專利名稱：：甘氨酰胺衍生物及其制法和含有它們的藥物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及甘氨酰胺衍生物以及其制備方法和含有它們的藥物。本發(fā)明更特別的主題是縮膽囊肽(CCK)受體的新的非肽興奮劑。CCK是感應食物攝取的肽，它在神經(jīng)末梢區(qū)域分泌，參與多種消化過程的控制(CrawleyJ.N.等人，肽，1994，15(4)，731-735)。此后，CCK在大腦中被鑒定出，作為大腦功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑通過刺激CCK-B型受體而成為最常見的神經(jīng)肽(CrawleyJ.N.等人，肽，1994，15(4)，731-735)。CCK在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與靠多巴胺介導的神經(jīng)元傳導相互作用(Crawley.J.N.等人，ISISAtlasofSci.，Pharmac.，1988，84-90)。CCK也涉及乙酰膽堿、γ-氨基丁酸(4-氨基丁酸)、5-羥色胺、阿片樣物質(zhì)、生長激素釋放的抑制因子或物質(zhì)P介入的機制并且涉及離子系統(tǒng)。CCK的給藥引起生理變化瞼下垂、體溫過低、高血糖或僵住癥，和行為變化運動能力低下(hypolocomotoricity)、探索性行為降低、痛覺缺失、學習能力變化、性行為和飽滿感變化。CCK通過至少兩種受體發(fā)揮其生物活性主要存在于周圍神經(jīng)末梢的CCK-A受體和主要存在于腦皮層的CCK-B受體。周圍型CCK-A受體也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些區(qū)域，包括Postrena區(qū)、孤束核和腦腳間核(MoranT.H.等人，BrainResearch，1986，362，175-179；HillD.R.等人，J.Neurosci.，1990，10，1070-1081)；但類型不同(HillD.R.等人，J.Neurosci.，1990，10，1070-1081；MailleuxP.等人，Neurosici.Lett.，1990，117，243-247；BarrettR.W.等人，Mol.Pharmacol.，1989，36，285-290；MercerJ.G.等人，Neurosci.Lett.，1992，137，229-231；MoranT.H.等人，TIPS，1991，12，232-236)。在周圍神經(jīng)末梢，通過CCK-A受體(MoranT.H.等人，BrainResearch，1986，362，175-179)，CCK延遲胃排瀉、調(diào)節(jié)腸的能動性、刺激囊狀收縮、增加膽汁分泌和控制胰腺分泌(McHughP.R.等人，F(xiàn)ed.Proc.，1986，45，1384-1390；PendletonR.G.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，241，110-116)。在某些情況下，CCK能影響動脈壓并影響免疫系統(tǒng)。對于飽滿感，CCK在信號中的作用是通過以下事實支持的取決于用餐組成(高濃度蛋白質(zhì)或脂質(zhì))的CCK原漿濃度在進餐后比進餐前所觀察的值要大(IzzoP.S.等人，Regul，Pept.，1984，9，21-34；PfeifferA.等人，Eur.J.Clin.Invest.，1993，23，57-62；LievevseR.J.)。顯著高的CCK原漿值已描述在厭食病人和/或貪食病人中(PhilippE.等人，LifeSc.，1991，48，2442-2450；GeraciottiT.D.Jr.等人，N.Engl，J.Med.，1988，319，683-688)。在貪食病人中，進餐誘導的CCK的分泌減少，在腦脊髓流體中的CCK濃度下降(GeraciottiT.D.Jr.等人，N.Engl.J.Med.，1988，319，683-688)?；贑CK在周圍信號對飽滿感的主要作用的事實，CCK作為興奮劑和拮抗劑藥用于治療某些食物行為紊亂、肥胖和糖尿病是無可置疑的。一種CCK受體的興奮劑還用于治療情緒、性和記憶行為的紊亂(ItohS.等人，Drug.Develop.Res.，1990，21，257-276)，用于治療精神分裂癥，精神病(CrawleyJ.N.等人，ISISAtlasofSci.，Pharmac.，1988，84-90和Crawley.J.N.，TIPS，1991，12，232-265)，用于治療帕金森病、遲發(fā)性運動障礙和胃腸范圍的各種紊亂(DrugsoftheFuture，1992，17(3)，197-206)。CCK受體的興奮劑記載在文獻中。例如，具有這些特性的某些產(chǎn)品描述在EP-A一0,383,690和WO90/06937中。記載在資料中的大多數(shù)CCK-A興奮劑具有肽的性質(zhì)。因此，由CCK-7衍生的FPL14294，一種對于CCK-B受體是非選擇性的強烈的CCK-A興奮劑，在鼻內(nèi)給藥后具有強烈的抑制大鼠和狗攝取食物的活性(SimmonsR.D.等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，1994，47(3)，701-708；KaiserE.F.等人，F(xiàn)ASEB，1991，5，A864)。同樣地，人們已發(fā)現(xiàn)A-71623，一種四肽，其對CCK-A受體是選擇性的興奮劑，它對歷經(jīng)11天的厭食模型是有效的，并且在對于控制嚙齒動物和Cynomolgus猴的體重增加上有明顯的降低效果(Asink.E.等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，1992，42，699-704)。以同樣方式，對CCK-A受體具有高效性和選擇性的A71623的結(jié)構類似物，對大鼠具有強烈的減食欲活性(ElliottR.L.等人，J.Med.Chem.，1994，37，309-313；ElliottR.L.等人，J.Med.Chem.，1994，37，1562-1568)。專利申請WO91/13874描述了一系列對CCK受體具有親和力的甘氨酰胺衍生物，特別地，這些化合物被描述成CCK-B/促胃酸激素受體的選擇性拮抗劑(XIIthInt.Symp.Med.Chem.，Basle，1992)。現(xiàn)在，人們已驚異地發(fā)現(xiàn)，這-系列的甘氨酰胺衍生物對CCK-A受體具有強烈的興奮劑活性?；谝韵绿卣鳎景l(fā)明的化合物已形成系統(tǒng)研究的課題從存在于大鼠胰腺膜的粘合點(CCK-A受體)或從表達重組的人類CCK-A受體的3T3細胞移置〔125I〕-CCK的可能性；對存在豚鼠皮層膜上的CCK-B受體的選擇性，這些化合物是CCK-A受體的選擇性或非選擇性配體；對CCK-A受體的興奮劑特性，通過它們由大鼠胰腺細胞誘導淀粉酶的體外分泌或?qū)е滦∈篌w內(nèi)膽囊排瀉或仍在小鼠體內(nèi)阻礙胃排瀉的能力；對大鼠消耗食物的影響。因此，本發(fā)明涉及下式化合物其中，RI表示(C3-C8)烷基；芳烷基-Alk-Ar1，其中Alk表示含有1-4個碳原子的亞烷基，Ar1表示被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代的苯基或雜環(huán)；環(huán)烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環(huán)烷基是(C3-C10)；被羥基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基任意取代的(C3-C10)環(huán)烷基，所述烷基可能取代相同的碳原子兩次；烷氧基烷基，其中烷氧基是(C1-C4)，烷基是(C2-C5)；或(AB)N-CO-(CH2)r-基團，其中A是(C1-C3)烷基，B是(C1-C3)烷基或苯基或A和B與氮原子相連形成選自下列的雜環(huán)吡咯烷、哌啶和嗎啉，R是1、2或3；RII表示氫；(C1-C6)烷基；(C1-C5)羥烷基；-(CH2)m-COR2基團，其中，m是1-3的整數(shù)，R2表示羥基、(C1-C4)烷氧基、芐氧基或-NR3R4基團(其中R3或R4獨立地表示氫、(C1-C4)烷基或者R3或R4與氮原子相連組成選自下列的雜環(huán)吡咯烷、哌啶和嗎啉)；-(CH2)n-Ar2芳烷基，其中n等于0或表示1-4的整數(shù)，Ar2表示被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基、羥基或芐氧基任意取代的苯基或雜環(huán)；環(huán)烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環(huán)烷基是(C3-C10)；(C1-C4)氨基烷基；R-CO-NH(CH2)x-基團，其中x表示1-4的整數(shù)，R表示(C1-C4)烷基、苯基、芐基、2-苯基乙烯基或芐氧基，被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基，羥基或磺基或羧基任意取代的芳族環(huán)；胍基(C1-C4)烷基；咪唑基(C1-C3)烷基；烷基硫代烷基，其中烷基是(C1-C3)；芳烷基硫代烷基，其中芳基部分是任意的雜環(huán)，烷基部分是(C1-C3)，芳基被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代；芐氧基烷基，其中烷基是(C1-C3)，苯基是被鹵素、羥基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、三氟甲基、腈或硝基任意取代的；RIII表示萘基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基，其未被取代，或在碳上或在氮上被下列基團取代(C1-C4)烷基羰基、-(CH2)p-COR5(p是0-4的整數(shù)；R5表示OR′5或R5′和R5″可能相同或不相同的NR′5R″5，R′5和R″5表示氫或(C1-C4)烷基或R′5和R″5都與氮原子相連形成哌啶)、(C1-C4)羥烷基、(C2-C6)烷氧基烷基、(C2-C4)氰烷基、四氫吡喃基、金剛烷基氨基羰基(C1-C4)烷基、或-(CH2)q-鏈(q是2-4的整數(shù)，其中的碳之一取代了吲哚基的苯環(huán)以構成一個環(huán))；Ar表示2-甲氧基-3-吡啶基，4-甲氧基-5-嘧啶基或2-甲氧基苯基，其含有至少兩個選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵原子和三氟甲基的其它取代基；或Ar表示萘基；或者RI和RII一起構成基團其中g表示0、1或2，Z表示(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵素；或它們的任意一種鹽。一種有益的產(chǎn)品由下式表示其中RII和RIII如上述(I)所定義的，RIa表示(C5-C8)烷基；芳基烷基-Alk-Ar1，其中Alk表示含有1-4個碳原子的亞烷基；Ar1表示被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代的苯基或雜環(huán)；環(huán)烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環(huán)烷基是(C3-C10)；被(C1-C3)烷氧基、羥基或(C1-C3)烷基任意取代的(C3-C10)環(huán)烷基，所述的烷基可能取代相同的碳原子兩次；烷氧基烷基，其中烷氧基是(C1-C4)，烷基是(C2-C5)；或(AB)N-CO-(CH2)r-基團，其中A是(C1-C3)烷基，B是(C1-C3)烷基或苯基或A和B與氮原子相連形成選自下列的雜環(huán)吡咯烷、哌啶和嗎啉，r是1、2或3，或它們鹽中的任意一種。如果合適，這些化合物的加成鹽是那些與無機或有機酸和堿獲得的鹽；除了其它鹽，優(yōu)選無毒性的藥物可接受的鹽，它們可以用于分離或純化式(I)化合物，這些也在本發(fā)明中。在前面和以后的限定中，烷基是直鏈或支鏈的。當Ar1或Ar2表示雜環(huán)時，這個雜環(huán)最好選自吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪。當RII表示芳烷基硫代烷基時，芳基最好選自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪和噠嗪。式(I)中，鹵素原子優(yōu)選是氯、溴或氟原子。含有一個或若干不對稱中心的式(I)化合物呈現(xiàn)同分異構的形式。這些化合物的外消旋體和對映體或立體異構體也是本發(fā)明的組成部分。當取代基RII不是氫時，優(yōu)選其中帶有RII的碳是R構型的對映體。當RI和RII一起構成基團(其中Z和g如(I)所定義)時，優(yōu)選其中帶有RII的碳是S構型的對映體。對CCK-A受體有良好的興奮劑活性的一組化合物是其中RI表示為(C3-C8)烷基的化合物，較好是RI表示為(C4-C8)烷基的化合物，優(yōu)選的化合物是其中的RI表示為(C5-C8)烷基，特別優(yōu)選的化合物是其中的RI為(C5-C7)環(huán)烷基的化合物。其中Ar表示為萘基、RI是如上定義的RIa的式(I)化合物形成另一組優(yōu)選的化合物。式(I)化合物中Ar表示至少被兩個選自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵素原子或三氟甲基的取代基取代的2-甲氧基苯基，這些是有益的化合物。式(I)化合物中Ar表示在芳族環(huán)上被一個甲基和第二個甲氧基取代的2-甲氧基苯基，這樣的化合物是很有益的。式(I)化合物中RIII表示在氮上被取代或不被取代的2-吲哚基，這樣的化合物特別有益。式(I)化合物中RI表示C5烷基或C6環(huán)烷基，RII表示芐氧基烷基或環(huán)烷基烷基，RIII表示取代的2-吲哚基，Ar表示2，6-二甲氧基-4-甲基苯基，這樣的化合物更特別優(yōu)選。下述化合物是特別優(yōu)選的實施例3(R)-N-〔1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；骋一?1H-吲哚-2-甲酰胺。實施例63-〔2-〔〔(環(huán)己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣谆被柞；尺胚?1-基〕丙酸實施例8N-{〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲酰基〕甲基氨基甲?；鶀-1H-吲哚-2-甲酰胺。實施例9{2-〔〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲酰基〕甲基氨基甲?；尺胚?1-基}乙酸甲酯。實施例10{2-〔〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；臣谆被柞；尺胚?1-基}乙酸。實施例13(R)-〔2-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；骋一被柞；鶀吲哚-1-基〕乙酸。實施例16(R)-4-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；鶀-4-〔(1H-吲哚-2-羰基)氨基〕丁酸。實施例19(R)-N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲酰基〕-2-(4-羥基苯基)乙基}-1H吲哚-2-甲酰胺。實施例28(R)-4-〔(1-羧基甲基-1H-吲哚-2-羰基)氨基〕-4-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；扯∷帷嵤├?0(R)-{2-〔{1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；鶀-2-苯基乙基}氨基甲?；尺胚?1-基}乙酸。實施例31(R)-〔2-{〔1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；鶀-2-(4-羥基苯基)乙基〕氨基甲?；鶀吲哚-1-基〕乙酸。實施例32(R)-〔2-{〔2-(氨基甲酰基)-1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；鶀乙基〕氨基甲?；鶀吲哚-1-基〕乙酸。實施例33(R)-〔2-〔3-(氨基甲?；?-1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；鶀丙基〕氨基甲?；鶀吲哚-1-基〕乙酸。實施例44(R)-〔2-{〔1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲酰基}-2-(芐氧基)乙基〕氨基甲酰基}吲哚-1-基〕乙酸鈉。實施例51(R)-{2-〔{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；?2-(環(huán)己基)乙基}氨基甲酰基〕吲哚-1-基}乙酸鈉。實施例81(R)-{2-〔{1-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲酰基〕-2-(芐硫基)乙基}氨基甲?；尺胚?1-基}乙酸。實施例82(R)-{2-〔{1-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；?3-(苯基)丙基}氨基甲?；尺胚?1-基}乙酸。實施例85〔2-{(6-氯-2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)戊基氨基甲?；臣谆被柞；鶀吲哚-1-基〕乙酸。實施例94〔2-{〔(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；臣谆被柞；鶀吲哚-1-基〕乙酸鈉。實施例103〔2-{〔(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；臣谆被柞；鶀吲哚-1-基〕乙酸。實施例109N-{〔(異戊基)(2，4，6-三甲氧基苯基)氨基甲?；臣谆鶀-1H-吲哚-2-甲酰胺。實施例112〔2-{〔(芐基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣谆被柞；鶀吲哚-1-基〕乙酸鈉。實施例118〔2-{〔(環(huán)己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣谆被柞；鶀吲哚-1-基〕乙酸。實施例126N-{〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲酰基〕甲基}-2-萘甲酰胺。實施例127N-{〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；臣谆鶀-3-喹啉甲酰胺。實施例1378-{〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(3-甲氧基丙基)氨基甲?；臣谆被柞；鶀-5，6-二氫-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。實施例138{2-〔〔(1-萘基)戊基氨基甲?；臣谆被柞；尺胚?1-基}乙酸甲酯。實施例139{2-〔〔(1-萘基)戊基氨基甲?；臣谆被柞；尺胚?1-基}乙酸。實施例141(R)-〔2-{1-〔{N-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-環(huán)己基}氨基甲?；骋一被柞；鶀吲哚-1-基〕乙酸。實施例155(R)-〔2-{〔1-{〔(N-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-環(huán)己基〕氨基甲?；鶀-2-(芐氧基)乙基〕氨基甲?；鶀吲哚-1-基〕乙酸。實施例168(R)-〔2-{〔1-{〔N-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-環(huán)己基〕氨基甲?；鶀-2-(環(huán)己基)乙基〕氨基甲?；鶀吲哚-1-基〕乙酸。實施例171(R)-〔2-{〔1-{〔N-(2，ε-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-環(huán)己基甲基〕氨基甲?；鶀-2-(環(huán)己基)乙基〕氨基甲?；鶀吲哚-1-基〕乙酸。實施例172(R)-{2-〔{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)丁基氨基甲?；?2-(芐氧基)乙基}氨基甲酰基〕吲哚-1-基}乙酸。實施例192(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；?5-(肉桂酰氨基)戊基}氨基甲?；尺胚?1-基}乙酸。本發(fā)明的化合物按下列反應路線制備路線1根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，特征在于下式的胺(其中Ar和RI如上定義)用下式的N-保護的氨基酸處理其中RII如(I)定義，如果適當，RII反應基先被保護，以產(chǎn)生下式的化合物其中RI、Ar和RII如上定義，以產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的化合物(I)或其鹽中的一種。式(II)的起始化合物既可以商品購買到也可按已知方法制備，例如·對于2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，根據(jù)MoriS.等人Tet.Lett.，1984，25，429描述的一種適合的方法；·對于2，4-二甲氧基-5-甲基苯胺，根據(jù)SargentM.V.，J.Chem.Soc.PerkinsTransI，1982，1095；·對于2，4，6-三甲氧基苯胺，根據(jù)EP-A-088849；·對于2，5-二甲氧基-4-甲基苯胺，根據(jù)ShaikhY.A.，J.HeterocyclicChem.，1977，14，1049；·對于2，6-二甲氧基-4-三氟甲基苯胺，從按RobertsonA.等人，J.Chem.Soc.，1951，2013制得的1，5-二甲氧基-3-三氟甲基苯根據(jù)MoriS.等人，Tet.Lett.，1984，25，429描述的-種合適的方法；·對于4-氯-2，6-二甲氧基苯胺，根據(jù)HodgsonH.等人，J.Chem.Soc.，1934，1433；·對于1-氨基-2，6-二甲氧基-4-甲基嘧啶，根據(jù)UrbanR.等人，Holv.Chim.Acta，1958，41，1806；·對于下式的化合物根據(jù)EP-0,572,235。當RI不是環(huán)烷基時，式(II)的苯胺或式(IV)的化合物(其中Ar如(I)定義)按照下列路線2依已知的方法制備路線2要么通過下式化合物的?；饔肁r-NH2(VI)其中Ar如式(I)定義，?；饔檬怯檬絉′-CO-X的?；u，其中X表示氯或溴原子，R′是如式(I)定義的使R′-CH2-表示RI；或用其活性酯中的一種在有機堿如三乙胺或N-乙基嗎啉存在下，在有機溶劑如二乙基醚、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進行的，以得到下式化合物其中R′和Ar如上定義，在惰性有機溶劑如二乙基或二異丙基醚或四氫呋喃中，接著用堿金屬氫化物如氫化鋁鋰還原它，以得到式(II)的化合物，要么通過化合物(VI)和式(III)的預先已活化的N-保護氨基酸的偶合，以得到下式的化合物其中RII和Ar如式(I)定義，用強堿產(chǎn)生陰離子后，接著N-烷基化，以得到下式化合物其中RI、RII和Ar如式(I)定義，然后在無水酸介質(zhì)中處理該化合物，以得到下式鹽形式的化合物(V)然后它和預先已活化的式RIIICOOH的酸?；?，以得到本發(fā)明的化合物(I)或其一種任意的鹽。RI表示環(huán)烷基時，式(II)的苯胺是新穎的，可以分別按下述路線3、4或5中的之一進行制備。路線3苯胺(A)(其中Ar如式(I)定義)和環(huán)烷酮的偶合反應產(chǎn)生Schiff堿(B)，然后按通常條件還原，例如在乙醇中和硼氫化鈉反應或者在回流下和甲酸反應。路線4這個合成法是J.T.Pinkey等人，J.Chem.Soc.PerkinTransI，1990，715描述的制備化合物(D)和(E)的以及D.H.R.Barton等人，Tet.Lett.，1987，28(27)，3111描述的適當?shù)姆椒?。路線5所用的氨基酸被常用于肽化學的偶合劑活化，例如，在外消旋氨基酸或沒有不對稱中心的氨基酸情況下在三乙胺存在用，用BOP/NEt3、BOP-Cl/NEt3、DCC/HOBT/NEt3或和ClCOOiBu的混合酐活化；在氨基酸的R或S對映體的情況下在BOP/N-乙基嗎啉或Boc2O/吡啶存在下活化?；衔?VIII)的陰離子用強堿產(chǎn)生，例如，在對質(zhì)子有惰性的無水溶劑如四氫呋喃中的氫化鈉或叔丁醇鉀?；衔?V)在無水酸介質(zhì)中由N-乙酰苯胺(IV)獲得，無水酸介質(zhì)例如二氯甲烷中的三氟乙酸、乙酸乙酯中的氣態(tài)鹽酸溶液。然后，化合物(V)以例如鹽酸鹽或三氟乙酸鹽形式分離。根據(jù)本領域技術人員已知的方法，化合物(I)是通過肽偶合常規(guī)的方法在化合物(V)和已經(jīng)預先以酰基鹵的形式、以和例如ClCOOiBu混合酐的形式1或以與BOP/NEt3、BOP/N-乙基嗎啉、BOP-Cl/NEt3、DCC/HOBT/NEt3、Boc2O/吡啶的活化酯的形式活化的酸RIIICOOH之間獲得的。按通常的方法制備式(I)化合物與有機或無機酸或堿的任意鹽，即把酸或堿加入式(I)化合物的溶液中。蒸發(fā)溶劑或添加非溶劑后，根據(jù)其溶解性分離鹽。其中RI、Ar和RII如式(I)定義的式(V)的化合物是新穎的，構成本發(fā)明的主題之一。根據(jù)另一方面，本發(fā)明另一主題是含有上述化合物(I)的藥物組合物。較普遍的是式(I)的化合物已形成關于CCK受體體外粘合研究的課題。如下進行化合物對淀粉酶分泌起興奮劑效果的研究。利用酶消化(膠原酶)已禁食18小時的大鼠胰腺得到胰腺泡。根據(jù)Jensen等人，J.Biol.Chem.，1982，257(10)，5554，在增加興奮劑濃度條件下，于37℃培養(yǎng)等分試樣(485μl)30分鐘。離心15秒停止培養(yǎng)。根據(jù)Ceska等人，ClinChim.Acta.，1969，26，437的技術(試劑Phadebas由PharmaciaDiagnostic出售的淀粉酶試劑)，在冰浴中貯存上清液，以測量淀粉酶量。待測試的化合物溶解在二甲亞砜中，然后溶解在培養(yǎng)緩沖液中。式(I)的化合物作為CCK-A受體的興奮劑，其EC50值約為10-7～10-9M(和存在CCK下產(chǎn)生的最大作用相比的誘導50％的淀粉酶分泌的有效濃度)。如下進行化合物對膽囊收縮起興奮劑效果的研究。雌性白化病瑞士CD1小鼠(20-25g)禁食固體食物24小時。在實驗那天，口服產(chǎn)品(于1％羧甲基纖維素或0.6％甲基纖維素溶液中的懸浮液中)或相應的賦形劑。服用本產(chǎn)品1小時后，頸脫位殺死小鼠，取出膽囊并稱重。結(jié)果以體重的mg/kg表示(Europ.J.Pharmacol.，1993，232，13-19)。式(I)的化合物完全收縮膽囊，如CCK本身，因此，它可作為CCK-A受體的興奮劑。它們中的一些口服后ED50值小于3mg/kg(用CCK觀測的誘導囊的體重減小50％的有效劑量)。以下進行化合物對胃排瀉起興奮劑效果的研究。對雌性白化病瑞士CD1小鼠(20-25g)禁食固體食物18小時。在試驗那天，在服用木炭食物前(每只小鼠服用水中的10％炭粉、5％阿拉伯膠和1％羧甲基纖維素的0.3ml懸浮液)，將本產(chǎn)品或相應的賦形劑腹膜內(nèi)給藥(在1％羧甲基纖維素或0.6％甲基纖維素溶液中的懸浮液中)30分鐘。5分鐘后頸脫位殺死小鼠，胃排瀉定義為在幽門括約肌上的腸中存在炭(Europ.J.Pharmacol.，1993，232，13-19)。式(D的化合物完全阻塞胃排瀉，如CCK本身，因此它可作為CCK受體的興奮劑。它們中的一些在腹膜內(nèi)具有小于1mg/kg的ED50值(誘導CCK的50％效果的有效劑量)。以下進行本發(fā)明化合物對食物消耗起CCK興奮劑作用的研究。試驗前把雄性SpragueDawley(CharlesRiver，法國)大鼠(200-240g)隔離10天，每天連續(xù)進行18小時禁食和6小時進食食物可以喂1000小時～1600小時，水可任意。在實驗那天，將本產(chǎn)品或賦形劑在腹膜內(nèi)給藥(于0.6％甲基纖維素溶液中的懸浮液中)。處理(在10小時)30分鐘后，向籠子中放入已知量的食物1小時和3小時后測定食物消耗情況。式(I)的化合物降低食物的攝取，因此它作為CCK-A受體的興奮劑(GibbsJ.等人，J.Comp.Physiol.Psychol.，1973，84，488-495)。它們中的一些在口服劑量3mg/kg下有活性，相對于對照動物，此劑量降低了30-40％的食物消耗。因此，式(I)化合物作為CCK-A受體的興奮劑用于制藥，目的是戰(zhàn)勝疾病，其治療需要通過全部或部分的縮膽囊肽受體的興奮作用的刺激，特別是制備治療下面這些病的藥某些食物行為紊亂，肥胖，糖尿病，情緒、性和記憶行為的紊亂，精神病，尤其是精神分裂癥，帕金森病，遲發(fā)性運動障礙和各種胃腸范圍的紊亂。式(I)化合物有很少的毒性，它們的毒性是和它們作為治療上述紊亂和疾病的藥相一致的。對于哺乳動物(包括人類)的給藥，式(I)化合物可形成藥物組合物，用以治療上述疾病。上述式(I)化合物和它們的藥物可接受的鹽每天使用的劑量是，每公斤體重待治療的哺乳動物用0.01-100mg，優(yōu)選每天劑量是0.1-50mg/kg。對于人類，根據(jù)治療對象的年齡或治療型式預防或治療，劑量變化優(yōu)選是0.5-4,000mg/天，更優(yōu)選是2.5-1,000mg。在本發(fā)明的藥物組合物中，活性要素一般配制為含0.5-1,000mg劑量單位，1-500mg是有益的，優(yōu)選每個劑量單位含上述活性要素是2-200mg。本發(fā)明的另一主題是藥物組合物，其含有作為活性要素的上述化合物的一種。制備這些組合物，為的是能夠通過消化或非腸道途徑給藥。在本發(fā)明對于口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透過皮膚、局部或直腸給藥的藥物組合物中，活性成分可以和常規(guī)藥物賦形劑混合，以單位給藥形式提供給動物和人。合適的單位給藥形式包括口服形式，如片劑，凝膠囊、粉劑、顆粒、口服溶液或懸浮液，舌下和頰給藥形式，皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥形式和直腸給藥形式。當以片劑形式制備固體組合物時，主要活性成分和藥物賦形劑混合，例如凝膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠或類似物。片劑可涂以蔗糖或其它合適的物質(zhì)或可以這樣處理，以便使它們有延長或推遲的活性，這樣它們連續(xù)地釋放預定量的活性要素。凝膠囊制劑的制法是活性成分和稀釋劑混合，將所得的混合物倒入軟的或硬的凝膠囊中。糖漿劑或酏劑形式的制劑可包含加有甜味劑的活性成分，優(yōu)選是不合熱量的，作為防腐劑的對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯，以及提供口味和適當色素的試劑。水可分散的顆?；蚍勰┛珊泻头稚┗驖駶檮┗驊腋?，如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味劑或口味調(diào)節(jié)劑混合的活性組分。對于直腸給藥，求助于用粘合劑制備的栓劑，粘合劑在直腸溫度下溶化，例如可可脂或聚乙二醇。對于非腸道、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥，利用水懸浮液、等滲鹽水溶液或無菌的和可注射的溶液，它們含有藥理學上可配伍的分散劑和/或濕潤劑，例如丙二醇或丁二醇?；钚砸匾部梢砸晕⒛z囊的形式構成，其任意和一種或多種賦形劑或添加劑組成?；钚砸匾部梢砸院铜h(huán)糊精絡合的形式存在，例如α-，β-或γ-環(huán)糊精、2-羥基丙基-β-環(huán)糊精或甲基-β-環(huán)糊精。以下描述的是實現(xiàn)本發(fā)明的實施例，以及一些式(II)、(IV)、(V)、(VII)和(VIII)的合成中間體的制法。所述熔點在毛細管中測定。制備I化合物1-式(II)的中間體4.2g的2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺溶解在50ml甲苯中，然后加入2.45g環(huán)己酮，回流加熱反應混合物18小時。用Dean和Stark設備去除在反應混合物中形成的水。蒸發(fā)甲苯，不添加純化劑在下列步驟中使用所得的油狀N-亞環(huán)己基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺剩余物。步驟2a)用甲酸還原亞烷基在惰性環(huán)境中，上述得到的亞烷基溶解到50ml甲苯中，往其中逐滴加入1.15g甲酸。于惰性氛圍中回流加熱反應混合物4小時。冷卻后，反應混合物倒入到100ml2N氫氧化鈉水溶液中，然后用乙酸乙酯進行萃取。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機萃取物，蒸發(fā)至干。在硅膠柱上經(jīng)快速色譜法純化剩余的油，洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2(V/V)，得到的油產(chǎn)率是80％。通過添加二乙基醚中的5N氯化氫氣體溶液把上述的油轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，白色晶體，M.P.＝199℃(鹽酸鹽)。b)用NaBH4還原亞烷基在惰性環(huán)境中，步驟1中所得的亞烷基溶解在50ml乙醇中，往其中少部分地加入0.95g硼氫化鈉，此反應混合物在室溫下靜置2小時。20ml丙酮加到反應混合物中，蒸發(fā)至干。剩余物溶解在水中，用二氯甲烷萃取水相。有機萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。油狀剩余物在硅膠柱上進行色譜處理，洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2(V/V)。所得的油轉(zhuǎn)化成N-環(huán)己基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺鹽酸鹽，白色晶體；M.P.＝199℃(鹽酸鹽)，產(chǎn)率85％?；衔?-式(II)的中間體步驟1在室溫，向450ml二乙基醚中的73g3，5-二甲氧基甲苯溶液里逐滴加入在己烷中的300ml丁基鋰溶液(1.6M)。在惰性環(huán)境中，回流加熱反應混合物3小時，然后把反應混合物冷卻到-60℃，經(jīng)60分鐘逐滴加入99.7g的硼酸甲酯。反應混合物在-60℃下靜置3小時，再靜置回到室溫。在室溫下攪拌反應混合物16小時，然后把6N鹽酸加到反應混合物中(PH＝1)，靜置反應混合物，經(jīng)沉降分離。回收有機相，用二乙基醚萃取水相?；旌系挠袡C相經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑剩下黃色油，其冷卻到0℃結(jié)晶。干燥后，回收白色晶體2，6-二甲氧基-4-甲基苯基硼酸，M.P.＝108℃，產(chǎn)率80％。45.4g四乙酸鉛和3.2g乙酸汞懸浮在150ml無水氯仿中，在氬環(huán)境中加熱混合物到40℃。在40℃，往反應混合物中逐滴加入100ml氯仿中的20g2，6-二甲氧基-4-甲基苯基硼酸(如上制備)溶液。在充分攪拌的同時，于40℃靜置反應混合物75分鐘，然后靜置回到室溫。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著用800ml二氯甲烷稀釋。溶液經(jīng)硅藻土床過濾，然后蒸發(fā)溶劑至干燥，以得到黃色晶體三乙酸2，6-二甲氧基-4-甲基苯基鉛，M.P.＝172℃，產(chǎn)率90％。步驟210.56g環(huán)辛胺溶解在500ml無水二氯甲烷中，向其中加入1.5g乙酸銅。在惰性環(huán)境下，往反應混合物中逐滴加入于250ml無水二氯甲烷中的44.2g三乙酸2，6-二甲氧基-4-甲基苯基鉛(如上制備)的溶液。在室溫下靜置反應混合物18小時，然后經(jīng)硅藻土床過濾不均勻的混合物，濾液濃縮至450ml。水洗有機相(3次)。用3×300m1N鹽酸萃取有機相。酸性水相用2N氫氧化鈉水溶液(PH＝11)堿化。用二氯甲烷萃取堿性水相，有機萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)留下油，它在硅膠柱上用快速色譜法純化，洗脫液是二氯甲烷/甲醇99/1(V/V)，得到油狀的N-環(huán)辛基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，產(chǎn)率52％?；衔?-式(II)的中間體在惰性環(huán)境中，2.1g2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺溶解在10ml甲苯中，然后往此溶液中加入0.5ml甲酸，加熱混合物至緩慢回流，在此溫度下，逐滴加入溶解在10ml甲苯中的0.93g2-金剛酮?；亓骷訜岱磻旌衔?8小時，然后蒸發(fā)至干，殘余物溶解在30ml的2N鹽酸中。過濾并清除不溶的白色晶體。用二氯甲烷萃取酸性濾液。用5％碳酸氫鈉水溶液而后用水清洗有機萃取物，然后，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)留下無色殘余物，在硅膠柱上經(jīng)快速色譜純化，洗脫液甲苯/乙酸乙酯7/3(V/V)，以得到N-(2-金剛烷基)-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，M.P.＝100℃，產(chǎn)率52％?；衔?-式(II)的中間體RI＝CH3步驟13.4g2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺溶解在40ml甲苯中。1.03g甲酸加到此溶液中，在惰性環(huán)境中回流加熱反應混合物24小時。蒸發(fā)至干，殘余物溶解在40ml的2N鹽酸中，然后在室溫下進行攪拌30分鐘，過濾沉淀物并干燥。得到3.6g白色晶體N-甲酰-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，M.P.＝132℃，產(chǎn)率90％。步驟26gN-甲酰-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺懸浮在100ml四氫呋喃中，在惰性環(huán)境中，逐滴加入33ml四氫呋喃中的1M氫化鋁鋰溶液。反應混合物變得均勻。在室溫下靜置反應混合物2小時，冷卻到0℃后，向反應混合物中依次逐滴加入1ml水、1ml15％氫氧化鈉水溶液、3ml水。用100ml乙酸乙酯稀釋全部混合物，過濾沉淀物。蒸干濾液剩下油狀殘留物，在硅膠柱上通過快速色譜純化，洗脫液甲苯/乙酸乙酯8/2(V/V)，得到油狀的N-甲基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，產(chǎn)率85％。制備II化合物5-式(VII)的中間體-COR′＝-COCH2CH(CH3)2在惰性環(huán)境中，于0℃，8.2g2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺溶解在100ml二乙基醚中，在維持0℃下，5.96g三乙胺加入到反應混合物中，然后逐滴加入6.51g異戊酰氯。在室溫下靜置混合物30分鐘，然后倒入250ml水中。經(jīng)醚相沉降分離后，用乙酸乙酯萃取水相。混合有機相，水洗，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。得到的白色晶體N-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)異戊酰胺用二異丙基醚清洗；M.P.＝139℃，產(chǎn)率92％。按照制備II進行制備，制得下述表A中的中間體化合物6-25。表A式(VII)的中間體表A續(xù)制備III化合物26-式(II)的中間體RI＝-(CH2)2CH(CH3)2上述制備的8.5gN-酰苯胺(化合物5)溶解在160ml干的四氫呋喃中，冷卻到0℃。逐滴加入34ml1M四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液，然后靜置反應混合物回到室溫，回流加熱2小時30分。靜置回到室溫，再冷卻到0℃。在0℃下，往反應混合物中依次加入2.5ml冰冷水、7ml6N氫氧化鈉水溶液和2.5ml水。經(jīng)過濾分離不溶的物質(zhì)，在瓷漏斗上用乙酸乙酯清洗。用鹽水清洗濾液，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)?；厥拯S色油，其在硅膠柱上經(jīng)快速色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/二乙基醚98/2(V/V)，以得到油狀的N-異戊基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺，產(chǎn)率89％。按照制備I和III的制法，制得下述表B中的中間體27-45。表B式(II)的中間體表B續(xù)1制備IV化合物46-式(IV)的中間體RI＝-(CH2)2CH(CH3)2RII＝H用非手性氨基酸合成。上述制備的5.5g苯胺(化合物26)溶解在60ml二甲基甲酰胺中。10.8gBOP、4.26gN-Boc-甘氨酸、4.69g三乙胺(逐滴)依次地加到反應混合物中，在室溫、惰性環(huán)境中靜置反應混合物20小時。把反應混合物倒入200ml冷卻水中，用乙酸乙酯萃取水相。水洗有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到白色晶體；其在硅膠柱上經(jīng)快速色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/二乙基醚95/5(V/V)，以得到白色晶體N-叔丁氧基羰基-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(異戊基)氨基甲?；臣装?；M.P.＝132℃；產(chǎn)率91％。制備V化合物47-式(VIII)的中間體RII＝H.用非手性氨基酸合成。將6.6gN-Boc-甘氨酸和15.6gBOP依次加到100ml二甲基甲酰胺中，然后，在0℃下，逐滴加入14ml三乙胺?；旌衔镌?℃靜置20分鐘，而后分批加入6.7g2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺鹽酸鹽。反應混合物在室溫下靜置15小時。將400ml乙酸乙酯加到反應混合物中，有機相依次用3×200ml水、1N氫氧化鈉水溶液和水清洗。經(jīng)無水硫酸鈉干燥有機相。蒸發(fā)溶劑得到半晶狀剩余物，其在二異丙基醚中固化，得到白色晶體N-叔丁氧基羰基-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣装?；M.P.＝146℃；產(chǎn)率96％。制備VI化合物48-式(IV)的中間體RII＝-CH2CO2CH2C6H5RI＝-(CH2)4-CH3，R對映體用手性氨基酸合成。3.2gN-戊基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺(化合物27)(II)溶解在50ml二甲基甲酰胺中，在0℃，依次加入5gN-Boc-天冬氨酸β-O-芐基酯、7.2gBOP，然后逐滴加入1.6gN-乙基嗎啉，反應混合物在室溫下靜置19小時。然后加入200ml乙酸乙酯，有機相依次用2×200ml水、100ml0.1N氫氧化鈉水溶液、100ml0.1N鹽酸水溶液、和兩次200ml水清洗。有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸干。所得的橙色油在硅石床上經(jīng)過濾純化，洗脫液二氯甲烷，以得到油狀3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-3-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；鶀丙酸芐酯，產(chǎn)率98％。制備VII化合物49-式(IV)的中間體RI＝-CH2C6H5RII＝H將3.99N-叔丁氧基羰基-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣装?化合物47)溶解在50ml二甲基甲酰胺中，在0℃，分批以油中60％懸浮液加入0.5g氫化鈉。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然后向反應混合物中逐滴加入在30ml二甲基甲酰胺中的2.16g芐基溴溶液。在室溫下靜置反應混合物2小時，然后加入300ml乙酸乙酯。水洗有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑留下半晶狀剩余物，其在二異丙基醚中固化，以得到白色晶體狀N-叔丁氧基羰基-〔芐基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣装罚琈.P.＝163℃；產(chǎn)率85％。按照制備IV、VI和VII的制法，制得下述表C的中間體化合物50-99。表C式(IV)的中間體表C續(xù)1表C續(xù)2表C續(xù)3表C續(xù)4表C續(xù)5表C續(xù)6制備VIII化合物100-式(V)的中間體RI＝-(CH2)2CH(CH3)2RII＝H將根據(jù)制備IV制得的上述的7.8gN-BOC-取代的N-酰苯胺(IV)(化合物46)溶解在80ml乙酸乙酯中，冷卻到0℃。將乙酸乙酯中的50ml氣態(tài)鹽酸的飽和溶液加到反應混合物中，然后靜置2小時回到室溫。蒸干乙酸乙酯，將半晶狀剩余物溶解在二乙基醚中。過濾所得的白色晶體，用二乙基醚清洗，以得到白色晶體〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(異戊基)氨基甲?；臣装符}酸鹽；M.P.＝214℃；產(chǎn)率96％。按照制備VIII的制法，制得下述表D的中間體化合物101-151。表D式(V)的中間體(1)ND[α]D20不確定表D續(xù)1表D續(xù)2表D續(xù)3表D續(xù)4表D續(xù)5表D續(xù)6表D續(xù)7實施例1SR120683RI＝-(CH2)2CH(CH3)2RII＝H將0.8g〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(異戊基)氨基甲?；臣装符}酸鹽(化合物100)溶解在10ml二甲基酰胺中，在室溫下，往反應混合物中依次加入0.58g1-(甲氧基羰基甲基)-2-吲哚甲酸、1.12gBOP；然后是逐滴加0.75g三乙胺。反應混合物在室溫下靜置20小時，而后倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取水相。水洗有機萃取物，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到黃色油，在硅膠柱上經(jīng)快速色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2(V/V)，以獲得白色晶體{2-〔〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(異戊基)氨基甲酰基〕甲基氨基甲?；?1-吲哚基}乙酸甲酯；M.P.＝141℃；產(chǎn)率91％。實施例2SR120696RI＝-(CH2)2CH(CH3)2RII＝H將按實施例1制備的0.6g酯懸浮在20ml甲醇中，1.8ml1N氫氧化鈉水溶液加到反應混合物中。添加6ml二甲基甲酰胺，以均化反應混合物，然后反應混合物在室溫下靜置2小時。蒸發(fā)甲醇，殘余物倒入冷水中。用1N鹽酸水溶液酸化水相，用二氯甲烷萃取。水洗有機萃取物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到白色晶體{2-〔〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)(異戊基)氨基甲?；臣谆被柞；?1-吲哚基}乙酸，它用二異丙基醚清洗，M.P.＝208℃；產(chǎn)率96％。實施例3SR120733RI＝-(CH2)4CH3RII＝-CH3R對映體將0.6g(R)-2-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；骋野符}酸鹽(化合物109)懸浮在10ml二甲基甲酰胺中。在0℃，加入0.286g1H-吲哚-2-甲酸、0.808gBOP和逐滴加0.6gN-乙基嗎啉，在室溫下靜置反應混合物18小時。將反應混合物倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取水相。水洗有機萃取物，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑剩下棕色晶狀殘余物，其在硅膠柱上經(jīng)色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/乙醇99/1(V/V)，以得到白色晶體(R)-N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；骋一鶀-1H-吲哚-2-甲酰胺；M.P.＝193℃；產(chǎn)率84％，〔α〕D20＝-78°(C＝1，CH2Cl2)。實施例4SR121102將1.5g〔(環(huán)己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酰基〕甲胺鹽酸鹽(化合物113)溶解在10ml二甲基甲酰胺中，然后依次加入0.918g1-(2-氰乙基)-2-吲哚甲酸、1.95gBOP和逐滴加1.28g三乙胺。反應混合物在室溫下靜置3小時，然后倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取水相。有機萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸干。剩余物在硅膠柱上經(jīng)快速色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2(V/V)以得到糊狀泡沫3-{2-〔〔(環(huán)己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣谆被柞；?1-吲哚基}丙腈，產(chǎn)率91％。實施例5SR120767RII＝H40ml甲醇用氣態(tài)鹽酸在0℃下(30分鐘)飽和。將按實施例4制備的預先溶解在10ml甲醇中，再冷卻到-10℃的1.9g腈，逐滴加入其中。反應混合物在-5℃下靜置18小時。進行脫氣，然后蒸發(fā)甲醇至干。將殘余物溶解在水和甲醇的混合物中，反應混合物在室溫下靜置3小時。進行蒸發(fā)干燥，殘余物溶解在水中。用乙酸乙酯萃取水相。有機萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在真空下蒸干。在硅膠柱上經(jīng)色譜法純化油狀殘余物，洗脫液二氯甲烷/甲醇98/2(V/V)，以得到白色晶體3-{2-〔〔(環(huán)己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酰基〕甲基氨基甲?；?1-吲哚基}丙酸甲酯；M.P.＝68℃；產(chǎn)率92％。實施例6SR1207821.2g按上述實施例5方法制得的酯溶解在15ml甲醇中，加入3.4ml1N氫氧化鋰溶液。反應混合物在室溫下靜置18小時，然后蒸發(fā)甲醇，將殘余物溶解在水中。用乙酸乙酯萃取水相。有機萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。由戊烷結(jié)晶無色油，以得到白色晶體3-{2-〔〔(環(huán)己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酰基〕甲基氨基甲?；?1-吲哚基}丙酸；M.P.＝110℃；產(chǎn)率98％。實施例7SR120791RII＝H0.6g按實施例6制備的酸溶解在10ml二甲基甲酰胺中，然后，向反應混合物中加入0.173g2-金剛胺、0.505gBOP和逐滴加0.227g三乙胺。在室溫下靜置反應混合物18小時，然后倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取水相。有機萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。所得的殘余物在硅膠柱上經(jīng)色譜法純化，洗脫液二氯甲烷/甲醇99/1(V/V)。獲得白色晶體N-(2-金剛烷基)-3-〔2-{〔(環(huán)己基甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣谆被柞；鶀-1-吲哚基〕丙酰胺；M.P.＝96℃；產(chǎn)率88％。按照實施例1-7的制法并用適當?shù)钠鹗籍a(chǎn)物，制備下述表I-VII的實施例8-184。表I</tables>表I續(xù)1表I續(xù)2表I續(xù)3表I續(xù)4表I續(xù)5表I續(xù)6表I續(xù)7表I續(xù)8表I續(xù)9表I續(xù)10表I續(xù)11表II<p>表II續(xù)1<p>表III表III續(xù)1表IV表IV續(xù)1表IV續(xù)2注釋(1)2-ada表示2-金剛烷基表V表V續(xù)1表VI表VII表VII續(xù)1表VII續(xù)2表VII續(xù)3表VII續(xù)4表VII續(xù)5表VII續(xù)6表VII續(xù)7實施例185SR120759〔2-{〔丁基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣谆被柞；鶀-1-吲哚基〕乙酸甲酯。RI＝CH3-(CH2)3-RII＝H這個產(chǎn)物按實施例1描述的方法由〔丁基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲酰基〕甲胺和1-(甲氧基羰基甲基)-2-吲哚甲酸制備；M.P.＝139℃；產(chǎn)率90％。實施例186SR120768RI＝CH3-(CH2)3-RII＝H按照實施例2的制法，由{2-〔〔丁基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣谆被柞；?1-吲哚基}乙酸甲酯(實施例185)，制備{2-〔〔丁基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣谆被柞；?1-吲哚基}乙酸；M.P.＝211℃；產(chǎn)率92％。實施例187SR120537RII＝H按照實施例3的制法，制備N-{〔((甲基苯基氨基甲酰基)甲基)(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣谆鶀-IH-吲哚-2-甲酰胺；M.P.＝116℃；產(chǎn)率90％。實施例188SR120704RI＝-(CH2)3CH3RII＝H按照實施例3的制法，制備N-〔〔丁基(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)氨基甲?；臣谆?1H-吲哚-2-甲酰胺；M.P.＝210℃；產(chǎn)率91％。實施例189SR121369RI＝-(CH2)4CH3RII＝-(CH2)4NH2將5.6g(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；?5-(芐氧基羰基氨基)戊基}氨基甲?；尺胚?1-基}乙酸甲酸(實施例66)溶解在170ml甲醇中，向其中加入0.56g10％Pd/C。在3巴力下進行氫化，反應混合物在維持此壓力下，于30℃靜置18小時。冷卻后，催化劑經(jīng)硅藻土床過濾，并進行蒸發(fā)干燥。殘余油在硅膠柱上通過快速色譜法純化，洗脫液CH2Cl2/CH3OH/AcOH90/10/O.5(V/V/V)，以得到白色晶體(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲酰基〕-5-氨基戊基}氨基甲?；尺胚?1-基}乙酸甲酯；M.P.＝78℃；〔α〕D20＝-47.6°(C＝1，CH3OH)；產(chǎn)率85％。實施例190SR121447RI＝-(CH2)4CH3RII＝-(CH2)4NH2將0.7g上述實施例189制備的化合物溶解在20ml甲醇中，加入0.075g氫氧化鋰水合物，在室溫下靜置反應混合物18小時。進行蒸發(fā)至干，將殘余物溶解在水中。用1NHCl酸化水相，用乙酸乙酯進行萃取。有機萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。所得晶體在硅膠柱上經(jīng)快速色譜法純化。洗脫液CH2Cl2/CH3OH，9/1(V/V)，以得到白色晶體(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；?5-氨基戊基}氨基甲?；尺胚?1-基}乙酸，M.P.＝173℃，〔α〕D20＝-173.0°(C＝0.6，CH3OH)，產(chǎn)率87％。實施例191SRXRI＝-(CH2)4CH3將0.87g(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲酰基〕-5-氨基戊基}氨基甲?；尺胚?1-基}乙酸甲酯、0.645gBOP和0.23g肉桂酸依次加入30ml二甲基甲酰胺中。冷卻到-5℃后，在惰性環(huán)境下，加入0.26gN-乙基嗎啉，反應混合物保持在0℃2小時，然后在室溫下靜置18小時。將反應混合物倒入大量水中，用乙酸乙酯進行萃取。有機萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。殘余油在硅膠上經(jīng)快速色譜法純化，洗脫液CH2Cl2/CH3OH97/3(V/V)，以得到油狀(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；?5-(肉桂酰氨基)戊基}氨基甲?；尺胚?1-基}乙酸甲酯。實施例192SR121464RI＝-(CH2)4CH3上述酯用前面的LiOH·H2O/CH3OH皂化，以得到白色晶體(R)-{2-〔N-{1-〔(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基)戊基氨基甲?；?5-(肉桂酰氨基)戊基}氨基甲?；尺胚?1-基}乙酸，M.P.＝172℃，〔α〕D20＝-21.2°(C＝0.8，CH3OH)。權利要求1.下式的化合物其中，RI表示(C3-C8)烷基；芳烷基-Alk-Ar1，其中Alk表示含有1-4個碳原子的亞烷基，Ar1表示被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代的苯基或雜環(huán)；環(huán)烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環(huán)烷基是(C3-C10)；被羥基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基任意取代的(C3-C10)環(huán)烷基，所述烷基可能取代相同的碳原子兩次；烷氧基烷基，其中烷氧基是(C1-C4)，烷基是(C2-C5)；或(AB)N-CO-(CH2)r-基團，其中A是(C1-C3)烷基，B是(C1-C3)烷基或苯基或A和B和氮原子相連形成選自下列的雜環(huán)吡咯烷、哌啶和嗎啉，R是1、2或3；RII表示氫；(C1-C6)烷基；(C1-C5)羥烷基；-(CH2)m-COR2基團，其中，m是1-3的整數(shù)，R2表示羥基、(C1-C4)烷氧基、芐氧基或-NR3R4基團(其中R3或R4獨立地表示氫、(C1-C4)烷基或者R3或R4與氮原子相連組成的選自下列的雜環(huán)吡咯烷、哌啶和嗎啉)；-(CH2)n-Ar2芳烷基，其中n等于0或表示1-4的整數(shù)，Ar2表示被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基、羥基或芐氧基任意取代的苯基或雜環(huán)；環(huán)烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環(huán)烷基是(C3-C10)；(C1-C4)氨基烷基；R-CO-NH-(CH2)x-基團，其中x表示1-4的整數(shù)，R表示(C1-C4)烷基、苯基、芐基、2-苯基乙烯基或芐氧基；被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基，羥基或磺基或羧基任意取代的芳族環(huán)；胍基(C1-C4)烷基；咪唑基(C1-C3)烷基；烷基硫代烷基，其中烷基是(C1-C3)；芳烷基硫代烷基，其中芳基部分是任意的雜環(huán)，烷基部分是(C1-C3)，被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代的芳基；芐氧基烷基，其中烷基是(C1-C3)，苯基是被鹵素、羥基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、三氟甲基、腈或硝基任意取代的；RIII表示萘基；喹啉基；異喹啉基；吲哚基，其未被取代，或在碳上或在氮上被下列基團取代(C1-C3)烷基或(C1-C4)烷基羰基、-(CH2)p-COR5(p是0-4的整數(shù)，R5表示OR′5或R5′和R5″可能相同或不相同的NR′5R″5，R5′和R5″表示氫或(C1-C4)烷基或R′5和R″5與氮原子相連形成哌啶)、(C1-C4)羥烷基、(C2-C6)烷氧基烷基、(C2-C4)氰烷基、四氫吡喃基、(C1-C4)金剛烷基氨基羰基烷基、或-(CH2)q-鏈(q是2-4的整數(shù)，該鏈上的一個碳原子取代吲哚基的苯環(huán)以構成一個環(huán)；Ar表示2-甲氧基-3-吡啶基，4-甲氧基-5-嘧啶基或2-甲氧基苯基，其含有至少兩個其它取代基，選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵原子和三氟甲基；或Ar表示萘基；或者RI和RII一起構成基團其中g表示0、1或2，2表示(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵素；或它們的任意一種鹽。2.根據(jù)權利要求1的化合物，式子是其中RII和RIII如權利要求1對(I)所定義的，RIa表示(C5-C8)烷基；芳基烷基-Alk-Ar1，其中Alk表示含有1-4個碳原子的亞烷基；Ar1表示被鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或羥基任意取代的苯基或雜環(huán)；環(huán)烷基烷基，其中烷基是(C1-C4)，環(huán)烷基是(C3-C10)；被羥基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基任意取代的(C3-C10)環(huán)烷基，所述的烷基可能取代相同的碳原子兩次；烷氧基烷基，其中烷氧基是(C1-C4)，烷基是(C2-C5)；或(AB)N-CO-(CH2)r-基團，其中A是(C1-C3)烷基，B是(C1-C3)烷基或苯基或A和B與氮原子相連形成選自下列的雜環(huán)吡咯烷、哌啶和嗎啉，r是1、2或3，或它們鹽中的任意一種。3.根據(jù)權利要求1式(I)的化合物，其中Ar表示萘基，RI是如權利要求2定義的RIa；以及它的任意的鹽。4.根據(jù)權利要求1式(I)的化合物，其中RII不是氫，帶有取代基RII的碳是R構型；以及它任意的鹽。5.根據(jù)權利要求1式(I)的化合物，其中RI和RII一起構成一環(huán)其中g和Z如權利要求1定義，其中帶有RII的碳是S構型；以及它任意的鹽。6.制備一種權利要求1式(I)的化合物的方法，特征在于下式的胺其中Ar和R2如上定義，用下式的N—保護氨基酸處理其中RII如(I)定義，如合適，反應基RII被保護，以得到下式的化合物其中RI、Ar和RII如上定義，轉(zhuǎn)化后，得到權利要求1的化合物(I)或其一種任意的鹽。7.下式的化合物其中RI、Ar和RII如權利要求1定義。8.含有作為活性要素的權利要求1-5任一種化合物的藥物組合物。9.根據(jù)權利要求8的藥物組合物，以單位劑量形式，其中活性要素和至少一種藥物賦形劑混合。10.根據(jù)權利要求9的藥物組合物，含有0.5-1,000mg的活性要素。11.下式的化合物其中RI、Ar和RII如權利要求1定義。12.下式的化合物其中Ar如權利要求1定義，RI表示被羥基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基任意取代的(C3-C10)環(huán)烷基，所述烷基可能取代相同的碳原子兩次。全文摘要本發(fā)明涉及上式(I)的化合物它是縮膽囊肽受體的興奮劑，以及含有它們的藥物組合物。文檔編號A61P25/18GK1131144SQ95116378公開日1996年9月18日申請日期1995年8月18日優(yōu)先權日1994年8月19日發(fā)明者J·P·伯拉斯,P·考尼特,P·狄斯佩羅克司,D·弗里海爾,D·居利,J·P·邁法蘭德,E·比格洛申請人:薩諾費公司