專利名稱：診斷勃起功能障礙的方法和藥盒及有關(guān)的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及勃起功能障礙的診斷，更具體地涉及用于診斷勃起功能障礙特別是血管性勃起功能障礙的非侵襲性新方法，即經(jīng)尿道給予選擇性血管活性劑后測量各種陰莖的血液動力學參數(shù)。本發(fā)明還涉及施行該診斷方法的用具和從該診斷衍生出來的治療方法。
背景技術(shù)：
陽萎是始終不能達到或維持性交所需的足夠強度的勃起。最近估測約1千萬美國男人患陽萎(R.Shabsigh et al.，“Evaluation ofErectle Impotence，”Urology 3283—90(1988)W.L.Furlow，“Prevalence of Impotence in the United Staes，”Med.AspectsHum.Sex.1913—6(1985))。陽萎已被認識到是一種年齡依賴性疾病，40歲年齡段的發(fā)病率是1.9％，65歲年齡段的發(fā)病率是25％(A.C.Kinsey et al.，“Age and Sexual Outlet，”in Sexual Behav-ior in the Human Male，A.C.Kinsey et al.，eds.，Philadelphia.PAW.B.Saunders，218—262(1948))。1985年，在美國，共計幾十萬以上門診病人就診(National Center for Health Statistics，Na-tional Hospital Discharge Survey，1985，Bethesda，MD，Depart-ment of Health and Human Services，1989 DHHS publication no.87—1751)。根據(jù)問題的性質(zhì)和起因，治療包括精神性欲治療、激素治療、給予血管擴張劑和硝酸甘油和α-腎上腺素能阻斷劑(α-阻斷劑)、口服其他藥劑、血管外科術(shù)、植入陰莖修復術(shù)、真空縮窄器具和外輔助器如陰莖夾用以支持陰莖或陰莖縮窄環(huán)而改變通過陰莖的血流。
已有很多陽萎病因被確定，包括血管性、神經(jīng)性、內(nèi)分泌性和精神性的病因。陽萎還可以是各種治療藥物的副效應，或可與各種疾病，包括糖尿病、多發(fā)性硬化和鐮狀細胞性貧血相關(guān)。起因于這些疾病中任一種的陽萎可被吸煙、飲食差或類似的附加因素所加劇。
血管性陽萎的出現(xiàn)可以是動脈閉塞的結(jié)果，即勃起所需的陰莖動脈正常血流受阻，或海綿體泄漏，即靜脈泄漏。按Krane等的解釋(“Medical Progress；Impotence，”The New England Journal ofMedicine 321(24)1628—1639(1989)，進出陰莖的血流的改變據(jù)信是陽萎最常見的器質(zhì)性病因。
診斷血管性陽萎或其它血管性勃起疾病的近代方法包括血管擴張劑直接注入海綿體引起勃起后測量陰莖血流動力學。例如，T.I—Sheng Hwang et al.，“Impotence Evaluated by the Use ofprostaglandin E1，”The Journal of Urology 1411357—1359(1989)描述了采用海綿體內(nèi)注射前列腺素E1，接著皮下注射133氙，進行陰莖血管的血流動力學估測的診斷陽萎的方法。還有如下文獻R.Virag et al.，“intracavernous Injection of Papaverine as a Diag-nostic and Therapeutic Method in Erectile Failure.”Angiology—Journal of Vascular Diseases，F(xiàn)ebruary 1984，pp.79—87，描述了涉及海綿體內(nèi)注射罌粟堿和用多普勒(Doppler)超聲儀測量所引起的動脈變化的診斷勃起不能的方法。
這樣的診斷技術(shù)，包括用皮下注射針頭注射血管活性劑引起疼痛，常常不被患者接受。而且，體內(nèi)注射伴有陰莖異常勃起、注射部位纖維化和血腫。
因此，在本領(lǐng)域需要尋求診斷勃起功能障礙，特別是血管性勃起功能障礙的非侵襲性方法。如本發(fā)明所用的那樣，術(shù)語“血管性陽萎”不但指血管性陽萎，而且指Peyronie′s綜合征，其特點是海綿體組織纖維化，伴有疼痛和異常的陰莖勃起。此術(shù)語還用來指局部血管化損傷或血管性變化所致勃起功能障礙。
因而，本發(fā)明的方法用來診斷血管性勃起功能障礙，即確定患者的陽萎是否由于血管性原因所引起。不象現(xiàn)有技術(shù)的診斷方法那樣，本技術(shù)是非侵襲性、快速、價格合理和易于實施的。
發(fā)明概述因而，本發(fā)明的首要目的是提供一種新技術(shù)，用于診斷勃起功能障礙，即確定患者的陽萎是否由于血管性原因所引起的以滿足本領(lǐng)域中上述需要。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于診斷血管性勃起功能障礙的方法，此方法涉及經(jīng)尿道給予血管擴張劑，然后測定陰莖血流動力學。
本發(fā)明的再一個目的是提供這樣一種方法，其中陰莖血流動力學的測定是用超聲或核磁共振(“NMR”)譜法進行的。
本發(fā)明的還有一個目的是提供這樣一種方法，其中血管性勃起功能障礙是陽萎或Peyronie′s綜合征。
本發(fā)明的進一步目的是提供一種方法，其中測定血流動力學參數(shù)包括海綿體動脈峰收縮速率、海綿體動脈終末舒張速率、最大動脈擴張、及壓力。
本發(fā)明的更進一步的目的是提供這樣一種方法，其中血管擴張劑是硝酸酯(如硝酸甘油、硝酸異山梨酯或氮的氧化物類)、短時作用的α-阻斷劑、麥角生物堿或前列腺素。
本發(fā)明另外的目的、優(yōu)點和新特征部分將在下面的說明中闡述，部分在檢查下面內(nèi)容后會被本領(lǐng)域技術(shù)人員所明了，或通過對本發(fā)明的實踐而掌握。
本發(fā)明的一個方面，經(jīng)尿道對受評估的患者投予血管擴張劑，其量足以引起陰莖勃起，并維持勃起于一段時間，這段時間足以測定受關(guān)注的血流動力學參數(shù)。在引起勃起后，評估血流動力學參數(shù)，如海綿體動脈峰收縮速率(PSV)、海綿體動脈終末舒張速率(EDV)和最大動脈擴張，最好采用多普勒B型超聲顯像，盡管其它技術(shù)也可使用。壓力也可用簡單的成套技術(shù)或海綿體造影術(shù)進行測定。根據(jù)血流動力學評估結(jié)果，對于是否有陰莖血管功能不全可作確診，這通常是測得的PSV、EDV、最大動脈擴張和/或壓力低于預定值的情況。
本發(fā)明的另一方面，提供治療勃起功能障礙的方法。此方法涉及確定患者的勃起功能障礙是否由于血管原因的上述診斷過程，以及與該診斷相符合的治療患者的方法。
本發(fā)明的還有一個目的，提供實施診斷方法的藥盒。一般說來，該藥盒至少包括所給的藥物、經(jīng)尿道給藥的器具、裝藥和使用前的器具的密封容器，及實施診斷方法的書面說明。該藥盒可包括以不同劑量給藥的器具，或者可包括不同的藥物。測量儀器也可包括在該藥盒中。
附圖的簡要說明

圖1是可與本發(fā)明配合使用經(jīng)尿道給藥器具一個實施例的斷面圖。
圖2是這種器具另一實施例的斷面圖。
圖3是可與本發(fā)明配合使用的陰莖插入件的部件分解圖。
圖4是將藥物導入尿道的插入件/容器裝置的部分截斷側(cè)視圖。
圖5是圖4的插入件/容器的頂視圖。
圖6是將藥物導入尿道的另一插入件結(jié)構(gòu)的側(cè)視圖。
圖7是圖6插入件在充填位置時的整個斷面圖。
圖8是圖6插入件在負載位置的整個斷面圖。
圖9是可與本方法配合使用的器具另一實施例的部件分解圖。
圖10—13是用經(jīng)尿道給予血管擴張劑的診斷方法與現(xiàn)有技術(shù)診斷方法的比較圖示，其中血管擴張劑由體內(nèi)注射給予。
發(fā)明的詳述在詳細描述本發(fā)明前要理解的是，本發(fā)明不限于特定的藥物、經(jīng)尿道給藥系統(tǒng)或進行陰莖血流動力學測量的設備，這些本身當然是可以改變的。要理解的還有，本申請所用術(shù)語只是為了描述特定實施例的目的，并不是為了限制。
必須注意的是，用于本說明書和所附的權(quán)利要求中的單數(shù)形式包括復數(shù)個所指對象，除非上下文明確指明。因此，例如“血管擴張劑”(a vasodilating agent或vasodilator)包括兩種或兩種以上這類藥的混合物，“經(jīng)尿道滲透促進劑”包括兩種或兩種以上促進劑的混合物，等等。
在本發(fā)明描述或權(quán)利要求中，將用下面的術(shù)語，與下面所述定義相符。
用于指定給予血管擴張劑方法的術(shù)語“經(jīng)尿道”或“尿道內(nèi)”可互換地指將藥物送入尿道以使藥物與尿道壁接觸并通過尿道壁進入血流中。
本文所用的“促進滲透”(penetration enhancement或perme-ation enhancement)指皮膚或粘膜組織對所選擇的藥理作用活性劑的滲透性增加，即為的是增加藥物透過皮膚進入血流的速率。“經(jīng)尿道滲透促進劑”，如本文所述，增加尿道壁對所給藥物的滲透性。
本文所用的“載體”或“賦形劑”指適于經(jīng)尿道給藥的載體物質(zhì)，包括本領(lǐng)域中任何這類物質(zhì)，例如，任何液體、凝膠、溶劑、液體稀釋劑、加溶劑，等等，它是無毒的，并且不以有害的方式與組合物的其他成分相互作用。
為了施行本發(fā)明的方法，先將選擇的血管擴張劑經(jīng)尿道給藥引起勃起。合適的血管擴張劑包括，但不限于硝酸酯，如硝酸甘油和硝酸異山梨酯；長和短時作用α-阻斷劑，如酚芐明、雙芐胺、多沙唑嗪、特拉唑嗪、酚妥拉明、妥拉蘇林、哌唑嗪和曲馬唑嗪；麥角生物堿類，例如麥角胺和麥角胺類似物，如乙酰二氫麥角胺、溴麥角林、溴麥角脲、氰麥角林、地麥角腈(delorgotrile)、地舒勒近、麥角新堿馬來酸酯、麥角胺酒石酸酯、乙舒麥角、麥角腈、麥角二乙胺、美舒麥角、甲麥角林、甲麥角胺(metergotamine)、尼麥角林、埃高利特、普魯麥角、丙麥角脲和特麥角脲；抗高血壓藥，如二氮嗪、肼屈嗪和米諾地爾；氯丙嗪；氟哌啶醇；育亨賓；天然存在的前列腺素類，如PGE1，PGA1，PGB1，PGF1a，19-羥基-PGA1，19-羥基-PGB1，PGE2，PGA2，PGB2，19-羥基-PGA2，19-羥基PGB2，PGE3和PGF3a；天然前列腺素的半合成或合成衍生物，包括卡前列素緩血酸胺、地諾前列素緩血酸胺、地諾前列酮、吉美前列素、甲烯前列素、硫前列酮和噻前列素；血管活性腸肽；以及經(jīng)尿道給藥時能產(chǎn)生勃起的任何其它藥劑。例如，多巴胺激動劑，如阿撲嗎啡和溴隱亭，以及阿片拮抗劑，如納曲酮，據(jù)報導能引起勃起，它們也可與本發(fā)明聯(lián)合使用。見S.Lal et al.，“Apomor-phineClinical Studies on Erectile Impotence and Yawning，”Prog.Neuropsychopharmacology 13329—339(1989)和A.Fab-bri et al.，“Endorphins in Male Impotence，Evidence for Naltrex-one Stimulation of Erectile Activity in Patient Therapy，”Psy-choneuroendocrinology 14(89)103—111。
另外，同時給予兩種或兩種以上血管拉張劑可以是令人滿意的。在某些情況下可顯示協(xié)同效應。
如上面所特別提到的，血管擴張劑典型地以含一種或一種以上選擇的載體或賦形劑的藥物組合物的形式給藥。
本發(fā)明所用的合適的載體包括水、硅氧烷、蠟、礦脂、聚乙二醇、丙二醇、脂質(zhì)體、糖類(如甘露糖醇和乳糖)及各種其它物質(zhì)。組合物還可包含經(jīng)尿道滲透促進劑，如二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸基甲基亞砜(C10MSO)、聚乙二醇單月桂酸酯(PEGML)、甘油單月桂酸酯、卵磷酯、1-取代氮雜環(huán)庚-2-酮、特別是1-正十二烷基環(huán)氮雜環(huán)庚-2-酮(商標Azone，購自Nelson Research & Development Co.，Irvine，CA)，醇類或類似物質(zhì)。
血管擴張劑的量選擇足以引起勃起的量。如序號07/514,397，題為“勃起功能障礙的治療”的待批專利申請(國際公開號WO91/16021)所述，其公開的內(nèi)容結(jié)合于此作為參照，血管擴張劑的經(jīng)尿道給藥可以很多不同的方法進行。例如，藥物可從軟管、塑料擠瓶、泵或氣溶膠噴霧器導入尿道。藥物還可包含在膜、顆?；蛩▌┲?，它們在尿道被吸收、溶融或生物浸蝕。在圖1和3所示某些實施例中，藥物包含在陰莖插入件外表面的涂層中。
現(xiàn)在參見圖1，陰莖插入件1包括桿部2，它的大小易于舒適地插入男性尿道。但是，較佳的是桿狀物2的端部有一成形的擴大的端部3，以防止完全插入尿道，并在藥物釋出后利于取出該器具。桿部2的內(nèi)端較佳地具有一圓形鈍端，以防止插入時不適，其典型的直徑為約3—5mm，長度為約2—12cm。
插入件本身可由藥理學上可接受的任何材料制成，盡管它可以是剛性的，但為了舒適，較佳的是該器具是相對柔軟和可彎曲的，僅僅具有利于插入的足夠硬度。為此目的，可使用各種藥理學上可接受的天然或合成橡膠或聚合物材料，例如天然橡膠、硅氧烷橡膠、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚氨基甲酸乙酯和聚異丁烯聚合物。
雖然血管擴張劑和任何載體、促進劑等可分散在整個插入件1中，但較佳的是藥劑濃集于器具與尿道接觸的表面，以便使藥劑和任何載體、促進劑等迅速吸收。如圖1所示，插入件1的桿部2具有含藥劑涂層4，該涂層包含分布于整個快釋載體的所需藥物，及滲透促進劑(如果使用的話)。涂層4可借助以下方法施加于插入件，這些方法是例如，在含適當藥劑的浴中浸漬涂層，噴霧涂層，熱熔涂層，蒸發(fā)一定體積的藥劑在揮發(fā)性賦形劑中的溶劑或分散液，或含藥劑層復合擠壓于桿狀物2的表面。
為了利于插入，涂層4最好具有潤滑性，例如可含有諸如聚乙二醇(“PEG”)、丙二醇或羥基烷基纖維素等材料，它們在插入尿道時是滑的或變成滑的。諸如甘油單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯等材料可兼有促進滲透性和潤滑性。
為了利于藥物涂層粘附于陰莖插入件，可將要進行涂層的表面弄糙。而且，為了提供藥劑完全釋放的可視標記，涂層可選擇能提供不同于未經(jīng)涂層的插入件的可視外觀，而不是清徹透明的。這可用染料或顏料來完成，或可以是藥劑或涂層材料本身的性質(zhì)。
使用時，將器具插入尿道直至端部3，保留在位直至吸收。用較短的器具(長度約1—5cm)時，將器具1插入尿道直至部位3，然后擠壓桿2周圍的陰莖，輕輕地但穩(wěn)穩(wěn)地旋轉(zhuǎn)和往復移動以從器具表面抹去全部含藥材料，再移去器具。
當藥劑由水溶性材料如PEG形成時，較好的還有患者在給藥前先排尿。尿道中剩余的尿使該劑量更快溶解，產(chǎn)生更迅速的藥物吸收。
現(xiàn)在參見圖2，顯示一組合插入件10，其中插入件11有一錐削的載藥桿部12，它終止于塞部13，該塞部上還可帶有密封脊13a。塞部13終止于帽部14，帽部14大于塞部13且最好是方形或其它多角形外形的，可方便地旋轉(zhuǎn)插入件11，以從其容器15中取出。容器的形狀一般是管形的，一端封閉，具有足以能接納插入件直至與帽部14接觸的長度。容器15的內(nèi)徑和帶密封脊13a的塞部13的外徑選擇成能提供滑動密封，這種密封足以阻止插入件11掉出容器和污物進入容器，而在帽部14上施加適當?shù)牧扇〕霾迦爰?br> 參見圖3，圖中示出了本發(fā)明的另一實施例，其中陰莖插入件20包括一適于在男性尿道內(nèi)被接納的桿部22和一適于包住龜頭的管帽形式的終端部23，若需更多釋藥表面，還包括陰莖桿17的某些部分。插入件20的接觸體的表面20具有與圖1所述相似的含藥劑涂層24，該涂層涂覆在桿狀物22上，需要時可涂在終端部23內(nèi)部的其他部位上。圖3的實施例可用于作用不強的藥劑上，它需要大于直接通過尿道可達到量的給藥量。因此，與龜和陰莖桿接觸的涂層部24還提供除經(jīng)尿道給藥外的直接經(jīng)陰莖皮膚的給藥。
使用時，將器具插入尿道16并與陰莖17的皮膚接觸，保持在應有位置上直至全部藥劑從涂層24中釋出。
在本發(fā)明的實際試用中，較佳的是全部藥物的劑量以與尿道接觸再生的形式沉積在尿道內(nèi)所需部位。由于圖1—3插入件上的涂層在插入和除去過程中與尿道接觸，因此有可能使一些涂層可沉積在非最佳部位，或在撤去插入件前可不將全部涂層均除去。為了得到給藥劑量和施用部位的更精確控制，可將藥劑容納在插入件內(nèi)，這樣在插入過程中可防止與尿道接觸，并且可為整個劑量在所需施用深度上確實地從插入件移置到尿道中提供裝置。
參見圖4和5。圖中示出了本發(fā)明的另一實施例，用于把藥劑包含在上述類型的軟膏、糊劑、栓劑、乳劑或凝膠制劑的情況，而不是作為插入件的桿上的涂層。劑量插入件/容順25包括一一端封閉和另一端可接納插入件27的容器26。容器26的外形可以是圓柱形的，但較佳的是使容器26形成較大有效容積的扁平外形，如橢圓形或矩形，因為在插入件27外和容器26內(nèi)表面之間不必保留大的間隙，以防止偶然除去插入件27上的涂層。插入件27包括桿部28，其外形與圖1、2中所求插入件的外形相似，但設有一縱向的孔，該孔可接納插棒30的活塞部29，有足夠粘度的軟膏、糊劑、栓劑、乳劑或凝膠劑型的含藥劑量31以保留在活塞29頂端和孔的端部之間所形成的腔內(nèi)，而不溢出。孔通過圖4所示的單個出口與尿道溝通，通過移動活塞29經(jīng)此出口釋出劑量。插入件末端可有大量圍繞端部分布的小孔，通過這些小孔可將劑量以細流狀擠壓到與尿道接觸部位。
較好的是提供防止插入件30偶然啟動的裝置，其最簡單的形式可以是易卸卷邊或接頭，它阻止插入件30與桿部28的相對移動直至施加一預定的力。圖4和5中列示了一種更可靠的裝置，其中桿部28終止于塞部32，該塞部32所具形狀可構(gòu)成與容器26內(nèi)表面的滑動密封。塞部32終止于帽部33，帽部33上有接受裝置34，其形狀能接受在第一位置時的插入件30，而不能接受在第二位置時的插入件30，并且有足夠深度，使活塞部29的移位有足夠的距離，以完全從插入件上轉(zhuǎn)移劑量31。在圖4和5中，接受裝置34表示為橫過帽33的槽，插入件30橫向地安裝在槽34中并用易卸接頭35保持在第一位置上。帽33同樣地通過類似的易卸接頭36對容器26加以密封。這些易卸接頭可用任何合適的工藝技術(shù)加以形成，包括粘結(jié)劑粘接、加熱或聲波焊接，或施用例如某些形式的“熱裝冷縮”材料。
這種構(gòu)型容易適用于自動灌裝和精確控制劑量31的量，可在需要施用的部位確實給予所需藥量。
在使用該裝置之前，借助易碎封口35防止劑量31的偶然移動，并借助易碎封口36防止插入件的偶然移動。使用時，通過將插入件30從其第一位置旋轉(zhuǎn)到第二位置，而將易碎封口35擠碎，插入件30在此位置與接受裝置34對準，為把插入件27從容器26取出，將易碎封口36擠碎，然后，可將此插入件放入尿道，到塞部32的深度，壓入接受裝置34的插入件30將劑量31完全射到尿道所需施用部位。然后取出插件27，劑量31留在尿道內(nèi)。
用來形成插入件/容器25的材料和可用于制備例如圖1和2器具的材料相同，當這些材料為熱塑性的時，用聲波熔融形成易碎封口35和36上較佳的工藝技術(shù)。
為了保證劑量31完全由活塞部29來推移，對通過桿部28的孔和活塞部29的內(nèi)外徑必須分別保持相當精確的配合公差。圖6、7和8描寫一種器具，其中制造公差可更放寬，而仍保持全部劑量可靠推移到尿道所需部位。
圖6、7和8的插入件40包括套41，它的末端42周圍最好是略微薄一些或被削弱些，使此部位比套41的其余部位更柔韌，從而在此優(yōu)先變形。套41最好還有一加厚的端部43。套41的尺寸做得能在男性尿道中被接納，并最好終止于柄45的肩部44，肩部44有足夠的直徑以防止進入尿道。套41可與柄45形成一個單元，或可分開制成，并連接或附著于肩部44。柄45有一中央孔，其直徑對應于套41的內(nèi)側(cè)，活塞46可滑動地接納于套41和柄45中間。活塞46的末端緊密地與套41的端部43的內(nèi)部相接。當活塞46移到完全充滿套42的位置時，該插入件具有圖6所示構(gòu)型。而當活塞46從圖6位置輕輕抽出時，套41的端部43會和活塞一起被抽出，形成杯形腔，其中可接納含藥物劑量的栓劑47(最好是球形的)，在進一步抽到圖8所示位置時，套41末端的外部42會被活塞46抽進套41，使其在栓劑47周圍套住栓劑。
在操作時，用制造一定大小球形顆粒所用的任何常規(guī)技術(shù)，在冷凍條件下制造球形栓劑47。制造小球形顆粒的設備是本領(lǐng)域中已知的，包括旋轉(zhuǎn)式加工、多步擠壓和成球(sphoronization)儀器。合適的儀器可得自如馬里蘭州哥倫比亞Niro—Aeromatic，Inc。
為了放置插入件，將活塞46移到圖7所示位置，將冷凍的栓劑47放在這樣形成的杯形接納器中。然后將活塞46抽到圖8所示位置，此位置完全圍住并將栓劑47包在套41的翻轉(zhuǎn)的頂部42內(nèi)。在使用時，裝好的插入件被插到男性尿道中直至肩部44緊靠尿道，插棒46被前移至圖6所示放置，從而從插入件的頂部釋出栓劑47，而放置在所需的深度。
插入件49可由關(guān)于圖1—4的實施方案所述材料制成，并配有防止如圖4和5所述的偶然啟動的裝置。例如，如圖8所示，插入件裝上栓劑以后，在柄45和活塞46之間可形成聲波連接，或采用類似于圖4和5的帽樣結(jié)構(gòu)。
圖9列示本發(fā)明的另一實施方案，其中，經(jīng)尿道給藥器具通常示為48。該裝置包括帶有一易抓缺塊50的經(jīng)尿道插入件49，該缺塊50具有適于用兩指抓住的相對的對稱凹面51和52。藥物包含在桿53內(nèi)，桿53的大小適合于尿道，頂部為54的長形插棒可滑動插入桿53內(nèi)所包含的縱向孔。為將藥物擠入尿道，將桿53插入尿道，將插棒頂端54推進缺塊50。然后取出插入件49。在使用前或貯存時，用長帽55套住該器具，長帽恰恰配裝在桿53端部的凸緣上。帽55帶有一系列平行凸起57以利于緊握帽并從插入件49上取下。
雖然圖4—9所示構(gòu)型是最佳構(gòu)型，但其它插入件/容器構(gòu)型也可使用，可以在尿道預定深度從插入件引入預定量藥物的任何機制均適用于本發(fā)明。上述器具既可以在滅菌條件下制造，從而不必在制造后滅菌，也可以在非滅菌條件下制造，然后再用適當?shù)募夹g(shù)如輻射滅菌法來進行滅菌。該器具可用現(xiàn)有技術(shù)已知的經(jīng)典塑料加工和涂層方法來制造，包括模塑劑壓、熱成形、浸涂等。
在給予血管擴張劑后，測量各種陰莖血流動力參數(shù)，典型地包括海綿體動脈峰收縮速率、動脈終末舒張速率、最大動脈舒張，及壓力。根據(jù)這些測量，作出是否存在陰莖血管功能不全的診斷。
本領(lǐng)域技術(shù)人員認識到可用任何設備進行上述測量，使達到所需的精確水平。多普勒B型(Duplex)超聲譜法是評估受關(guān)注的陰莖血流動力學參數(shù)的最佳方式，而其它類型的技術(shù)和儀器也可使用，例如，NMR譜儀、壓力套、海綿體整體造影術(shù)(corpuscavernosograms)、血管造影術(shù)、NPT(夜間陰莖腫脹)“Rigiscans，”磁共振成象(MRI)、計算機輔助的斷層X射線掃描法(CAT)、脈沖光電血氧計(pulsoximeters)等。
可用于本發(fā)明方法的多普勒B型超聲顯像儀的例子包括授于Fehr的美國專利4,334,543、授于Iinuma的美國專利4,485,821和授于Miller的美國專利4,612,937，它們所公開的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。合適的儀器可購自很多制造商，例如包括Advanced Tech-nology Laboratories(Bothell，Washington)和Siemens Quantim(Issaquah，Washington)。一般來說，所用的儀器包括發(fā)射超聲波脈沖的發(fā)射器、接受從血液反射回來的超聲波的裝置和測量傳送和接收的超聲波的頻率差異的檢測線路。然后從頻率差異測得血液的速率。如美國專利No.4,612,937所闡述的，在沿每條血流方向很多點的預定一點上產(chǎn)生各自的速率評估信號，然后將這些評估信號偶聯(lián)于顯示器上，最好是彩色影象，其顏色的亮度與血流速率的大小成比例。
根據(jù)使用前述超聲譜法技術(shù)測得的血流動力學參數(shù)，可作出陰莖血管功能是否完全的診斷。一般來說，如果測得的PSV小于約50厘米/秒，更典型地為小于約35厘米/秒，則血管的血流不足，可作出動脈功能不足的診斷?；蛘撸蛟偌由?，如果測得的EDV大于0厘米/秒，更典型地大于約5厘米/秒，可作出靜脈泄漏的診斷。在任一情況下，意味著勃起功能障礙的原因是血管性的，從而對病人進行治療。治療血管性陽萎的最佳方式是在待批專利申請No.07/514,397中描述的治療制度，結(jié)合于此作為參考。簡言之，該治療方式包括經(jīng)尿道給予治療組合物，組合物含單位劑量血管擴張劑(合適的血管擴張劑如本文前面所述)和擴散劑，選擇能在尿道內(nèi)溶解、熔化或生物浸蝕的擴散劑以釋出藥物。反復給藥，如果需要，可增加劑量直至得到滿意的結(jié)果。
如果診斷為患者的勃起功能障礙是由于血管外原因而引起的，則根據(jù)所涉及的因素，如精神性、神經(jīng)性或其他因素，進行治療。
本發(fā)明還包括實施診斷方法的藥盒。該藥盒包含要給的藥物、經(jīng)尿道給藥器具(如本說明書圖中所示)、裝使用前藥物和器具的密封容器和實施診斷方法的書面說明。該藥盒可包括以不同劑量給藥的工具、或可包括不同藥物或它們的結(jié)合。即，如果原先給的藥物在產(chǎn)生勃起上無效，可使用增高的藥物劑量，或可給予不同的藥物，直至引起的勃起足以測量所需的陰莖血流動力學參數(shù)。進行一個或幾個陰莖血流動力學參數(shù)評估的儀器也可包括在該藥盒內(nèi)，例如壓力套或類似器械。
如下面所例示的那樣，在提供血管性勃起功能不全的診斷上本發(fā)明方法與涉及注射血管擴張劑的已知方法一樣有效。但是，與這些已知方法相反，本發(fā)明使非侵襲性技術(shù)的使用成為可能，這種技術(shù)避免注射的疼痛和其后的不適，所使用的儀器易于使用，價廉。
必須理解的是，當本發(fā)明與其最佳具體實施例結(jié)合在一起進行描述時，前面的描述及后面的實施例旨在闡述而非限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明范圍內(nèi)的其它方面、優(yōu)點和修改，對于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的人來說是顯而易見的。
實施例1應用體內(nèi)注射(“ICI”)前列腺素E1(前列地爾，得自Upjohn10μg)和多普勒ATL NM-9型(Advanced Technolgy Laboratories，Bothell，Washington)，對10個陽萎患者(20—57歲)，血管性(8)，精神性(2)，進行彩色多普勒B型超聲顯像評估。60天內(nèi)，用圖9的給藥裝置經(jīng)尿道給予前列地爾，重復多普勒B型超聲顯像評估。患者排泄后，將含500μg前列地爾的3cm×4mm涂藥器插入尿道給藥。施藥后數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)勃起。在基線、5分鐘和15分鐘測得的血流動力學參數(shù)，包括1)基線的海綿體動脈峰收縮速率(“PSV”)，2)海綿體動脈終末舒張速率(“EDV”)和3)最大動脈擴張。
ICI后的總平均PSV在5分鐘時為35.4+/-13.8cm/s(R)和36.2+/-19.7cm/s(L)；15分鐘時為36.3+/-16.3(R)和37.1+/-17.8cm/s(L)。經(jīng)尿道給藥后的總平均PSV在5分鐘時為37.0+/-14.4cm/s(R)和29.5+/-19.7cm/s(L)；在15分鐘時為。32.8+/-13.8cm/s(R)和35.8+/-21.0cm/s(L)。在任一種海綿體動脈上，對兩種不同給藥方式的反應之間均無統(tǒng)計學上的顯著差異(t-檢驗)。而且，在每一個體內(nèi)，右和左海綿體動脈對ICI和經(jīng)尿道給藥的反應在5分鐘或15分鐘時均無統(tǒng)計學差異(t-檢驗)。EDV反應也同樣。ICI后最大動脈擴張為0.08+/-0.026cm(R)和0.078+/-0.012cm(L)。MUSE后最大動脈擴張為0.078+/-0.030 cm(R)和0.072+/-0.027cm(L)。擴張反應無顯著性差異(t-檢驗)。而且，在每一個體內(nèi)，經(jīng)尿道給藥對ICI的擴張反應無顯著差異(t-檢驗)。經(jīng)尿道給藥最引人注目的差異見于海綿體外和海綿體周圍動脈的彌漫性動脈擴張的截面，這些動脈常形成海綿體內(nèi)側(cè)動脈流的起源。結(jié)果總結(jié)于表1和以圖表的形式示于圖10—13(其中陰影條表示注射前列地爾后得到的結(jié)果，無陰影條表示經(jīng)尿道給予前列地爾后得到的結(jié)果)。
可以得出這樣的結(jié)論與海綿體內(nèi)注射前列地爾(10μg)相比，經(jīng)尿道給藥可有效地產(chǎn)生海綿體平滑肌松弛。這由動脈擴張、動脈PSV增加和EDV降低(靜脈閉塞)的動脈和靜脈閉塞性血流動力學測量得到證明。此外，經(jīng)尿道給藥后的動脈擴張與ICI相比更彌漫。
因此，血管擴張劑如前列地爾的非侵襲性給藥方法可為作多普勒B型超聲顯像評估診斷勃起功能不全的患者提供同樣有效而更可接受的取代海綿體內(nèi)注射的方法表1

*如圖9所示醫(yī)用尿道注射系統(tǒng)實施例2除了用PGE2代替前列地爾外，重復實施例1的步驟，可得到基本相同的結(jié)果，即涉及經(jīng)尿道給予PGE2再進行血流動力學評估的本診斷方法至少涉及海綿體內(nèi)注射PGE2的診斷方法等效，而無所伴有的疼痛和不適。血流動力學評估可按實施例1用多普勒B型超聲顯像儀進行，也可用其它技術(shù)進行，如NMR、血管造影術(shù)等。
實施例3除了用酚妥拉明代替前列地爾外，重復實施例1的步驟，可得到基本相同的結(jié)果，即涉及經(jīng)尿道給予酚妥拉明再進行血流動力學評估的本診斷方法至少涉及海綿體內(nèi)注射酚妥拉明的診斷方法等效，而無所伴有的疼痛和不適。血流動力學評估可按實施例1用多普勒B型超聲顯像儀進行，或可用其它技術(shù)進行，如NMR、血管造影術(shù)。
實施例4
除了合用PGE1和哌唑嗪代替前列地爾外，重復實施例1的步驟，可得到基本相同的結(jié)果，即涉及經(jīng)尿道給予PGE1和哌唑嗪再進行血流動力學評估的本診斷方法至少涉及海綿體內(nèi)注射PGE1和哌唑嗪的診斷方法等效，而無所伴有的疼痛和不適。血流動力學評估可按實施例1用多普勒B型超聲顯像儀進行，或可用其它技術(shù)進行，如NMR、血管造影術(shù)等。
實施例5除了合用PGE2和哌唑嗪代替前列地爾外，重復實施例1的步驟，可得到基本相同的結(jié)果，即涉及經(jīng)尿道給予PGE2和哌唑嗪再進行血流動力學評估的本診斷方法至少涉及海綿體內(nèi)注射PGE2和哌唑嗪的診斷方法等效，而無所伴有的疼痛和不適。血流動力學評估可按實施例1用多普勒B型超聲顯像儀進行，也可用其它技術(shù)進行，如NMR、血管造影術(shù)等。
實施例6除了用涂有前列地爾(10μg)的簡單桿狀物代替圖9的器具外，重復實施例1的步驟，可得到基本相同的結(jié)果，即涉及經(jīng)尿道給藥再進行血流動力學評估的本診斷方法至少涉及海綿體內(nèi)注射的診斷方法等效，而無所伴有的疼痛和不適。血流動力學評估可按實施例1用多普勒B型超聲顯像儀進行，或可用其它技術(shù)進行，如NMR、血管造影術(shù)等。
實施例7除了用含聚乙二醇/前列地爾熔化物的丸代替圖9的器具外，重復實施例1的步驟，可得到基本相同的結(jié)果，即涉及經(jīng)尿道給藥再進行血流動力學評估的本診斷方法至少涉及海綿體內(nèi)注射的診斷方法等效，而無所伴有的疼痛和不適。血流動力學評估可按實施例1用多普勒B型超聲顯像儀進行，或可用其它技術(shù)進行，如NMR、血管造影術(shù)等。
權(quán)利要求
1.診斷男性個體勃起功能障礙的方法，其特征在于包括(a)經(jīng)尿道給予足以引起陰莖勃起的量的血管擴張劑；(b)在引起勃起后，進行陰莖血流動力學測量；(c)從步驟b的結(jié)果確定是否存在陰莖血管功能不全，從而可判斷勃起功能障礙是或不是血管性因素的結(jié)果。
2.按權(quán)利要求1所述的方法，其中勃起功能障礙是陽萎。
3.按權(quán)利要求1所述的方法，其中血管性勃起功能障礙是Pey-ronie′s綜合征。
4.按權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)是這樣進行的將血管擴張劑與男性尿道接觸，接觸部位在舟狀窩的近側(cè)部位和下垂尿道(the pendulous urethra)的遠側(cè)部位之間，使藥物通過尿道壁進入個體的血流。
5.按權(quán)利要求4的方法，其中藥物在擴散劑中給予，該擴散劑在尿道所述深度釋放藥物，擴散劑對藥物的重量比為約1∶1—10∶1，所述劑量不超過維持尿道能力的量。
6.按權(quán)利要求5的方法，其中經(jīng)尿道所給的藥和擴散劑的量為約50mg。
7.按權(quán)利要求1的方法，其中經(jīng)尿道滲透促進劑與血管擴張劑一起給予。
8.按權(quán)利要求7的方法，其中經(jīng)尿道滲透促進劑與血管擴張劑同時給予。
9.按權(quán)利要求8的方法，其中經(jīng)尿道滲透促進劑和血管擴張劑以單一藥物組合物的形式給予。
10.按權(quán)利要求7的方法，其中經(jīng)尿道滲透促進劑和血管擴張劑相繼給予。
11.按權(quán)利要求1的方法，其中血管擴張劑選自以下藥物組成的組硝酸酯、長、短效α-阻斷劑、鈣阻斷劑、麥角生物堿、氯丙嗪、氟哌啶醇、育亨賓、天然及合成的血管性前列腺素及其同系物、血管活性腸肽、多巴胺激動劑、阿片拮抗劑以及它們的混合物。
12.按權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)是用超聲顯像儀進行的。
13.按權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)是用NMR譜儀進行的。
14.按權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)是用血管造影術(shù)進行的。
15.按權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)是用海綿體整體造影術(shù)進行的。
16.按權(quán)利要求1的方法，其中血流動力學測量包括海綿體動脈峰收縮速率的評估。
17.按權(quán)利要求1的方法，其中血流動力學測量包括海綿體動脈終末舒張速率的評估。
18.按權(quán)利要求1的方法，其中血流動力學測量包括最大動脈擴張的評估。
19.按權(quán)利要求12的方法，其中超聲顯像儀是多普勒B型超聲顯像儀。
20.按權(quán)利要求19的方法，其中步驟(b)是這樣進行的發(fā)射超聲波到每一海綿體動脈，檢測從其反射的超聲波，檢測發(fā)射的和反射的超聲波的頻率差，從頻率差計算血液的流速。
21.治療男性個體勃起功能障礙的方法，其特征在于包括(a)確定勃起功能障礙是否由于血管性原因，包括(i)經(jīng)尿道給予足以引起陰莖勃起的量的血管擴張劑；(ii)在引起勃起后，進行陰莖血流動力學測量；(iii)從步驟(ii)的結(jié)果確定是否存在陰莖血管功能不全，從而可判斷勃起功能障礙是或不是血管性因素的結(jié)果；(b)若步驟(a)的診斷為勃起功能障礙是血管性的，則在有效地治療勃起功能障礙的治療方案中，經(jīng)尿道給患者投予血管擴張劑。
22.按權(quán)利要求21所述的方法，其中步驟(b)是這樣進行的將血管擴張劑與男性尿道接觸，接觸部位在舟狀窩的近側(cè)部位和下垂尿道(the pendulous urethra)的遠側(cè)部位之間，使藥物通過尿道壁進入個體的血流。
23.按權(quán)利要求22的方法，其中藥物在擴散劑中給予，該擴散劑在尿道所述深度釋放藥物，擴散劑對藥物的重量比為約1∶1—10∶1，所述劑量不超過維持尿道能力的量。
24.按權(quán)利要求21的方法，其中步驟(a)(ii)是用超聲顯像儀進行的。
25.按權(quán)利要求21的方法，其中步驟(a)(ii)是用NMR譜儀進行的。
26.按權(quán)利要求21的方法，其中步驟(a)(ii)是用血管造影術(shù)進行的。
27.按權(quán)利要求21的方法，其中血流動力學測量包括海綿體動脈峰收縮速率的評估。
28.按權(quán)利要求21的方法，其中血流動力學測量包括海綿體動脈終末舒張速率的評估。
29.按權(quán)利要求21的方法，其中血流動力學測量包括最大動脈擴張的評估。
30.按權(quán)利要求24的方法，其中超聲顯像儀是多普勒B型超聲顯像儀。
31.按權(quán)利要求30的方法，其中步驟(a)(ii)是這樣進行的發(fā)射超聲波到每一海綿體動脈，檢測從其反射的超聲波，檢測發(fā)射的和反射的超聲波的頻率差，從頻率差計算血液的流速。
32.診斷勃起功能障礙的藥盒，包括有效地引起陰莖勃起的血管擴張劑；經(jīng)尿道給予血管擴張劑的給藥器具；裝藥物和給藥器具的容器；及使用藥物和給藥器具的書面說明。
33.按權(quán)利要求32的藥盒，還包括在經(jīng)尿道給藥后測量陰莖血流動力學參數(shù)的器具。
34.按權(quán)利要求32的藥盒，其中，容器中裝多個藥物劑量形式，其中每個劑量形式包括不同劑量的血管擴張劑。
35.按權(quán)利要求32的藥盒，其中，容器中裝多個藥物劑量形式，其中每個劑量形式包括不同的血管擴張劑。
全文摘要
提供診斷血管性勃起功能障礙，包括轎管性陽萎和Reyronie′s綜合癥的方法。該方法涉及經(jīng)尿道給予血管擴張劑以引起勃起，然后用多普勒B型超聲顯像儀、NMR、血管造影術(shù)或類似方法作血流動力學評估。也提供實施診斷方法的藥盒以及根據(jù)診斷結(jié)論的治療方法。
文檔編號A61K49/00GK1124446SQ95190210
公開日1996年6月12日 申請日期1995年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月25日
發(fā)明者V·A·普萊斯 申請人:維弗斯股份有限公司