專利名稱：原位形成通道的水溶性藥物控釋配方的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種藥物的控釋單位劑量的配方。過去曾有許多技術(shù)是有關(guān)提供控制及延展性藥物型式，以保持血漿藥物治療水平，并減少患者因不遵醫(yī)囑而導(dǎo)致的錯誤劑量的影響。
過去被提出的包括滲透性片劑的延長釋放型片劑包含不溶性藥物，其具有由半透膜所包覆的活性滲透性藥物核心。此核心分為兩層，一層包含活性藥物，另外一層則為包含非活性藥物成分的加強(qiáng)層，后者在胃腸液的存在下，會呈現(xiàn)滲透活性。外部以不透水包衣覆蓋片劑，其具有激光鉆孔形成的孔穴，可允許腸胃液到達(dá)滲透性的加強(qiáng)層，以活化藥物，并開始逐步加強(qiáng)藥物的活性。本型式的產(chǎn)品例如U.S.4,783,337上所發(fā)表，市售商品名為Procardia XL。
發(fā)表于U.S.4,783,337的滲透性劑型，其具有的通道包括萌發(fā)孔、口、空穴、多孔元素、空心纖維、毛細(xì)管、微孔插入物、孔、微孔復(fù)蓋物或延伸出半透薄板，微多孔薄板，或穿過薄板壁的孔。此專利亦提及此通道可借機(jī)械鉆孔、激光鉆孔、可腐蝕性元素的腐蝕、萃取、溶解、由滲透劑型的片劑壁上進(jìn)行通道形成劑的燃燒或過濾(col.14，line 35 et seq.)，滲透性的通道形成劑則在片劑的制造過程中自然形成。有關(guān)形成此通道的唯一一個技術(shù)例是U.S.4,783,337中的在片劑外層上使用激光鉆孔。
U.S.4,285,987中敘述具有通至片劑核心的激光鉆孔的滲透性藥片，在胃腸液的存在下，此激光鉆孔會被濾掉的山梨醇所阻塞。
U.S.3,845,770中敘述應(yīng)用在可溶性藥物或可溶性衍生物藥物的滲透性分散劑。此設(shè)計具外膜，其為具可溶性活性劑的分隔室、和滲透性作用劑、以及可允許連續(xù)吸收外液的滲透性通道。
U.S.4,801,461中敘述一劑型，其可在較長時間進(jìn)行偽麻黃堿(pseudoephedrine)的控制釋放。該劑型含有如氯化鋰和羥丙甲基纖維素等滲透劑，滲透劑并具有通道。
U.S.4,016,880中敘述一滲透性片劑，在該片劑壁緣具有一個或多個原位形成開孔，可允許胃腸液進(jìn)入片劑核心。
本發(fā)明涉及一滲透性片劑，它被設(shè)計成一日一次劑量的水溶性藥物，但不具有事先形成的滲透性通道。此外，本發(fā)明的滲透性片劑亦被設(shè)計成不再因為要符合使胃腸液到達(dá)滲透性核心的目的，而需要另一獨立的位于核心中的不含藥物加強(qiáng)層、或事先形成的通道、或片劑內(nèi)可過濾的塞口。
發(fā)明概要本發(fā)明的控釋藥物包含(a)一個壓縮核心，其主要包含(i)藥物(ii)5％-20重量％的水溶性滲透劑(iii)藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物粘合劑(iv)藥學(xué)上可接受的賦形劑；以及；(b)包圍核心的雙層包衣，其主要包含(i)使藥物持續(xù)釋放的第一內(nèi)包衣層，所述內(nèi)包衣層，主要包含藥學(xué)上可接受的塑化不溶性聚合物，以及藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物；以及；(ii)使藥物立即釋放的第二外包衣層，所述外包衣層，主要包含有效量藥物及水溶性聚合物。
本發(fā)明的目的在于為水溶性藥物提供一控釋藥劑，水溶性藥物具有外聚合膜所包覆的滲透性核心，可在一天一次的劑量下達(dá)到可治療的血液濃度。
本發(fā)明的另一目的在于提供一控釋藥劑，它具有滲透性核心，以及非事先形成孔穴的外部聚合膜。
本發(fā)明的另一目的在于提供一控釋藥劑，它具有單一成分的滲透性核心，其核心成分則可使用一般的片劑壓縮技術(shù)制造。
本發(fā)明的技術(shù)方案在于提供一種控釋藥劑，它包含(a)一個壓縮核心，其主要包含(i)藥物(ii)占壓縮核心重量5％-20％的水溶性滲透劑(iii)藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物粘合劑(iv)常規(guī)的藥物賦形劑；及(b)包圍核心的雙層包衣，它主要包含(i)使藥物持續(xù)釋放的第一內(nèi)包衣層，所述內(nèi)包衣層，主要包含藥學(xué)上可接受的塑化不溶性聚合物，以及藥學(xué)上可接受性的水溶性聚合物；以及，(ii)使藥物立即釋放的第二外包衣層，所述外包衣層，主要包含有效量的藥物及水溶性聚合物。
前面所定義的控釋藥片，其特征在于藥物選自下列群中，包括有麻黃堿、偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、苯海拉明、茶苯海明、消炎痛、拉貝洛爾、沙丁氨醇、氟哌啶醇、鹽酸阿米替林、可樂芬那(clofenac)、可樂定，以及同類型的水溶性鹽，或者水溶性酯類、醚類、酰胺類、或復(fù)合物。
前述所定義的控釋藥片，其特征在于水溶性滲透作用劑選自下列群中，包括有氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鋰、尿素、環(huán)己六醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、果糖、甘露醇、六碳糖、琥珀酸鎂、磷鉀酸或其混合物。
前面所定義的控釋藥片，其特征在于聚合性結(jié)合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
前面所定義的控釋藥片，其特征在于圍繞核心的包衣內(nèi)的不溶性聚合物是以塑形劑三醋精加以塑化的。
前面所定義的控釋藥片，其特征在于圍繞核心的包衣內(nèi)的不溶性聚合物是不溶性的纖維衍生物。
前面所定義的控釋藥片，其特征在于圍繞核心的包衣內(nèi)的不溶性的纖維衍生物是乙基纖維素。
前面所定義的控釋藥片，其特征在于圍繞核心的包衣包括羥丙基纖維素。
前述的控釋藥片包含(a)一個壓縮核心，其主要包含(i)減充血劑和/或抗組織胺劑(ii)占壓縮核心重量5％-20％的水溶性滲透劑(iii)藥學(xué)上可接受的聚合物粘合劑(iv)常規(guī)的藥物賦形劑；及(b)包圍核心的雙層包衣，其主要包含(i)三醋精加以塑化的乙基纖維素和羥丙基纖維素的內(nèi)包衣層；以及，(ii)偽麻黃堿、特非那定和羥丙基纖維素的外包衣層。
前述的控釋藥片包含(a)一個壓縮核心，其主要包含(i)偽麻黃堿、氫氯酸和特非那定(ii)占壓縮核心重量5％-20％的水溶性滲透劑(iii)藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物接合劑(iv)常規(guī)的藥物賦形劑；及(b)包圍核心的雙層包衣，其主要包含(i)三醋精加以塑化的乙基纖維素和羥丙基纖維素的內(nèi)包衣層；以及，(ii)偽麻黃堿、特非那定和羥丙基纖維素的外包衣層。
以上的發(fā)明目的將會因附的說明而更為明顯。
以下結(jié)合附圖進(jìn)一步說明本發(fā)明的結(jié)構(gòu)特征及目的。
附圖簡要說明

圖1為一試管內(nèi)(in vitro)的溶解資料圖，比較鹽酸偽麻黃堿在USPII型溶解器中100rpm下的水中釋放量，以及按本發(fā)明所制造的含180mg鹽酸偽麻黃堿、且無立即釋放層的持續(xù)釋放性包衣的核心錠片，以及修飾過的Efidac/24，彼此間的差異。
圖2為一試管內(nèi)(in vitro)的溶解資料圖，其比較鹽酸偽麻黃堿在USPII型溶解器中100rpm下的水中釋放量，以及按本發(fā)明所制造的240mg片劑和Efidac/24，彼此間的差異。
圖3為本發(fā)明片劑的橫斷面，顯示片劑邊緣的一部分。本結(jié)果是將片劑置于水溶液后兩小時內(nèi)觀察所得。
圖4a為本發(fā)明片劑于置入USPII型溶解器前的頂面觀察圖。
圖4b為本發(fā)明片劑于置入USPII型溶解器2～3小時后的頂面觀察圖。
圖4c為本發(fā)明片劑于置入USPII型溶解器14小時后的頂面觀察圖。
圖5為比較Efidac/24(b)和鹽酸偽麻黃堿片劑(a)的平均血漿濃度，其溶解圖已示于圖2。本資料是從6位志愿者進(jìn)行禁食、交叉試驗所獲得。
圖6為比較Efidac(/24(b)和鹽酸偽麻黃堿片劑(a)的平均血漿濃度，其溶解圖已示于圖2。本資料是從6位志愿者進(jìn)行進(jìn)食、交叉試驗所獲得。
本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的控釋滲透性片劑配方，其表現(xiàn)與過去更復(fù)雜的藥物控釋配方相比是相同的，但后者需要復(fù)雜的分節(jié)滲透性核心，以及包圍在滲透性核心上的具事先形成的滲透性孔穴的外膜。
本發(fā)明的控釋片劑核心的制造方法為，將最初形成的顆粒藥物、水溶性滲透作用劑以及常規(guī)的賦形劑與水溶性聚合物粘合劑相結(jié)合。然后，將顆粒與適當(dāng)?shù)馁x形劑一起研磨、形成一組合物、再壓縮而制造成片劑。再使用壓片機(jī)將顆粒的混合物壓縮成片劑核心，片劑核再外覆一層不溶水聚合物膜，而形成本發(fā)明的控釋片劑。
雖然本發(fā)明者不希望受限于任何理論，但一般相信使用塑形劑、并結(jié)合不溶性聚合物，可形成包圍片劑核心的外膜，即使在缺乏事先形成的孔穴時，都能使水能滲透進(jìn)入片劑核心。當(dāng)水被吸收進(jìn)入片劑核心時，藥物與水溶性滲透作用劑都不溶解，導(dǎo)致片劑內(nèi)部滲透壓的增加，因而造成片劑邊緣的膜上最脆弱的部分形成一個小開口。一旦最初的開口在單一點上形成時，核心組成物的滲透壓影響便開始將核心的內(nèi)容物擠壓出最初的開口外。內(nèi)部的壓力在第一次核心內(nèi)容物被擠壓到最初的開口外便得到釋放，因此不會觀察到有其他的開口。本效果圖示于圖3，由于不曾被預(yù)測膜上只有一單一而非大量的開口，其相當(dāng)讓人意外?；谝陨嫌^察，一般相信本發(fā)明控釋片劑能維持24小時血漿治療濃度的原因，是由于單一孔穴的形成，且其不會因滲透性核心的影響而失去剩余的大部分膜。外部的立即釋放層包含一定量的藥物，其約略等于溶解于水溶性的結(jié)合劑中特定藥物的單一劑量。
圖3表本發(fā)明片劑的橫切面，其表示含有核心元素10和膜12的片劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)。橫切面顯示邊緣14和16為一相當(dāng)薄層。由于藥物和滲透作用劑在水中極易溶，片劑被置于水溶液后核心的被擠壓出來的部分很難被觀察到。
圖4a-4c是本發(fā)明藥物的頂部觀察圖，表示片劑被置于水溶液超過18小時以上所觀察到的變化。一旦最初的開口18形成后，核心內(nèi)容物就開始擴(kuò)散出片劑外。因此當(dāng)置于水溶液時，便可在片劑包衣的周圍區(qū)域19內(nèi)，觀察到區(qū)域19片劑包衣變成半透明。比較圖4b和圖4c顯示，當(dāng)時間變長時核心切面10變小，而周圍區(qū)域19則變大。
本發(fā)明的控釋片劑主要是設(shè)計使用于水溶性的藥物(例如能以一份藥物對五份甚至更少水溶解)。
本發(fā)明可應(yīng)用在各種不同治療類型的藥物，如減充血劑、抗組織胺劑、止痛藥、鎮(zhèn)靜劑、消炎劑、抗抑郁劑、抗高血壓藥、以及治療劑量等級相同的藥物。
在治療劑量等級相同的特定藥物例方面，本發(fā)明的控釋片劑包括有麻黃堿、偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、苯海拉明、茶苯海明、消炎痛、拉貝洛爾、沙丁氨醇、氟哌啶醇、鹽酸阿米替林、可樂芬那(clofenac)、可樂定、特非那定、芬太尼、以及同類型的水溶性鹽，如氫氯酸鹽或鈉鹽，或酯類、醚類、酰胺類、復(fù)合物或其同類物。
水溶性滲透作用劑為任何藥學(xué)上可接受的無毒化合物，可以高效率溶解在水中，并增加片劑核內(nèi)部的滲透壓。滲透作用劑的量占壓縮核心總重的5％到20％，并以8％到15％時表現(xiàn)較佳。滲透作用劑包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鋰、尿素、環(huán)己六醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、果糖、甘露醇、六碳糖、琥珀酸鎂、磷鉀酸或其同類型。
水溶性粘合劑可以是任何藥學(xué)上可接受的薄膜形成劑，其以粘合而非壓縮的方式，可被用來將粉末混合物粘合起來以便形成制造壓縮片劑的顆粒。這些聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、糊精、麥芽糊精、及其同類型。這些物質(zhì)會散布在水中或其它溶劑系統(tǒng)內(nèi)，并在充足的濃度下對滲透作用劑、藥物及賦形劑，具有粘合的效果。一般薄膜形成劑的需要濃度約為5％到15wt％。
一般使用足夠量的粘合劑，以便其與適合的溶劑，或與水溶性滲透作用劑結(jié)合，以及震動后，常規(guī)藥學(xué)上的賦形劑如微晶體蛋白纖維素、乳糖、六碳糖或其同類物，可以以壓縮核心重量5％到的20％的比例，加入顆粒形成混合物中。
圍繞核心的包衣主要包含藥學(xué)上可接受的塑化不溶性聚合物。適當(dāng)?shù)乃苄跃酆衔锇ɡw維酯、纖維醚、纖維酯醚。纖維性聚合物的替代度(degree ofsubstitution)為0到3。替代度的計算是以構(gòu)成具取代基的纖維性聚合物的無羥基葡萄糖單位上，其原始羥基群的平均數(shù)目來計算。這些物質(zhì)包括?；w維、纖維素乙基酯醚、二酰化纖維、三?；w維、乙酸纖維、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、單、雙及三纖維烷類、單、雙及三纖維aroyl、及其同類物。乙烯纖維素為最適當(dāng)?shù)木酆衔?。其他的不溶性聚合物于U.S.4,765,989發(fā)表者可作為參考。若有需要亦可將纖維性聚合物與其他的不溶性聚合物結(jié)合以調(diào)整核心周圍包衣的通透性。其包括羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、或纖維素本身。一般而言，持續(xù)性釋放包衣占片劑核總重量的3％到7.5％。
不溶性聚合物可以相當(dāng)量的塑形劑加以塑化。理想的塑形劑是三醋精，除了如乙酰化單甘油酯、油菜子油、橄欖油、芝麻油、乙酰三丁基檸檬酸、乙酰醯三乙基檸檬酸、甘油山梨醇、二乙基草酸、二乙基蘋果酸、二乙基延胡索酸、二丁基琥珀酸、二乙基丙二酸、二辛基鄰苯二甲酸、二丁基泌酯酸、三乙基檸檬酸、三丁基檸檬酸、甘油三丁酸、分子量380到440的多仲乙基甘油、仲丙基甘油及混合物以外。若使用特別的塑形劑，其量可由1％到25％，尤其以使用占水溶性聚合物、不溶性聚合物和塑形劑總重的10％到20％為最理想。
在制造本發(fā)明的片劑時，為制備顆粒及片劑的外包衣，可使用各種溶劑。此外，各種稀釋劑、賦形劑、潤滑劑、染料、色素、分散劑等可使本發(fā)明的配方發(fā)揮到最大的效用。
代表例的敘述例片劑的制造需根據(jù)以下配方I造粒鹽酸偽麻黃堿74.80wt％微晶體蛋白纖維素，NF10.27wt％氯化鈉，USP粉末9.73wt％聚烯饤酮1，USP5.20wt％純水*(聚烯饤酮的10倍量)1重均分子量＝55,000；在水中可自由溶解(1-10ml的水中溶解1g)；動態(tài)粘度(20℃，10％w/v溶液)＝5.5-8.5mPa*水在造粒過程中蒸發(fā)。
(a)將聚烯饤酮緩慢地分散于水中，以制成10wt％的水溶液。然后混合鹽酸偽麻黃堿、微晶體蛋白纖維素和氯化鈉，置于沸騰床干燥機(jī)中，以噴霧方式將聚烯饤酮噴至混合顆粒上。在造粒過程結(jié)束后，干燥循環(huán)開始，并持續(xù)到50℃下干燥(LOD)中的濕度損失不超過2.0％為止。最后，在造粒機(jī)中將干燥顆粒以40目(USS)的粒度加以篩選。
II壓片顆粒(由I得到)96.24wt％羥丙甲基纖維素2.96wt％(Methocelk-100M)2硬脂酸鎂0.8wt％2重量平均分子量246,000(b)按比例分別將步驟(a)中得到的顆粒96.24wt％，加入2.96wt％的羥丙甲基纖維素，和0.8wt％的硬脂酸鎂，以制成片劑核。每個重250mg的片劑核，以0.3750″標(biāo)準(zhǔn)的壓片機(jī)打洞及鑄型。
III持續(xù)釋放性包衣乙基纖維素358.5wt％羥丙基纖維素，NF 29.2wt％(KlucelEF)4三醋精12.3wt％
丙酮*(17倍包衣物的量)3乙氧基含量＝48.0到49.5％，數(shù)均分子量＝10,500；溶液粘度(5％w/v，25℃下溶于80％甲苯和20％乙醇中，Ubbelohde粘度計)＝9-11厘泊4KlucelEF，NF；粘度200-600cps；(10％溶液H20，25℃)Mwn＝80,000；羥基/丙基的比例＝3.4-4.4粒度；20和20目以上0wt％；30和30目以上2.2wt％；通過30目共97.8wt％*造粒過程中丙酮會蒸發(fā)(c)將步驟(b)的片劑核再以包衣溶液(III)涂覆持續(xù)釋放性的包衣。涂覆包衣的過程是使用液床包衣機(jī)直到片劑均達(dá)到5.4％的包衣重量為止。
IV立即釋放性包衣鹽酸偽麻黃堿81.1wt％羥丙基纖維素，NF 13.5wt％(KlucelEF)4吐溫80 5.4wt％水*(水重與片劑重相等)*水在包衣過程中蒸發(fā)。
(d)將步驟(c)得到的片劑以立即釋放包衣溶液(IV)涂覆立即釋放包衣。涂覆包衣的過程是使用液床包衣機(jī)或打洞包衣盤，直到片劑皆達(dá)到19.8％的包衣重量為止。
許多包衣片劑被放在37.2℃、900ml純水USPII型溶解器中，以100rpm攪拌。約兩小時后，如圖3所示片劑邊緣形成一單孔，核心內(nèi)容物也開始擴(kuò)散出片劑包衣外。
圖1中的資料為按本發(fā)明制造、但無立即釋放層的核心片劑與室溫下以去離子水水洗立即釋放層的修飾過的Efidac/24片劑相比較，彼此間的差異。圖2為按本發(fā)明制造、具有立即釋放層的核心片劑與未修飾過的Efidac/24片劑相比較，彼此間的差異。
權(quán)利要求
1.一種控釋藥劑，包含(a)一個壓縮核心，其主要包含(i)藥物(ii)占壓縮核心重量5％-20％的水溶性滲透劑(iii)藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物粘合劑(iv)常規(guī)的藥物賦形劑；及(b)包圍核心的雙層包衣，它主要包含(i)使藥物持續(xù)釋放的第一內(nèi)包衣層，所述內(nèi)包衣層，主要包含藥學(xué)上可接受的塑化不溶性聚合物，以及藥學(xué)上可接受性的水溶性聚合物；以及，(ii)使藥物立即釋放的第二外包衣層，所述外包衣層，主要包含有效量的藥物及水溶性聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所定義的控釋藥片，其特征在于藥物選自下列群中，包括有麻黃堿、偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、苯海拉明、茶苯海明、消炎痛、拉貝洛爾、沙丁氨醇、氟哌啶醇、鹽酸阿米替林、可樂芬那(clofenac)、可樂定，以及同類型的水溶性鹽，或者水溶性酯類、醚類、酰胺類、或復(fù)合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所定義的控釋藥片，其特征在于水溶性滲透作用劑選自下列群中，包括有氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鈉、硫酸鋰、尿素、環(huán)己六醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、果糖、甘露醇、六碳糖、琥珀酸鎂、磷鉀酸或其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所定義的控釋藥片，其特征在于聚合物粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所定義的控釋藥片，其特征在于圍繞核心的包衣內(nèi)的不溶性聚合物是以塑形劑三醋精加以塑化。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所定義的控釋藥片，其特征在于圍繞核心的包衣內(nèi)的不溶性聚合物是不溶性的纖維素衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中所定義的控釋藥片，其特征在于圍繞核心的包衣內(nèi)的不溶性的纖維素衍生物是乙基纖維素。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所定義的控釋藥片，其特征在于圍繞核心的包衣包括羥丙基纖維素。
9.控釋藥片包含(a)一個壓縮核心，其主要包含(i)減充血劑和/或抗組織胺劑(ii)水溶性滲透劑，其占壓縮核心重量的5％到20％(iii)藥學(xué)上可接受的聚合物粘合劑(iv)常規(guī)的藥物賦形劑；及(b)包圍核心的雙層包衣，其主要包含(i)以三醋精加以塑化的乙基纖維素和羥丙基纖維素的內(nèi)包衣層；以及，(ii)偽麻黃堿、特非那定和羥丙基纖維素的外包衣層。
10.控釋藥片，包含(a)一個壓縮核心，其主要包含(i)偽麻黃堿、氫氯酸和特非那定(ii)水溶性滲透劑，其占壓縮核心重量的5％到20％(iii)藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物接合劑(iv)常規(guī)的藥物賦形劑；及(b)包圍核心的雙層包衣，其主要包含(i)三醋精加以塑化的乙基纖維素和羥丙基纖維素的內(nèi)包衣層；以及，(ii)偽麻黃堿、特非那定和羥丙基纖維素的外包衣層。
全文摘要
本發(fā)明的控釋藥劑包括:(a)一壓縮核心,其包含:i)藥物;ii)占壓縮核心重量5%—20%的水溶性滲透劑;iii)藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物粘合劑;iv)常規(guī)的藥物賦形劑;以及(b)包圍核心的雙層包衣,其主要包含:i)使藥物持續(xù)釋放的第一內(nèi)包衣層,所述的內(nèi)包衣層,主要包含藥學(xué)上可接受的塑化不溶性聚合物,以及藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物;以及;ii)使藥物立即釋放的第二外包衣層,所謂的外包衣層,主要包含有效量的藥物及水溶性聚合物。本控釋藥劑的設(shè)計為一天一次的劑量投與。
文檔編號A61K9/56GK1182363SQ96193511
公開日1998年5月20日 申請日期1996年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月28日
發(fā)明者陳志明, 李德陽 申請人:安得克斯制藥公司