR6R7、-NH(CH2)n-嗎啉-4-基或-NH(CH2)nOH；n 是2-4；R6和R7彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，在治療或預(yù)防精神病、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、抑郁、神經(jīng)病、記憶力障礙、帕金森氏癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、老年性癡呆和杭廷頓氏舞蹈病方面的用途以及在生產(chǎn)相應(yīng)藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物及其可藥用鹽。已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物對(duì)5HT－6受體具有選擇性的親和性。
文檔編號(hào)A61K31/4409GK1231287SQ9910095
公開(kāi)日1999年10月13日 申請(qǐng)日期1999年1月15日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月16日
發(fā)明者M·博斯, W·亨克勒, C·雷默 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司