專利名稱：一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物，其包含丙酰左旋 肉堿、精氨酸和煙酸，還可以進(jìn)一步包含乙酰左旋肉堿、維生素E、甘氨酸、維生素C、胡蘿卜素、維生素Β6、鉀、鎂或鋅中的一種或多種。本發(fā)明還涉及所述組合物在制 備治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的藥物中的用途，以及在制備治療勃起功能障礙和/ 或緩解疲勞的食品中的用途。
背景技術(shù)：
勃起功能障礙(erectile dysfonction，ED)是臨床上最常見的男性性功能障礙。ED是指陰莖不能達(dá)到或維持充分勃起以獲得滿意的性生活。這是一種與年齡、軀體疾病 (高血壓、糖尿病、高血脂、抑郁癥等)、盆腔手術(shù)、脊柱外傷以及多種危險(xiǎn)因子有關(guān)的 常見??；這幾年發(fā)病率有上升趨勢，據(jù)報(bào)道40 70歲男性52%存在不同程度的ED，到 2005年，全世界大約有3.22億男性存在性功能問題，而多數(shù)患者缺乏有效系統(tǒng)的臨床治 療。目前認(rèn)為器質(zhì)性和混合性ED占全部ED患者的3/4以上。迄今為止，有效治療ED 的方法很少。陰莖海綿體注射和經(jīng)尿道給藥是近年來發(fā)展起來的方法，但由于其具有侵 襲性且中斷治療率高而使應(yīng)用受到限制。口服藥物治療更加符合病人的需要，但現(xiàn)有的 幾種口服藥物治療效果不佳。
近年來，口服PDE5抑制劑在ED的治療中成為關(guān)注的焦點(diǎn)。西地那非(商品名 萬艾可)，他達(dá)拉非(商品名希愛力)和伐地那非(商品名艾力達(dá))是近年來被國內(nèi)外獲 得批準(zhǔn)用于治療ED的PDE5抑制劑，該類藥物通過抑制PDE5來抑制陰莖內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷 (cGMP)的分解，從而升高cGMP水平，增強(qiáng)內(nèi)源性一氧化氮(NO)的作用，松弛陰莖動(dòng) 脈平滑肌，使陰莖獲得高血流量和血液充盈，從而達(dá)到充分勃起。因該作用機(jī)制需要NO 的存在，因此西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非只在有性刺激的情況下才能發(fā)揮作用。硝 酸酯類藥物可增加NO產(chǎn)生，致使NO介導(dǎo)的cGMP水平提高，與西地那非、他達(dá)拉非合 用會(huì)產(chǎn)生協(xié)同的擴(kuò)血管作用，引起血壓明顯下降，故正在服用硝酸酯類藥物的患者禁止 使用本品該類藥物(Boolell M 等人，BrJUrol, 1996，78: 257-261)。
另外，CAVALLINI等人(Adult Urology，2004，63 641-646)公開了復(fù)合左旋 肉堿(丙酰左旋肉堿和乙酰左旋肉堿)治療ED和憂郁及疲勞，能顯著提高陰莖海綿體動(dòng) 脈及背動(dòng)脈收縮期峰值血流速度(PSV)、舒張期末血流速度(EDV)、阻力指數(shù)(RI)、夜 間陰莖勃起(NPT)、全部和自由的睪丸激素、催乳素、促間質(zhì)細(xì)胞激素、國際勃起功能 指數(shù)、抑郁癥評(píng)分和疲勞指數(shù)評(píng)分。
總之，現(xiàn)有技術(shù)中能有效治療ED的藥物還很少，在使用上也有諸多的限制，以 PDE5抑制劑為例，如西地那非和他達(dá)拉非等，禁忌在任何情況下與硝酸酯類藥物合用， 主要的不良反應(yīng)是頭痛、面部潮紅及消化不良，其次可能短暫出現(xiàn)藍(lán)視、視物模糊或?qū)?光線敏感(許清泉等人，中華男科學(xué)雜志，2005，11(4) 314-316)。發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，本發(fā)明的一個(gè)目的是采用人體內(nèi)存在的自然 物質(zhì)，提供一種有效、安全的治療勃起功能障礙的組合物，該組合物由丙酰左旋肉堿、 精氨酸和煙酸組成。進(jìn)一步，所述組合物(A)由100mg-2g丙酰左旋肉堿，0.5g-4g精氨 酸，和5mg_40mg煙酸組成。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物(B)由IOOmgIg丙酰左旋肉 堿，0.5g-4g精氨酸，5mg-40mg煙酸和0.2g-2g乙酰左旋肉堿組成。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物(C)進(jìn)一步包含下列組分中的 一種或多種
維生素E 甘氨酸 維生素C β-胡蘿卜素
6 B素 生維鉀鎂鋅100-800 I.U.； 3-5 g; 0.5-5g； 0.5-5 mg；2-10mg； 1-3 g;100-250mg；或 5-20 mg
gp,所述組合物(C)由以下成分組成100mg-2g丙酰左旋肉堿，0.5g_4g精氨 酸，5mg-40mg煙酸和/或0.2g_2g乙酰左旋肉堿，

以及下列組分中的一種或多種維生素E 甘氨酸 維生素C β-胡蘿卜素 維生素Β6 鉀 鎂 鋅100-800 I.U.； 3-5 g； 0.5-5g； 0.5-5 mg； 2-10mg； 1-3 g;100-250mg；或 5-20 mg。
以上的各種組合物(A-C)可以為每日使用量。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述組合物在制備治療勃起功能障礙和/或緩解疲 勞的藥物中的用途。進(jìn)一步，所述組合物與藥學(xué)上可接受的載體組合，其中所述的載體 包括稀釋劑、吸收劑、濕潤劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進(jìn)劑、潤滑劑、分散劑、助溶劑、緩沖劑、表面活化劑。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的藥物或組合物是以片劑、注射劑、膠 囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑的形式使用。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的藥物或組合物經(jīng)靜脈、口服、肌肉、皮 下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹腔或直腸給予。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述組合物在制備治療勃起功能障礙和/或緩解疲 勞的食品中的用途。
如果需要，可將本發(fā)明組合物與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑 結(jié)合，制成可作為人用藥使用的適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健?br> 本發(fā)明組合物或藥物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如 靜脈、口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。如液體劑型可以是真溶液類、膠體類、 微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其它劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉 劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑等。
本發(fā)明組合物可以制成普通制劑、也可以是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及 各種微粒給藥系統(tǒng)。
為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于 載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露糖、蔗糖、 氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤劑與粘合劑， 如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉 伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等； 崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制 劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽、十二 烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體 石蠟、聚乙二醇等。其它載體如聚丙稀酸樹脂類、脂質(zhì)體，水溶性載體如PEG4000和 PEG6000、PVP等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸 溶包衣片，或雙層片和多層片。
例如為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于 載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、 聚乙烯吡咯烷酮、高嶺土、滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂 蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸 鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。
例如為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分(如丙酰左旋肉堿、乙酰左旋肉 堿、精氨酸、煙酸等)與上述的各種載體混合，并將由此得到的混合物置于硬的明膠膠 囊或軟膠囊中。也可將有效成分制成微囊劑，混懸于水性介質(zhì)中形成混懸劑，亦可裝入 硬膠囊中應(yīng)用。
例如，將本發(fā)明組合物制成液體制劑，如溶液劑、混懸劑、溶液劑、乳劑，這 種制劑可以是含水或非水的，可含一種和/或多種藥效學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。如稀釋劑可選自水、乙醇、聚乙二醇、 1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。 此外，還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等。這些輔料是本領(lǐng)域常用的。
此外，如果還需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味 劑、甜味劑或其它材料。
為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明組合物或藥物可用任何公知的給藥方 法給藥。
本發(fā)明組合物或藥物的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的 性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的性別、年齡、體重、性格及個(gè)體反應(yīng)，給藥途徑、給藥 次數(shù)、治療目的，因此本發(fā)明的治療劑量可以有大范圍的變化。
具體實(shí)施方式
以下將結(jié)合實(shí)施例用于進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制著本發(fā)明的 范圍和精神實(shí)質(zhì)。
實(shí)施例1
處方
丙酰左旋肉堿 100mg_2g
精氨酸0.5g_4g
煙酸5mg_40mg
其中丙酰左旋肉堿和/或乙酰左旋肉堿購自沈陽科碩營養(yǎng)科技有限公司，精氨 酸等其他物質(zhì)購自北京嘉康源科技發(fā)展有限公司，上述物質(zhì)的來源同樣適用于其他實(shí)施 例。
制備方法
將按照處方量的市售丙酰左旋肉堿、精氨酸、煙酸混合均勻，然后加入適量的 淀粉，和檸檬酸，安賽蜜等酸化和糖化等調(diào)味劑，混合均勻后制成沖劑并分裝為沖劑樣 的小包裝。
也可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的技術(shù)將上述處方制成注射劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、 丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑。
實(shí)施例2
處方
制備方法
將處方量的市售丙酰左旋肉堿、乙酰左旋肉堿、精氨酸、煙酸混合均勻，然后 加入適量的淀粉，和檸檬酸，安賽蜜等酸化和糖化等調(diào)味劑，混合均勻后制成沖劑并分丙酰左旋肉堿 乙酰左旋肉堿 精氨酸 煙酸100mg-2g 0.2g-2g 0.5g-4g 5mg-40mg裝成小包裝。
也可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的技術(shù)將上述處方制成注射劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、 丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑。
實(shí)施例3 處方丙酰左旋肉堿 乙酰左旋肉堿 精氨酸 煙酸 維生素E100mg-2g 0.2g-2g 0.5g-4g 5mg-40mg 100-800 I.U.
制備方法
將處方量的市售丙酰左旋肉堿、乙酰左旋肉堿、精氨酸、煙酸、維生素E混合 均勻，然后加入適量的淀粉，和檸檬酸，安賽蜜等酸化和糖化等調(diào)味劑，混合均勻后制 成沖劑并分裝為沖劑樣的小包裝。-步包含下列組分中的一種或多種
同樣地，上述處方中的還可以進(jìn)-甘氨酸 維生素C β-胡蘿卜素維生素Β6 鉀 鎂 鋅3-5 g； 0.5-5g； 0.5-5 mg； 2-10mg； 1-3 g;100-250mg；或 5-20 mgο
進(jìn)一步，還可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的技術(shù)將上述處方制成注射劑、膠囊、滴丸、 氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑。
實(shí)施例4、治療勃起功能障礙的療效和安全性臨床研究
(一)、資料和方法
1、研究設(shè)計(jì)
本研究是對(duì)各種病因所致的ED患者進(jìn)行的單盲隨機(jī)分組、PLC+ALC (丙酰左旋 肉堿和乙酰左旋肉堿的組合物)平行對(duì)照的前瞻性研究。首先經(jīng)過4周的準(zhǔn)備期，收集 患者基線時(shí)的性功能等數(shù)據(jù)。符合入選標(biāo)準(zhǔn)者被隨機(jī)、雙盲地分配到PLC+ALC組或?qū)?施例組，進(jìn)入為期8周的治療。為觀察更多的應(yīng)用本發(fā)明組合物的病人，以便充分地收 集資料對(duì)該試驗(yàn)藥的有效性和安全性做出評(píng)價(jià)，設(shè)計(jì)實(shí)施例組和PLC+ALC組受試者的比 例為6 1。所有受試者的藥物(實(shí)施例或PLC+ALC)劑量均從上述所列劑量開始?；?者在進(jìn)行性生活前約Ih服用，每天不超過1次。7
本試驗(yàn)嚴(yán)格遵照國際臨床試驗(yàn)規(guī)范(GCP)進(jìn)行。
2、研究對(duì)象
共選患者178例，采用隨機(jī)分組、單盲觀察的方法，其中治療組(包括實(shí)施例1 組、實(shí)施例2組、實(shí)施例3組)152例給予實(shí)施例1-3的組合物治療，患者年齡23-72歲， 平均49.2歲，ED病程(0.6- 年，平均4.8年。對(duì)照組沈例口服PLC+ALC (丙酰左旋 肉堿和乙酰左旋肉堿的組合物)，患者年齡22-69歲，平均47.8歲，ED病程0.646.5年， 平均4.3年。病情分級(jí)按照勃起功能國際指數(shù)問卷簡化表(international index of erection function, IIEF-5)進(jìn)行判斷，5_7分為重度，8_11分為中度，12-21分為輕度。其中治 療組輕、中、重度分別為19、76、57例，對(duì)照組為4、14、8例。兩組患者的年齡、病 程及病情程度經(jīng)檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。
3、療效評(píng)估
采用目前臨床上常用的評(píng)價(jià)男性勃起功能障礙治療效果的指標(biāo)(1)治療12周 后對(duì)IIEF問卷中勃起功能部分(問題1-5)進(jìn)行評(píng)分評(píng)分> 21分或評(píng)分比治療前升高> 10分為有效，評(píng)分無改變或仍< 21分者為無效；(2)從開始治療到12周患者日記中插 入(您能將陰莖插入配偶的陰道嗎？)的成功率；(3)從開始治療到12周患者日記中性 交中成功保持勃起(您是否有足夠長的勃起時(shí)間，從而能完成成功的性交？)的成功率； (4)治療12周后的疲勞指數(shù)評(píng)分(fatigue scale) ； (5)治療12周后的綜合評(píng)價(jià)問卷(global assessment question, GAQ)即要求患者回答“服藥后勃起功能是否有改善？”。
4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
本研究數(shù)據(jù)采用方差分析和卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，ρ < 0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義。
(二)結(jié)果
1、各組治療后療效比較
實(shí)施例1組有效38例，無效7例，有效率84.4% ；實(shí)施例2組有效46例，無 效6例，有效率88.4%;實(shí)施例3組有效49例，無效6例，有效率89.0%;對(duì)照組有 效18例，無效8例，有效率69.2%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，各個(gè)治療組與對(duì)照組療效比較，P <0.05,差異有顯著性意義，治療組優(yōu)于對(duì)照組。見表1。
表1療效比較[n(%)]
權(quán)利要求
1.一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物，該組合物由丙酰左旋肉堿、精氨 酸和煙酸組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中丙酰左旋肉堿為100mg-2g，精氨酸為 0.5g-4g，和煙酸為 5mg_40mg。
3.一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物，該組合物由100mg-2g丙酰左旋 肉堿、0.5g-4g精氨酸、5mg-40mg煙酸和0.2g-2g乙酰左旋肉堿組成。
4.一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物，該組合物由以下成分組成 100mg_2g丙酰左旋肉堿，0.5g-4g精氨酸，5mg-40mg煙酸和/或0.2g_2g乙酰左旋肉堿， 以及下列組分中的一種或多種
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的組合物在制備治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的藥 物中的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述組合物進(jìn)一步與藥學(xué)上可接受的載體組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述的載體包括稀釋劑、吸收劑、濕潤劑、粘合 劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進(jìn)劑、潤滑劑、分散劑、助溶劑、緩沖劑或表面活化 劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述的藥物是以片劑、注射劑、膠囊、滴丸、氣 霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑的形式使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述的藥物經(jīng)靜脈、口服、肌肉、皮下、鼻腔、 口腔粘膜、皮膚、腹腔或直腸給予。
10.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的組合物在制備治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的 食品或保健食品中的用途。維生素E 甘氨酸 維生素C β-胡蘿卜素 維生素Β6 鉀 鎂 鋅100-800 I.U.； 3-5 g； 0.5-5g； 0.5-5 mg； 2-10mg；1-3 g；100-250mg；或 5-20 mg
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的組合物，其包含丙酰左旋肉堿、精氨酸和煙酸，還可以進(jìn)一步包含乙酰左旋肉堿、維生素E、甘氨酸、維生素C、β-胡蘿卜素、維生素B6、鉀、鎂或鋅中的一種或多種。本發(fā)明還涉及該組合物在制備治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的藥物中的用途，以及在制備治療勃起功能障礙和/或緩解疲勞的食品中的用途。
文檔編號(hào)A61K33/06GK102018710SQ200910173589
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月17日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:張青麗