專利名稱：甘氨酰胺的雜環(huán)衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一些新的化合物，它們的制備方法，制備這些化合物中使用的中間體，包含它們的藥物組合物及其在治療中的用途，特別在治療動脈粥樣硬化中的用途。
WO 95/00649(SmithKline Beecham plc)公開了磷脂酶A2酶脂蛋白有關的磷脂酶A2(Lp-PLA2)，其序列，分離與純化，分離的編碼酶的核酸，及通過編碼該酶的DNA而轉(zhuǎn)變的重組宿主細胞。提出的該酶抑制劑的治療用途包括動脈粥樣硬化，糖尿病，風濕性關節(jié)炎，中風，心肌梗死，再灌注損傷以及急性和慢性炎癥。同一小組后來的公開進一步描述了該酶(Tew D等，Arterioscler Thromb Vas Biol 199616；591-9)，其中該酶稱之為LDL-PLA2。后來的專利申請(WO 95/09921，Icos Corporation)及Nature(Tjoelker等，vol374，6 April 1995，549)中的公開描述了PAF-AH酶，其具有基本上與Lp-PLA2相同的序列，并認為其可能具有作為調(diào)節(jié)病理性炎癥的治療蛋白的潛力。
已經(jīng)清楚的是，Lp-PLA2在低密度脂蛋白(LDL)轉(zhuǎn)化成它的氧化形式的過程中，起磷脂酰膽堿到溶血磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)化的作用。已知該酶水解氧化磷脂酰膽堿的sn-2酯，得到溶血磷脂酰膽堿和氧化改性的脂肪酸。Lp-PLA2作用的兩種產(chǎn)物對溶血磷脂酰膽堿均為生理活性的，特別是具有若干種前致動脈粥樣化的活性，這歸因于它包含單核細胞趨化性和誘導內(nèi)皮功能失調(diào)，二者均促進動脈壁內(nèi)源于單核細胞的巨噬細胞的累積。因此，預期Lp-PLA2酶的抑制作用將會阻止這些富集傷害性的巨噬細胞的累積(通過抑制溶血磷脂酰膽堿及氧化的游離脂肪酸的形成)，因而可以用于治療動脈粥樣硬化。
還認為氧化改性的LDL的溶血磷脂酰膽堿含量的增加也是對在動脈粥樣硬化患者中觀察到的內(nèi)皮功能失調(diào)的原因。因此，可以證實Lp-PLA2抑制劑在這種病癥的治療中是有益的。還發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2抑制劑可用于其它具有內(nèi)皮功能失調(diào)的其他病狀，包括糖尿病，高血壓，及局部缺血和再灌注之后的心絞痛。
另外，Lp-PLA2抑制劑也通用于包括活化的單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞的任何病癥中，因為所有這些類型的細胞均表達Lp-PLA2。這種病癥的實例包括牛皮癬。
此外，Lp-PLA2抑制劑還通用于涉及與Lp-PLA2活性有關的脂類氧化而產(chǎn)生兩種有害產(chǎn)物溶血磷脂酰膽堿和氧化改性的脂肪酸的病癥中。這些病癥包括前述的疾病動脈粥樣硬化，糖尿病，風濕性關節(jié)炎，中風，心肌梗死，局部缺血，再灌注傷害以及急性和慢性炎癥。
專利申請WO 96/12963，WO 96/13484，WO 96/19451，WO 97/02242，WO 97/217675，WO 97/217676，WO 96/41098，及WO 97/41099(SmithKlineBeecham plc)中特別地公開了不同系列的4-亞硫?；?亞磺?；?磺?；s環(huán)丁酮(azetidinone)化合物，它們是Lp-PLA2酶抑制劑。它們是不可逆的?；种苿?Tew等，Biochemistry，37，10087，1998)。
現(xiàn)以鑒別出另一類化合物，其為Lp-PLA2酶的非?；种苿?。因而，WO 99/24420，WO 00/10980，WO 00/66566，WO 00/66567及WO 00/68208(SmithKline Beecham plc)公開了一類嘧啶酮化合物。我們目前發(fā)現(xiàn)，嘧啶酮環(huán)，任選被吡啶酮環(huán)代替，可以稠合到取代的苯并或吡啶并環(huán)上，得到具有良好活性的作為Lp-PLA2酶抑制劑的化合物。
因此，本發(fā)明提供下面式(I)的化合物 式中R1為芳基，其任選被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，羥基，鹵素，CN，一氟至全氟-C(1-4)烷基，一氟至全氟-C(1-4)烷氧基芳基，及芳基C(1-4)烷基；R2為氫，C(1-6)烷基，其可以是未取代的或者被1、2或3個取代基所取代，所述取代基選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，一或二-(羥基C(1-6)烷基)氨基及N-羥基C(1-6)烷基-N-C(1-6)烷基氨基；或者R2為Het-C(0-4)烷基，其中Het為5～7員雜環(huán)基環(huán)，該環(huán)包含N及任選的O或S，且其中的N可以被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；R3為芳基或雜芳基環(huán)，其任選被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羥基，鹵素，CN，COR5，羧基，COOR5，NR5COR6，CONR7R8，SO2NR7R8，NR5SO2R6，NR7R8，一氟至全氟-C(1-4)烷基及一氟至全氟-C(1-4)烷氧基；R4為芳基或雜芳基環(huán)，其任選進一步被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，C(1-6)烷基磺?；?，芳基C(1-6)烷氧基，羥基，鹵素，CN，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，NR7R8，一氟至全氟-C(1-4)烷基及一氟至全氟-C(1-4)烷氧基，或者C(5-10)烷基；W為C(2-4)亞烷基，其任選被1、2或3個選自甲基和乙基的取代基所取代，CH＝CH，(CH2)nS或(CH2)nO，其中n為1、2或3；X和Y獨立為CH或N；Z為NO2，NR5R9，OR9，SR9，SOR9，SO2R9或R10；R5和R6獨立為氫或C(1-12)烷基，例如C(1-4)烷基(如甲基，乙基或叔丁基)；R7和R8可以相同或相異，并且分別選自氫，或C(1-12)烷基，或者R7和R8與它們所連接的氮一起形成5～7員環(huán)，該環(huán)任選進一步包含一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子，且任選被一個或兩個選自羥基，氧代基，C(1-4)烷基，C(1-4)烷基羧基，芳基，如苯基，芳烷基，如苯甲基的取代基所取代，例如嗎啉或哌嗪；R9為氫或C(1-6)烷基，其任選被1、2或3個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自羥基，鹵素，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，雜芳基及5～7員雜環(huán)基環(huán)，所述芳基或雜芳基任選被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羥基，鹵素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7員雜環(huán)基環(huán)任選被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；及R10為C(1-6)烷基，其任選被1、2或3個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自羥基，鹵素，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，雜芳基及5～7員雜環(huán)基環(huán)，所述芳基或雜芳基is任選被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羥基，鹵素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7員雜環(huán)基環(huán)任選被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；或者R10為5～7員雜環(huán)，其任選被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；條件是Z不為氨基，且式(I)的化合物不為N-(2-二乙氨基乙基)-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)-乙基)-7-三氟甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-1-基)-N-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(2-二乙氨基乙基)-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)-乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-1-基)-N-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(2-二乙氨基乙基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(1-異丙基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；或
N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺。
一方面，R1的芳基可以為苯基或萘基。優(yōu)選R1為苯基，其任選被鹵素，C(1-6)烷基，三氟甲基，C(1-6)烷氧基所取代，優(yōu)選1～3個氟取代，更優(yōu)選2，3-二氟取代。
另一方面，R2可以為氫，甲基，乙基，異丙基，2-(二乙氨基)乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基-哌啶-4-基或1-乙基-吡咯烷-2-基甲基。優(yōu)選R2為甲基，乙基，異丙基或1-乙基-哌啶-4-基，特別是甲基或乙基。
又一方面，R3可以為苯基或吡啶基。優(yōu)選R3為苯基。
再一方面，R4可以為苯基，其任選被鹵素或三氟甲基所取代，優(yōu)選在4-位取代，或者被乙基所取代。優(yōu)選R4為4-位被三氟甲基取代的苯基。
優(yōu)選R3和R4一起形成4-(苯基)苯基或2-(苯基)吡啶基取代基，其中遠離的苯基環(huán)可任選地被鹵素或三氟甲基所取代，優(yōu)選在4-位取代。
優(yōu)選W為(CH2)nS或CH(2-4)亞烷基如C(2-3)亞烷基，最優(yōu)選W為(CH2)2或CH2S。
另一方面，X可以為CH。
另一方面，Y可以為CH。
另一方面，Z可以為NO2，OR9或R10。
另一方面，Z可以為NO2；NR5R9，OR9，SR9，SOR9或SO2R9，其中R9的定義同上；或者R10，其中R10為C(2-6)烷基，或C(1-6)烷基，其任選被1、2或3個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自羥基，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，雜芳基及5～7員雜環(huán)基環(huán)，所述芳基或雜芳基任選被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羥基，鹵素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7員雜環(huán)基環(huán)任選被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基，或者R10為5～7員雜環(huán)，該雜環(huán)任選被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基。
另一方面，Z可以是NO2；SOR9，SO2R9或NR5R9，其中R9為C(1-6)烷基；OR9，SR9，SOR9，SO2R9或NR5R9，其中R9為氫或一氟至全氟-C(1-6)烷基；OR9，SR9，SOR9，SO2R9或NR5R9，其中R9為C(1-6)烷基，其任選被1、2或3個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自羥基，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，雜芳基及5～7員雜環(huán)基環(huán)，所述芳基或雜芳基任選被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羥基，鹵素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7員雜環(huán)基環(huán)任選被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；或者R10，其中R10為C(1-6)烷基，其任選被1、2或3個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自羥基，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，雜芳基及5～7員雜環(huán)基環(huán)，所述芳基或雜芳基任選被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羥基，鹵素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7員雜環(huán)基環(huán)任選被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基，或者R10為5～7員雜環(huán)，其任選被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；條件是當X為CH時，Z不為C(1-3)烷氧基C(1-3)烷基。
另一方面，Z可以是羥基，硝基，一或二N-C(1-6)烷基氨基C(1-6)烷基，一或二N-C(1-6)烷基氨基C(1-6)烷氧基，羧基C(1-6)烷氧基或其酯，或芳基C(1-6)烷氧基，芳基C(1-6)烷基，雜芳基C(1-6)烷氧基，雜芳基C(1-6)烷基，任選被C(1-6)烷基取代的5～7員雜環(huán)基C(1-6)烷氧基，或任選被C(1-6)烷基取代的5～7員雜環(huán)基C(1-6)烷基。
當Z包括芳基，雜芳基或雜環(huán)基環(huán)時，優(yōu)選所述環(huán)選自苯甲基，吡啶基，異噁唑基，哌啶基，吡咯烷基和嗎啉代，特別是哌啶基和嗎啉代。
另一方面，Z可以為3-(二甲氨基)丙基，3-(二甲氨基)丙氧基，硝基，2-(二甲氨基)乙氧基，2-(二乙氨基)乙氧基，2-(哌啶-1-基)乙氧基，3-(哌啶-1-基)丙氧基，OCH2CO2tBu，(吡啶-2-基)甲氧基，(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基，(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基，苯甲氧基，羥基，OCH2CO2H，二甲氨基甲基，二乙氨基甲基，(吡咯烷-1-基)甲基，(哌啶-1-基)甲基，2-二甲氨基乙基，2-二乙氨基乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-二乙氨基丙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，3-(哌啶-1-基)丙基或3-(4-嗎啉代)丙基，特別是3-(哌啶-1-基)丙基或3-(4-嗎啉代)丙基。
應當理解，本發(fā)明的化合物可以包含一個或多個手性中心，因此可以形成一種或多種立體異構體。
本發(fā)明包括式(I)化合物的所有立體異構體，包括幾何異構體和光學異構體(例如非對映異構體和對映異構體)，不論是已經(jīng)拆分的基本上不含其他立體異構體的單一立體異構體(即純異構體)，還是它們的包含外消旋體的混合物。拆分立體異構體時，優(yōu)選使得已經(jīng)拆分的基本上不含其他立體異構體的單一立體異構體(即純異構體)包含小于10％，優(yōu)選小于1％，特別是小于0.1％的其他立體異構體。
式(I)的某些化合物可能以幾種互變異構體之一存在。應當理解，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有互變異構體，無論是單一的互變異構體還是其混合物。
應當理解，在某些情況下，本發(fā)明的化合物可以包含堿性官能團如氨基取代基。這種堿性官能團可用于形成酸加成鹽，特別是藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括Berge，Bighley，及Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中描述的那些酸加成鹽。這種鹽可由無機酸和有機酸形成。其代表性實例包括馬來酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，雙羥萘酸(pamoic)，琥珀酸，二亞甲基水楊酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡萄糖酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，衣康酸，羥基乙酸，對氨基苯甲酸，谷氨酸，?；悄懰幔交撬?，對甲苯磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，環(huán)己基氨基磺酸，磷酸和硝酸。
應當理解，在某些情況下，本發(fā)明的化合物可以包含羧基取代基。這種羧基可以用來成鹽，特別是藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括Berge，Bighley，及Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中描述的那些鹽。優(yōu)選的鹽包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽。
本發(fā)明中所用術語″烷基″及類似的術語如″烷氧基″包括所有直鏈或支鏈的異構體。其代表性實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
本發(fā)明中所用術語″芳基″是指，除非另外規(guī)定，單環(huán)或雙環(huán)的芳環(huán)體系，環(huán)系中包含多達10個碳原子，例如苯基或萘基。
本發(fā)明中所用術語″雜芳基″是指單環(huán)或雙環(huán)的雜芳環(huán)體系，包含多達4個，優(yōu)選1或2個，分別選自氧、氮和硫的雜原子。每個環(huán)可以具有4～7，優(yōu)選5或6個環(huán)原子。雙環(huán)的雜芳環(huán)體系可以包含碳環(huán)。
本發(fā)明中所用術語″雜環(huán)基″是指，除非另外規(guī)定，單環(huán)或稠環(huán)的非芳香性環(huán)，環(huán)中包含多達4個選自氧、氮、硫的雜原子，并任選被多達3個取代基所取代。適宜的雜環(huán)包括5～7個，優(yōu)選5或6個環(huán)原子。稠合的雜環(huán)體系可以包含碳環(huán)并僅需包含一個雜環(huán)。
本發(fā)明中所用術語″鹵素″和″鹵代″分別包括氟、氯、溴、碘及氟代、氯代、溴代和碘代。
應當理解，本發(fā)明包括上文章中提及的取代基的所有組合。
代表性的式(I)化合物為N-甲基-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲氨基丙-1-基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；N-甲基-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-硝基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(2-二甲氨基乙氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(2-二乙氨基乙氧基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基))-1-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)-N-甲基-氨基羰基甲基)-4-氧代-4H-喹啉-7-基氧基)乙酸叔丁酯；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(吡啶-2-基甲氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺鹽酸鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-苯甲氧基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；2-(7-苯甲氧基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4-喹啉-1-基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-羥基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-羥基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基))-1-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)-N-甲基-氨基羰基甲基)-4-氧代-4H-喹啉-7-基氧基)乙酸2-(7-(二甲氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；
2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-異丙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-((吡咯烷-1-基)甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-((哌啶-1-基)甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(2-二甲氨基乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(2-二乙氨基乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(3-二乙氨基丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-異丙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2，3-二氟芐硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；及2-(7-(3-(4-嗎啉代)丙基)-2-(2，3-二氟芐硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺鹽酸鹽。
優(yōu)選的化合物為2-(7-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；及2-(7-(3-(4-嗎啉代)丙基)-2-(2，3-二氟芐硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺鹽酸鹽。
優(yōu)選的鹽是酒石酸氫鹽和鹽酸鹽。
由于本發(fā)明的化合物，特別是式(I)的化合物是用于藥物組合物，所以應當理解，它們各自基本上是以純凈形式提供的，例如至少50％的純度，更合適的是至少75％的純度，優(yōu)選至少95％的純度(重量/重量百分比)。不純的式(I)化合物可用于制備用于藥物組合物的更純的形式。盡管對本發(fā)明的中間體化合物的純度的要求并不高，但是容易理解，優(yōu)選基本純的式(I)化合物。只要可能，優(yōu)選得到結晶形式的本發(fā)明的化合物。
當本發(fā)明的某些化合物允許用有機溶劑結晶或重結晶時，結晶的溶劑可以存在于結晶產(chǎn)物中。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括溶劑化物。同樣，本發(fā)明的某些化合物可以用含水的溶劑結晶或重結晶。這種情況下，可以形成水合水。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除了可以通過凍干等方法形成的包含可變量水的化合物之外，還包括化學計量的水合物。另外，不同的結晶條件可能形成不同的多晶形的結晶產(chǎn)物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括所有多晶形的式(I)的化合物。
本發(fā)明的化合物是酶脂蛋白相關的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的抑制劑，因此預期用于治療，特別是用于治療動脈粥樣硬化。因此，本發(fā)明的再一方面提供用于治療式(I)化合物。
式(I)的化合物是通過Lp-PLA2產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿的抑制劑，因此一般可以應用于與內(nèi)皮功能失調(diào)有關的任何病癥，例如動脈粥樣硬化，糖尿病，高血壓，心絞痛，局部缺血和再灌注。另外，式(I)的化合物可以通用于涉及與酶活性有關的脂類氧化的任何病癥，例如除了動脈粥樣硬化和糖尿病之外的其它病癥如風濕性關節(jié)炎，中風，大腦的炎性疾病如阿爾茨海默氏病，心肌梗死，局部缺血，再灌注傷害，膿毒病，以及急性和慢性炎癥。
進一步的應用還包括涉及活化的單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞的任何疾病，因為所有這些細胞均表達Lp-PLA2。這類疾病的實例包括牛皮癬。
因此，本發(fā)明的又一方面提供一種治療疾病的方法，該疾病與Lp-PLA2酶的活性有關，該方法包括以治療有效量的酶抑制劑對需要治療的患者進行治療。該疾病可能與增加的單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞牽連有關；可能與溶血磷脂酰膽堿及氧化的游離脂肪酸的形成有關；可能與Lp PLA2活性有關的脂類氧化有關；或者與內(nèi)皮功能失調(diào)有關。
本發(fā)明的化合物還可與下列藥物組合用于治療上述疾病抗高血脂藥，抗動脈粥樣硬化藥，抗糖尿病藥，抗心絞痛藥，消炎藥，或者抗高血壓藥或降低Lp(a)的藥劑。上述藥物的實例包括膽固醇合成抑制劑如他汀類藥物，抗氧化劑如普羅布考，胰島素敏化劑，鈣通道拮抗劑，及抗炎藥物如NSAID。降低Lp(a)的藥劑的實例包括WO 97/02037，WO 98/28310，WO 98/28311及WO 98/28312(Symphar SA and SmithKline Beecham)中所述的氨基膦酸酯。
優(yōu)選的組合療法將采用本發(fā)明的化合物和他汀類藥物。他汀類藥物是一類眾所周知的降膽固醇藥物，包括阿伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀及ZD 4522(也稱之為S-4522，羅蘇伐他汀，AstraZeneca)。這兩種藥物可以根據(jù)大夫的判斷基本上同時或不同時給藥。
進一步優(yōu)選的組合治療將采用本發(fā)明的化合物與抗糖尿病藥或胰島素敏化劑，因為冠心病是導致糖尿病死亡的主要原因。在該類藥物中，優(yōu)選與本發(fā)明的化合物一起使用的化合物包括PPARγ活化劑，例如GI262570(GlaxoSmithKline)及格列酮類化合物如羅西格列酮(Avandia，GlaxoSmithKline)，曲格列酮和匹格列酮。
在治療應用中，本發(fā)明的化合物通常以標準的藥物組合物給藥。因此，本發(fā)明進一步提供藥物組合物，其包含式(I)的化合物及藥學上可接受的載體，以及任選一種或多種其它治療化合物如他汀類藥物或抗糖尿病藥。
適宜的藥物組合物包括那些適于經(jīng)口或胃腸外給藥或者作為栓劑給藥的藥物組合物，特別是適于經(jīng)口給藥的藥物組合物。
經(jīng)口給藥時為活性的式(I)化合物可以配制成液體，如糖漿、懸浮液或乳液，片劑，膠囊或錠劑。液體制劑一般由化合物或其藥學上可接受的鹽于適宜液體載體中的懸浮液或溶液構成，所述液體載體的實例包括乙醇，甘油，非水溶劑如聚乙二醇，油類，或者水，其含有懸浮劑，防腐劑，調(diào)味劑或著色劑。片劑形式的組合物可以利用制備固體劑型常用的任何適宜的藥用載體來制備。這種載體的實例包括硬脂酸鎂，淀粉，乳糖，蔗糖和纖維素。膠囊形式的組合物可以利用常規(guī)的包囊方法制備。例如，可以利用標準的載體制備含活性成分的顆粒，然后將其裝填到硬明膠膠囊中；可供選擇的是，可利用任何適宜的藥物載體如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油制備分散液或懸浮液，然后將所述分散液或懸浮液裝填到軟明膠膠囊中。典型的胃腸外給藥的組合物是由式(I)化合物于無菌的水載體或腸胃外可用油如聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液構成的。可供選擇的是，該溶液可以凍干，然后剛好在給藥前以適宜的溶劑重新配制。典型的栓劑包括以該方式給藥時為活性的式(I)化合物，以及粘結劑和/或潤滑劑如聚二醇，明膠或可可脂，或者其它低熔點的植物或合成蠟或脂肪。
優(yōu)選藥物組合物為單位劑量的形式，如片劑或膠囊。優(yōu)選經(jīng)口給藥的每個劑量單位包含1～500mg(對于胃腸外給藥，優(yōu)選包含0.1～25mg)的式(I)化合物。舉例來說，成人每日的劑量方案可以是，經(jīng)口給藥1～1000mg，優(yōu)選1～500mg劑量的式(I)化合物，或者靜脈注射、皮下給藥或肌肉內(nèi)給藥0.1～100mg，優(yōu)選0.1～25mg劑量的式(I)化合物，該化合物每日給藥1～4次。適宜的是，化合物將給藥一段連續(xù)治療時間，例如一周或更長時間。
根據(jù)第一方法A，式(I)的化合物可通過下面式(II)的酸化合物 式中W，X，Y，Z和R1的定義同前，與下面式(III)的胺化合物在形成酰胺的條件下反應來制備R4-R3-CH2NHR2(III)式中R2，R3和R4的定義同前。
適于形成酰胺的反應條件在本領域中是公知的，并且包括在偶聯(lián)劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺(DEC)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)存在下，于非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺(DMF)中，用式(III)的胺處理式(II)的酸。
式(II)的化合物可由相應的下面式(IV)的酯來制備
式中W，X，Y和R1的定義同前，ZA為上文中定義的Z或者可轉(zhuǎn)變成Z的基團，R13為C(1-6)烷基，如乙基或叔丁基，通過用去酯化劑處理，例如對于叔丁基，采用三氟乙酸處理。
應當理解，R13的去除可作為單獨的步驟來進行，以便分離式(II)的酸或其鹽如鈉鹽，或者，可以由中間體酯(IV)形成式(II)的酸或其鹽作為預備的第一步，然后再與式(III)的胺反應。
因而，根據(jù)另一方法B，式(I)的化合物可以這樣制備(a)用去酯化試劑處理式(IV)的化合物，以形成式(II)的化合物或其鹽；及(b)在形成酰胺的條件下，用式(III)的胺化合物處理式(II)的化合物或其鹽。
當X為N且Y為CH時，下面式(IV)的酯容易通過下面式(V)的脒 式中R1和W的定義同前，優(yōu)選以其鹽如鹽酸鹽的形式，與下面式(VI)的化合物 式中ZA是如前面所定義的Z，或者可以轉(zhuǎn)化成Z的基團，R13的定義同前，例如為乙基，在標準的形成嘧啶酮環(huán)的條件下及堿如吡啶的存在下反應來制備，生成中間體酯(IV)，然后可將中間體酯(IV)轉(zhuǎn)化成式(II)的化合物，例如用氫氧化鈉水溶液處理。
作為選擇，當X為N且Y為CH時，嘧啶酮環(huán)可以通過下面式(VII)的化合物
式中ZA如前面所定義的Z，或者可以轉(zhuǎn)化成Z的基團，且R13的定義同前，例如為乙基，與下面式(VIII)的酰氯化合物 式中R1和W的定義同前，在標準的形成嘧啶酮環(huán)的條件下，于溶劑例如苯中反應來制備，或者通過用吡啶處理、接著用合適堿如NaH于DMF中處理的兩步法來制備，其后用酸如對甲苯磺酸于回流的甲苯中處理如此形成的中間體，得到中間體酯(IV)，然后將其轉(zhuǎn)化成式(II)的化合物，例如通過用氫氧化鈉水溶液進行處理。
當X和Y為CH時，式(I)化合物的全部合成用下面的反應圖解說明
參照該圖解，關鍵的中間體(IV)可以通過從其中R14為C(1-6)烷基的中間體(IX)中除去3-酯基來合成，例如當R14為tBu時，通過在二苯醚中加熱來除去3-酯基(步驟b)。中間體(IX)可以用堿，例如于四氫呋喃中1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或者于DMF中NaH處理由2，6-二氧代-1，3-噁嗪(X)和酯(XI)形成。
作為選擇，當W為S且X和Y為CH時，中間體(IV)的合成于下面的圖解中說明
參照該圖解，關鍵的中間體(IV)可以通過中間體(XIV)的酸催化環(huán)化來合成，例如與三氟甲磺酸一起于二氯甲烷中加熱。中間體(XIV)是通過用下面式(XV)的化合物在堿如叔丁醇鉀存在下，于溶劑如N-甲基吡咯烷酮中烷基化中間體(XIII)而形成的L-CH2-COOR13(XV)式中L為離去基團，例如氯或溴。中間體(XIII)是在堿如N，N-二異丙基乙胺存在下，于溶劑如N-甲基吡咯烷酮中，通過Meldrum酸與式(XII)化合物的反應而形成的，緊接著用下面式(XVI)的烷基化試劑(例如2，3-二氟苯甲基溴)進行處理L-R1(XVI)。
如果上述反應或者反應物的制備中需要保護基或者能夠參與后續(xù)反應如偶聯(lián)反應的基團，則通常出現(xiàn)ZA到Z的轉(zhuǎn)化。ZA到Z的轉(zhuǎn)化可根據(jù)Z的性質(zhì)在式(I)化合物合成的不同階段進行，包括作為最后一步。
ZA可以是例如保護的羥基基團。適宜的保護基是本領域中公知的那些保護基，其可以在常規(guī)條件下除去而不破壞分子的剩余部分。關于可保護基團及分裂所得保護衍生物的方法的全面討論，參見Protective Groups inOrganic Chemistry，T.W Greene and P.G.M.Wuts，(Wiley-Interscience，NewYork，2nd edition，1991)。特別適宜的羥基保護基包括苯甲基。
因而，根據(jù)另一方法C，式(I)的化合物可以如此制備使式(I)化合物的受保護的衍生物進行反應，以除去所存在的保護基，這構成了本發(fā)明的又一方面。
ZA還可以是鹵素如氯、溴或碘等基團，并且在可以在合成式(I)化合物的不同階段(包括作為最終步驟)轉(zhuǎn)化成Z，采用文獻中所述官能團轉(zhuǎn)換的通用方法之一，只要所選擇的方法與分子中其它官能團相適應。官能團轉(zhuǎn)換在本領域中是眾所周知的，例如參見Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，eds.A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn and C.W.Rees(ElsevierScience Ltd.，Oxford，1995)，Comprehensive Organic Chemistry，eds.D.Bartonand W.D.Ollis(Pergamon Press，Oxford，1979)，及Comprehensive OrganicTransformations，R.C.Larock(VCH Publishers Inc.，New York，1989)。一些基于ZA為鹵素的中間體的轉(zhuǎn)換的代表性實例，見下面的圖解(示出部分結構) 因而，其中ZA為溴或碘的部分結構的中間體(XVII)可與乙烯基錫烷進行鈀催化偶聯(lián)，形成其中n＝0的(XVIII)，或者與烷基錫烷偶聯(lián)，形成其中n＝1的(XVIII)(步驟h)。(XVIII)之端烯基的氧化性分裂，例如通過四氧化鋨氧化然后用高碘酸鈉處理(步驟i)，形成部分結構(XIX)的醛。對于n＝2的情形，(XVII)與烯丙醇的偶聯(lián)直接生成(XIX)。這種ZA為(CH2)nCHO的化合物本身是具有多種用途的中間體。例如，用于式NHR7R8的胺的還原氨化，還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉，形成(XX)，其中Z為(CH2)n+1NR7R8；或者通過標準方法進行還原，形成醇(XXI)。在又一實例中，長鏈取代基可以方便地通過鈀催化的炔與(XVII)的偶聯(lián)而形成，其中ZA為溴或碘(步驟1)，然后進行還原(步驟m)。
因而，根據(jù)另一方法D，式(I)的化合物可以由ZA為可轉(zhuǎn)換成Z的基團的式(I)化合物通過官能團轉(zhuǎn)換來制備，這構成本發(fā)明的又一方面。
還應理解，式(I)的化合物也可以通過常規(guī)的相互轉(zhuǎn)換方法由其它的式(I)化合物來制備(方法E)，這又構成本發(fā)明的一個方面。
下面的實施例用于解釋本發(fā)明。
實施例中間體和實施例化合物的結構與純度通過1H-NMR(幾乎所有情況下)及質(zhì)譜來確定，即使下面沒有清楚地指明。
中間體A1-4-溴-2-硝基苯甲酸 將高錳酸鉀(29.6g，187mmol)在8小時內(nèi)逐份地加到回流著的4-溴-2-硝基苯(10.1g，46.75mmol)于吡啶(80ml)和水(70ml)的溶液中。加熱過濾該懸浮液，并將所得黃色溶液蒸發(fā)至約1/4體積。加入氫氧化鈉(2M，20ml)，并將該溶液用乙醚萃取(以除去任何殘留的4-溴-2-硝基苯)。將溶液用鹽酸(濃)酸化，收集所得固體并在減壓下干燥，得到標題化合物(5.72g，50％)。1H NMR(d6-DMSO)δ7.79(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.23(1H，d)。
中間體A2-4-溴-2-硝基苯甲酸乙酯 將中間體A1(6.9g，28.05mmol)和硫酸(濃，10ml)的乙醇(80ml)溶液加熱回流18小時。冷卻后，蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶解于乙醚并用水、飽和的碳酸氫鈉洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(7.09g，92％)。1HNMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，4.39(2H，q)，7.65(1H，d)，7.78(1H，dd)，8.00(1H，d)。
中間體A3-2-氨基-4-苯甲酸乙酯 將中間體A2(7.09g，25.9mmol)和鐵(14.5g，259mmol)于10％的乙醇水溶液(250ml)中的混合物加熱回流6小時。通過塞力特硅藻土過濾該混合物，并蒸發(fā)所得溶液。粗的混合物通過色譜(硅膠填料)純化，用二氯甲烷洗脫得到標題化合物(4.53g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，4.32(2H，q)，5.77(2H，brs)，6.73(1H，dd)，6.83(1H，d)，7.71(1H，d)。
中間體A4-2-氨基-4-溴苯甲酸鹽酸鹽 將氫氧化鈉(2M，28ml)加到攪拌的中間體A3(4.53g，18.6mmol)于二噁烷(150ml)和水(22ml)中的溶液中，并將所得溶液在75℃加熱4小時。冷卻后蒸發(fā)溶劑，并將剩余物懸浮于水中。將該混合物酸化(濃HCl)，收集所得固體并干燥，得到標題化合物(4.29g，89％)。1H NMR(d6-DMSO)δ6.64(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.59(1H，d)。
中間體A5-7-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 將碳酰氯(20％的甲苯溶液，12.9ml)滴加到攪拌的中間體A4(3.15g，12.5mmol)的二噁烷(30ml)溶液中，繼續(xù)攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(2.96g，98％)。1H NMR(d6-DMSO)δ7.33(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.83(1H，d)，11.87(1H，s)；13C NMR(d6-DMSO)109.7，117.6，126.4，130.1，130.7，142.4，146.7和159.2。
中間體A6-(7-溴-2，4-二氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-1-基)乙酸乙酯 在0℃下，將溴乙酸乙酯(4ml，36.1mmol)滴加到攪拌的中間體A5(8.74g，36.1mmol)和二異丙基乙基胺(7.5ml，43.3mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)溶液中。繼續(xù)在室溫下攪拌18小時。將溶液用水(150ml)稀釋，收集所得固體并干燥(MgSO4)，得到標題化合物(10g，85％)。1H NMR(d6-DMSO)δ1.23(3H，t)，4.20(2H，q)，4.91(2H，s)，7.41(1H，dd)，7.81(1H，d)，7.94(1H，d)。
中間體A7-5-(2，3-二氟苯基)-3-氧代戊酸叔丁酯
在氬氣氛下，向冰冷和攪拌的氫化鈉(1.96g，49.1mmol，60％的油分散液)的干燥四氫呋喃(100ml)溶液中滴加乙酰乙酸叔丁酯(7.4ml，44.6mmol)。過15分鐘之后，在保持反應溫度低于10℃的情況下，滴加正丁基鋰(18.7ml，46.8mmol，2.5M己烷溶液)。20分鐘后，滴加2，3-二氟苯甲基溴(11.08g，53.5mmol)，然后將該混合物升溫至室溫。過15分鐘之后，將反應混合物倒入水(150ml)和冰乙酸(10ml)的混合物中，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用飽和的碳酸氫鈉及隨后的鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至黃色的油狀物。通過色譜分離(精細二氧化硅，乙酸乙酯-石油醚)，得到標題化合物，其為黃色的油狀物，產(chǎn)量9.05g(71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.84-2.91(2H，m)，2.95-3.00(2H，m)，3.35(2H，s)，6.92-7.04(3H，m)。
中間體A8-(7-溴-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-1-乙氧基羰基-4-氧代-4H喹啉-1-基)-3-羧酸叔丁酯 在0℃下，將1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(9.1ml，61mmol)滴加到攪拌的中間體A6(10g，30.5mmol)和中間體A7(9.52g，33.5mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中。在室溫下持續(xù)攪拌18小時。將溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的碳酸氫鈉洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過色譜分離(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(9.3g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t)，1.62(9H，s)，2.97(2H，m)，3.07(2H，m)，4.34(2H，q)，4.94(2H，brs)，7.00-7.12(3H，m)，7.42(1H，d)，7.49(1H，dd)，8.29(1H，d)。
中間體A9-(7-溴-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯 將中間體A8(9.3g，16.9mmol)在二苯醚(30ml)加熱回流15分鐘。冷卻后加入石油醚，并通過過濾收集所得固體。粗產(chǎn)物通過色譜分離(硅膠，石油醚/乙酸乙酯)進行純化，得到標題化合物(2.8g，37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t)，2.91(2H，m)，3.05(2H，m)，4.32(2H，q)，4.86(2H，s)，6.25(1H，s)，6.93-7.14(3H，m)，7.42(1H，d)，7.49(1H，dd)，8.29(1H，d)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝450；C21H1879BrNO3計算值449。
中間體A10-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲氨基丙-1-炔基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯 將中間體A9(0.43g，0.96mmol)，3-二甲氨基丙炔(0.41ml，3.8mmol)，雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.07g)和碘化銅(I)(0.04g)于1，2-二甲氧基乙烷(5ml)和三乙胺(5ml)中的混合物在75℃加熱2小時。冷卻之后，蒸發(fā)溶劑并將剩余物懸浮于二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過色譜(NH3/MeOH/CH2Cl2)進行純化，得到標題化合物(390mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)，2.39(6H，s)，2.92(2H，m)，3.05(2H，m)，3.49(2H，s)，4.30(2H，q)，4.88(1H，s)，6.25(1H，s)，6.93-7.10(3H，m)，7.32(1H，d)，7.42(1H，dd)，8.35(1H，d)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝453；C26H26F2O3N2計算值452。
根據(jù)中間體A10的方法制備下列中間體 中間體A11-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲氨基丙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
將中間體A10(0.39g，0.86mmol)和Pd/C(40mg)于乙醇中的混合物在室溫和壓力下氫化，直至通過HPLC確定反應完成為止。濾出催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(0.29g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.83(2H，m)，2.24(6H，s)，2.31(2H，t)，2.78(2H，t)，2.92(2H，m)，3.05(2H，m)，4.28(2H，q)，4.90(2H，s)，6.25(1H，s)，6.96-7.11(4H，m)，7.23(1H，dd)，8.34(1H，d)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝457；C26H30F2N2O3計算值456。
根據(jù)中間體A11的方法制備下列中間體 中間體A12-5-((2，3-二氟芐硫基)-(3-碘苯基氨基)亞甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮 向冷卻至15℃的Meldrum酸(13.4g，93mmol)的N-甲基吡咯烷酮(50ml)溶液中，加入N，N-二異丙基乙基胺(15ml，86mmol)。將該混合物在15℃攪拌1小時，然后加入3-碘苯基異硫氰酸酯(20.9g，80mmol)的N-甲基吡咯烷酮(90ml)溶液。將該混合物在室溫下攪拌16小時，然后冷卻至10℃。在20分鐘內(nèi)加入2，3-二氟苯甲基溴(16.5g，80mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后倒入EtOAc與水的混合物中。水相用EtOAc萃取，合并的有機相用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。剩余的油狀物與Et2O一起攪拌，過濾收集所得固體，得到標題化合物(36g)。1H NMR(CDCl3)δ1.77(6H，s)，4.07(2H，s)，6.9-7.2(4H，m)，7.2-7.3(1H，br.)，7.6-7.75(2H，br.)，12.8(1H，s)；MS(APCI-)實驗值(M-1)＝530；C20H16F2INO4S計算值531。
中間體A13-(7-碘-2-(2，3-二氟芐硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯 向中間體A12(20g，38mmol)的NMP(50ml)溶液中加入叔丁醇鉀(4.54g，40mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入溴乙酸乙酯(4.6ml，40mmol)。將該混合物在70℃下攪拌8小時。將EtOAc加到冷卻的反應混合物中，用水洗滌，然后用鹽水洗滌并蒸發(fā)。剩余的油狀物與Et2O一起攪拌，過濾收集所得固體，得到固體(13.6g)。在回流下，于90分鐘內(nèi)向該固體(9.6g)的CH2Cl2(80ml)溶液中逐份地加入三氟甲磺酸(1.72ml)。進一步回流2小時之后，將反應混合物冷卻并倒入飽和的碳酸氫鈉與CH2Cl2的混合物中。有機相用水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。經(jīng)色譜分離(硅膠，MeOH/CH2Cl2)，得到2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-5-碘-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯(2.05g)，作為早期洗脫的異構體，其后為2-(2，3-二氟芐硫基)-7-碘-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯(標題化合物)(1.1g)。1H MR(CDCl3)δ1.31(3H，t)，4.28(2H，s)，4.30(2H，q)，5.08(2H，brs)，6.40(1H，s)，7.02-7.19(3H，m)，7.56(1H，s)，7.69(1H，d)，8.08(1H，d)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝516；C20H16F2INO3S計算值515。
中間體A110-(7-乙烯基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
將中間體A9(0.6g，1.33mmol)，三丁基(乙烯基)錫(1.0ml，3.42mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.1g)于NMP(8ml)中的混合物在100℃攪拌1小時。冷卻之后，將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及隨后的鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過色譜分離(硅膠，MeOH/CH2Cl2)，及隨后的結晶(EtOAc)，得到標題化合物，其為淡灰色固體(0.357g，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，2.92-2.97(2H，m)，3.03-3.09(2H，m)，4.30(2H，q)，4.91(2H，s)，5.45(1H，d)，5.90(1H，d)，6.26(1H，s)，6.80(1H，dd)，6.96-7.11(3H，m)，7.18(1H，s)，7.50(1H，d)，8.39(1H，d)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝398；C23H21F2NO3計算值397。
通過中間體A110的方法制備下列中間體 中間體A120-(7-甲?；?2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯 向中間體A110(0.549g，1.38mmol)于丙酮，水和叔丁醇之混合物(30ml，比例為4∶2∶1)中的溶液中加入4-甲基嗎啉N-氧化物(0.336g，2.87mmol)和四氧化鋨(2.5重量％的叔丁醇溶液，0.34ml)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。加入偏亞硫酸氫鈉水溶液(10重量％的水溶液，17ml)，并將該混合物攪拌1小時。加入水(100ml)以及CH2Cl2與MeOH的混合物(150ml，9∶1)。水層用另外的三份CH2Cl2與MeOH(9∶1)萃取。合并有機萃取液并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，將該產(chǎn)物懸浮于THF(21ml)中并加入高碘酸鈉(0.535g，2.5mmol)的水(7ml)溶液。將該混合物在室溫下攪拌1小時。加入水和EtOAc，然后用鹽水洗滌有機相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到標題化合物(0.522g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t)，2.95-2.99(2H，m)，3.05-3.10(2H，m)，4.32(2H，q)，5.00(2H，s)，6.33(1H，s)，6.96-7.13(3H，m)，7.81(1H，s)，7.86(1H，d)，8.61(1H，d)，10.15(1H，s)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝400；C22H19F2NO4計算值399。
通過中間體A110的方法制備下列中間體 中間體A130-(7-二甲氨基甲基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯 將中間體A120(0.07g，0.175mmol)，二甲胺鹽酸鹽(0.041g，0.525mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(0.074g，0.35mmol)和乙酸(0.01ml)于DMF(1ml)和THF(3ml)中的混合物在室溫下攪拌16小時，然后在減壓下蒸發(fā)。剩余物與EtOAc及碳酸鉀水溶液一起攪拌。有機相用水洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)并蒸發(fā)。通過色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH/NH3)，得到標題化合物(0.0644g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，2.25(6H，s)，2.91-2.96(2H，m)，3.01-3.07(2H，m)，3.54(2H，s)，4.28(2H，q)，4.94(2H，s)，6.25(1H，s)，6.95-7.11(3H，m)，7.28(1H，s)，7.32(1H，d)，8.38(1H，d)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝429；C24H26F2N2O3計算值428。
中間體A131-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
10分鐘內(nèi)，向中間體A120(0.2g，0.5mmol)，乙酸(0.03ml)和二乙基胺(0.155ml，1.5mmol)于CH2Cl2(15ml)中的混合物中逐份地加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.212g，1.0mmol)。在室溫下攪拌16小時之后，加入飽和的碳酸氫鈉。有機相用水洗滌，干燥(K2CO3)并蒸發(fā)。通過色譜分離(硅膠，CH2Cl2/MeOH/NH3)，得到標題化合物(0.2g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ1.04(6H，t)，1.29(3H，t)，2.53(4H，q)，2.91-2.96(2H，m)，3.03-3.08(2H，m)，3.68(2H，s)，4.28(2H，q)，4.93(2H，s)，6.25(1H，s)，6.96-7.11(3H，m)，7.32(1H，d)，7.37(1H，s)，8.36(1H，d)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝457；C26H30F2N2O3計算值456。
通過中間體A131的方法制備下列中間體 中間體A140-(2-(2，3-二氟芐硫基)-7-(3-嗎啉代丙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
a)向中間體A13(0.4g，0.78mmol)的DMF(20ml)溶液中加入碳酸氫鈉(0.125g，1.5mmol)，苯甲基三乙基氯化銨(0.18g，0.79mmol)，乙酸鈀(0.04g，0.15mmol)和烯丙醇(0.1ml，1.5mmol)。將該混合物在50℃攪拌2小時。加入另外量的烯丙醇(0.1ml)和乙酸鈀(0.04g)，并將該混合物在50℃攪拌2小時，然后在室溫下攪拌16小時。加入EtOAc，并將該混合物用水洗滌，然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)成油狀物(0.3g)。將該油狀物溶解于二氯甲烷(25ml)并加入嗎啉(0.2ml，2.3mmol)和乙酸(0.03ml)。在4小時內(nèi)，向該溶液中逐份地加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.2g，0.95mmol)。在室溫下攪拌16小時之后，反應混合物依次用飽和的碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，然后干燥(K2CO3)并蒸發(fā)。通過色譜分離(硅膠，EtOAc/MeOH/NH3)，得到標題化合物(0.14g，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.85(2H，quintet)，2.35(2H，t)，2.42(4H，br t)，2.77(2H，t)，3.72(4H，t)，4.27(2H，q)，4.28(2H，s)，5.12(2H，brs)，6.42(1H，s)，6.98(1H，s)，7.01-7.16(3H，m)，7.23(1H，d)，8.31(1H，d)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝517；C27H30F2N2O4S計算值516。
中間體A15-4-羥基-2-硝基苯甲酸甲酯 在5-6℃下，于冰浴中，向4-氨基-2-硝基苯甲酸于20％硫酸(200ml)中的懸浮液中滴加亞硝酸鈉(0.5g)的水(1.5ml)溶液，確保溫度≤6℃。加完之后，得到棕色均質(zhì)的溶液，將其在5℃下保持20分鐘。在130℃下，將該溶液滴加到40％的硫酸中，并于加完之后在該溫度下保持30分鐘。將紅色溶液冷卻，用乙酸乙酯萃取，合并的有機層用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。在減壓下除去溶劑，得到紅棕色固體(0.58g)。將部分該固體(0.10g)與含濃硫酸(1滴)的甲醇混合，并加熱回流2天。將該溶液濃縮并在乙酸乙酯與水之間分配。有機層進一步用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。在減壓下除去溶劑，剩余物在硅膠上進行色譜分離，以乙酸乙酯洗脫。得到標題化合物，其為黃色固體(0.063g)。1H NMR(CDCl3)δ3.78(3H，m)，7.11(1H，dd)，7.24(1H，d)，7.78(1H，d)，11.2(1H，s)；MS(APCI-)實驗值(M-1)＝196；C8H7NO5計算值197。
中間體A16-4-苯甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯 在氬氣氛下，于冰浴中，向中間體A15(7.0g)，三苯基膦(11.2g)和苯甲醇(3.68ml)于干燥THF中的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯(7.42g)。將如此形成的暗紅棕色溶液在室溫下攪拌過夜，并在減壓下除去溶劑。剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，以活性碳脫色，并在減壓下蒸發(fā)成棕色的油狀物。該物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜純化，得到標題化合物(6.17g)。1H NMR(CDCl3)δ3.87(3H，m)，5.15(2H，s)，7.16(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.3-7.5(5H，m)，7.77(1H，d)。
中間體A17-2-氨基-4-苯甲氧基苯甲酸甲酯 向中間體A16(6.16g)和鐵酚(17.96g)于10％乙醇水溶液(200ml)中的混合物中加入濃鹽酸(1ml)并將該混合物回流2小時，然后冷卻至室溫。將該混合物通過硅藻土過濾，并在減壓下將濾液蒸發(fā)成黑色固體。該物質(zhì)經(jīng)硅膠色譜(以二氯甲烷為洗脫劑)純化，得到標題化合物，其為當黃色固體(2.81g)。1H NMR(CDCl3)δ 3.83(3H，m)，5.05(2H，s)，5.76(2H，br s)，6.18(1H，d)，6.31(1H，dd)，7.25-7.5(5H，m)，7.79(1H，d)。
中間體A18-2-氨基-4-苯甲氧基苯甲酸 向中間體A17(2.8g)的甲醇(30ml)溶液中加入氫氧化鈉(1.3g)的水(30ml)溶液并將該混合物加熱回流5小時。濃縮該混合物并用水稀釋，然后用5M的鹽酸酸化。將該混合物攪拌15分鐘，濾出固體并干燥，得到標題化合物(2.4g)。1H NMR(d6-DMSO)δ5.06(2H，s)，6.18(1H，dd)，6.32(1H，d)，7.2-7.5(5H，m)，7.62(1H，d)。
通過中間體A5的方法制備下列中間體 通過中間體A6的方法制備下列中間體 通過中間體A8的方法制備下列中間體 通過中間體A9的方法制備下列中間體
中間體A61-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-羥基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯 向中間體A52(0.235g)的二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)溶液中加入含55％水的10％的Pd/C(0.23g)，并將該混合物在室溫和壓力下氫化0.5小時。通過硅藻土過濾該混合物，并用DMF進一步洗滌該硅藻土。減壓下蒸發(fā)濾液，得到標題化合物，其為淡黃色固體(0.192g)。1H NMR(d6-DMSO)δ1.22(3H，t)，2.98(4H，br s)，4.21(2H，q)，5.09(2H，br s)，5.89(1H，d)，6.70(1H，d)，6.83(1H，m)，7.05-7.4(3H，m)，7.98(1H，d)，10.35(1H，s)。
中間體A71-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯 在室溫和氬氣氛下，向中間體A61(0.25g)于干燥二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入三苯基膦(0.508g)和3-二甲氨基丙-1-醇(0.1g)于干燥DMF(2ml)中的溶液。在15分鐘內(nèi)加入偶氮二羧酸二乙酯(0.337g)于干燥DMF(2ml)中的溶液。將暗桔紅色的混合物在室溫下保持21小時并減壓蒸發(fā)。剩余物分配于二氯甲烷和水之間。水層進一步用二氯甲烷萃取，合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。在減壓下蒸發(fā)，并通過硅膠色譜進行純化，以二氯甲烷甲醇為洗脫劑，得到膠狀物，用乙醚和己烷(1∶1)研磨該膠狀物，得到標題化合物，其為橙色的固體(0.179g)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，2.00(2H，dt)，2.28(6H，m)，2.48(2H，t)，2.85-3.15(4H，m)，4.11(2H，t)，4.29(2H，q)，4.85(2H，s)，6.21(1H，s)，6.64(1H，d)，6.9-7.2(4H，m)，8.35(1H，d)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝473；C26H30F2N2O4計算值472。
根據(jù)中間體A71的方法，由中間體A61制備下列中間體
中間體A85-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(吡啶-2-基甲氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸乙酯 在氬氣氛和室溫下，向中間體A61(0.2g)在干燥DMF(4ml)中的懸浮液中加入氫化鈉(0.025g)，形成棕色溶液。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘并加入2-(溴甲基)吡啶鹽酸鹽(0.157g)。在室溫下攪拌1.5小時之后，將該混合物減壓蒸發(fā)并分配于二氯甲烷與稀鹽水之間。水層用二氯甲烷進一步萃取，合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)，然后研磨(1∶1的乙醚∶己烷)如此形成的剩余物，得到標題化合物，其為黃色的固體(0.186g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t)，2.8-3.0(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，4.26(2H，q)，4.82(2H，br s)，5.29(2H，s)，6.21(1H，s)，6.78(1H，d)，6.9-7.15(4H，m)，7.27(1H，m)，7.51(1H，d)，7.74(1H，dt)，8.37(1H，d)，8.63(1H，m)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝749；C27H24F2N2O4計算值748。
根據(jù)中間體A85的方法制備下列中間體 中間體B1-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲氨基丙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)乙酸鈉 將中間體A11(0.29g，0.64mmol)和氫氧化鈉(0.03g，0.7mmol)于二噁烷(8ml)和水(3ml)中的溶液在室溫下攪拌3，小時。蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(0.3g，100％)。1H NMR(d6-DMSO)δ1.74(2H，m)，2.13(6H，s)，2.20(2H，t)，2.69(2H，t)，2.96(2H，m)，3.05(2H，m)，4.50(2H，s)，5.87(1H，s)，7.10-7.35(5H，m)，8.03(1H，d)。
中間體B2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4-氧代-4 H-喹啉-1-基)乙酸鹽酸鹽 向攪拌的中間體A71(0.161g)的甲醇(5ml)溶液中加入0.5M的氫氧化鈉(1.37ml)。3小時之后，將該混合物在減壓下蒸發(fā)，加水并將該溶液酸化(2M鹽酸)至pH為1，離心分離如此形成的沉淀物，得到標題化合物(0.137g)。1HNMR(d6-DMSO)δ2.1-2.3(2H，br)，2.79(6H，s)，3.03(4H，br s)，3.15-3.3(2H，br)，4.1-4.3(2H，br)，5.20(2H，br s)，6.08(1H，br s)，6.9-7.4(5H，m)，8.11(1H，d)；MS(APCI-)實驗值(M-1)＝443；C24H26F2N2O4計算值444。
根據(jù)中間體B1的方法制備下列中間體

根據(jù)中間體B2的方法制備下列中間體 下列的胺是文獻中公知的胺
中間體C3-4-(4-三氟甲基苯基)-N-乙基苯甲基胺 向4-(4-三氟甲基苯基)苯甲醛(5.0g，20mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入乙基胺的THF(2M，20ml，40mmol)溶液。加入4的分子篩(15g)，并將該混合物輕輕地攪拌16小時。用塞力特硅藻土過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。將剩余物溶解于乙醇(200ml)，并在10分鐘內(nèi)逐份地加入硼氫化鈉(1.13g，30mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后濃縮。加入CH2Cl2和水，有機相用水洗滌，干燥(K2CO3)并蒸發(fā)，得到標題化合物，其為白色固體(4.9g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t)，2.72(2H，q)，3.85(2H，s)，7.43(2H，d)，7.56(2H，d)，7.68(4H，s)；MS(APCI+)實驗值(M+1)＝280；C16H16F3N計算值279。
根據(jù)中間體C3的方法制備下列中間體 實施例1-N-甲基-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲氨基丙-1-基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽 將O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)(0.187g，0.6mmol)加到中間體B1(0.195g，0.43mmol)，胺C1(0.115g，0.43mmol)及二異丙基乙基胺(0.18ml，1.04mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中，并將所得溶液攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，剩余物用二氯甲烷(30ml)稀釋，并依次用飽和的氯化銨和飽和的碳酸氫鈉洗滌。將有機層干燥(K2CO3)并蒸發(fā)溶劑。剩余物通過快速色譜(NH3/MeOH/CH2Cl2)進行純化。將胺(0.18g，0.267mmol)溶解于甲醇(10ml)并加入酒石酸(0.04g，0.267mmol)。攪拌15分鐘之后，蒸發(fā)溶劑，剩余物用乙醚研磨，得到標題化合物(0.215g)。1H NMR(d6-DMSO)δ1.81(2H，m)，2.19(6H，2x s)，2.27(2H，m)，2.65(6H，m)，3.2(3H，2x s)，4.12(2H s)，4.63，4.81(2H，2x s)，5.29，5.39(2H，2x br s)，5.99(1H，2x s)，7.03-7.88(13H，m)，8.07(1H，2x d)MS(APCI+)實驗值(M+1)＝676；C39H38F5N3O2計算值675。
根據(jù)實施例1的方法制備下列實施例，采用母體酸或其鈉鹽。



實施例15-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-羥基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺 向?qū)嵤├衔?2(0.382g)的二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)溶液中加入10％的Pd/C(含水54％的糊狀物)并將該混合物在室溫下氫化2.5小時。將該混合物用DMF(70ml)進一步稀釋，升溫以溶解任何沉淀產(chǎn)物，并通過塞力特硅藻土和小的精細硅膠填料過濾。減壓除去溶劑，剩余物以乙醚研磨并干燥，得到標題化合物(0.242g)。1H NMR(d6-DMSO)δ2.75-3.1(4H，m)，3.21+3.31(3H，2x s)，4.6+4.87(2H，2xbr s)，5.18+5.26(2H.2xbr s)，5.89+5.91(1H，2xs)，6.55-6.9(2H，m)，7.05-7.5(5H，m)，7.55-7.75(2H，m)，7.75-7.90(4H，m)，7.9-8.05(1H，m)，10.23+10.28(1H，2xs)。
通過實施例15的方法制備下列的實施例化合物，但是采用乙醇為溶劑。

實施例17-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基))-1-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)-N-甲基-氨基羰基甲基)-4-氧代-4H-喹啉-7-基氧基)乙酸 向?qū)嵤├?化合物(0.135g)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)并將該溶液在室溫下攪拌66小時。在減壓下除去溶劑，剩余物用乙醚研磨，得到標題化合物(0.115g)。1H NMR(d6-DMSO)δ2.8-3.1+3.22(7H，m+s)，4.63+4.75-5.0(4H，br s+m)，5.2-5.5(2H，m)，6.01+6.04(1H 2xs)，6.8-7.6(7H，2xs)，7.55-7.95(6H，m)，8.05-8.2(1H，m)；MS(APCI-)實驗值(M-1)＝663(弱)；C36H29F5N3O5計算值664。
生物學數(shù)據(jù)1.Lp-PLA2抑制作用的篩選酶活性是通過測量在37℃下，于含150mM NaCl，pH為7.4的50mMHEPES(N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸)緩沖液中人造底物(A)的轉(zhuǎn)換率而確定的。
試驗在96孔滴板中進行。
利用鋅螯合柱，藍色瓊脂糖凝膠親合色譜分離及陰離子交換柱，自桿狀病毒感染的Sf9細胞，將重組的Lp-PLA2純化至均一性。純化和超濾之后，將酶以6mg/ml貯存在4℃下。利用自動的機器人，將化合物或載體加上緩沖液的試驗板設定在170μl的體積。通過加入20μl的10x底物(A)使最終底物濃度為20μM，及加入1.0μl的稀釋酶使最終的Lp-PLA2為大約0.1nM而開始反應。
利用具有自動混合的板讀板器，在405nm和37℃下跟隨反應20分鐘。按吸光度的變化率測量反應速度。
結果將實施例中所述的化合物按上述方法進行測試，其具有＜0.1～100nM的IC50值。
權利要求
1.下面式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽 式中R1為芳基，任選被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，羥基，鹵素，CN，一氟至全氟-C(1-4)烷基，一氟至全氟-C(1-4)烷氧基芳基，及芳基C(1-4)烷基；R2為氫，C(1-6)烷基，其可以是未取代的或者被1、2或3個取代基所取代，所述取代基選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，一或二(羥基C(1-6)烷基)氨基及N-羥基C(1-6)烷基-N-C(1-6)烷基氨基；或者R2為Het-C(0-4)烷基，其中Het為5～7員雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含N并任選包含O或S，且其中N可以被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；R3為芳基或雜芳基環(huán)，任選被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羥基，鹵素，CN，COR5，羧基，COOR5，NR5COR6，CONR7R8，SO2NR7R8，NR5SO2R6，NR7R8，一氟至全氟-C(1-4)烷基及一氟至全氟-C(1-4)烷氧基；R4為芳基或雜芳基環(huán)，其任選進一步被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，C(1-6)烷基磺?；蓟鵆(1-6)烷氧基，羥基，鹵素，CN，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，NR7R8，一氟至全氟-C(1-4)烷基及一氟至全氟-C(1-4)烷氧基，或者C(5-10)烷基；W為C(2-4)亞烷基，其任選被1、2或3個選自甲基和乙基的取代基所取代，CH＝CH，(CH2)nS或(CH2)nO，其中n為1、2或3；X和Y獨立為CH或N；Z為NO2，NR5R9，OR9，SR9，SOR9，SO2R9或R10；R5和R6獨立為氫或C(1-12)烷基，例如C(1-4)烷基(如甲基，乙基或叔丁基)；R7和R8可以相同或相異，且分別選自氫，或C(1-12)烷基，或者R7和R8與它們所連接的氮一起形成5～7員環(huán)，該環(huán)任選進一步包含一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子，并任選被一個或兩個取代基所取代，所述取代基選自羥基，氧代基，C(1-4)烷基，C(1-4)烷基羧基，芳基，如苯基，或芳烷基，如苯甲基，例如嗎啉或哌嗪；R9為氫或C(1-6)烷基，其任選被1、2或3個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自羥基，鹵素，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，雜芳基或5～7員雜環(huán)基，所述芳基或雜芳基任選被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羥基，鹵素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7員雜環(huán)基任選被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；以及R10為C(1-6)烷基，其任選被1、2或3個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自羥基，鹵素，OR5，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，芳基，雜芳基及5～7員雜環(huán)基，所述芳基或雜芳基任選被1、2、3或4個取代基所取代，所述取代基可以相同或相異并選自C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷硫基，芳基C(1-6)烷氧基，羥基，鹵素，CN，COR5，COOR5，CONR7R8，NR7R8，NR5COR6，SO2NR7R8，NR5SO2R6，一氟至全氟C(1-4)烷基及一氟至全氟C(1-4)烷氧基，且所述5～7員雜芳基任選被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；或者R10為5～7員雜環(huán)，其任選被COR5，COOR5，CONR7R8，或C(1-6)烷基所取代，所述C(1-6)烷基任選被1、2或3個選自羥基，鹵素，OR5，COR5，羧基，COOR5，CONR7R8或NR7R8的取代基所取代，例如哌啶-4-基，吡咯烷-3-基；及條件是Z不為氨基，且式(I)的化合物不為N-(2-二乙氨基乙基)-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)-乙基)-7-三氟甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-1-基)-N-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(2-二乙氨基乙基)-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)-乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-1-基)-N-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(1-乙基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(2-二乙氨基乙基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；N-(1-異丙基哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺；或N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-2-[2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-甲基-4-氧代-4H-[1，8]萘啶-1-基]-N-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)乙酰胺。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1為任選被鹵素，C(1-6)烷基，三氟甲基或C(1-6)烷氧基取代的苯基。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R2為氫，甲基，乙基，異丙基，2-(二乙氨基)乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基，1-甲基哌啶-4-基，1-乙基-哌啶-4-基或1-乙基-吡咯烷-2-基甲基。
4.根據(jù)權利要求1～3中任一項的化合物，其中R3為苯基。
5.根據(jù)權利要求1～4中任一項的化合物，其中R4為任選被鹵素，三氟甲基或乙基取代的苯基。
6.根據(jù)權利要求1～5中任一項的化合物，其中W為(CH2)nS或CH(2-4)亞烷基。
7.根據(jù)權利要求1～6中任一項的化合物，其中Z為NO2，OR9或R10。
8.根據(jù)權利要求7的化合物，其中Z為羥基，硝基，一或二N-C(1-6)烷基氨基C(1-6)烷基，一或二N-C(1-6)烷基氨基C(1-6)烷氧基，羧基C(1-6)烷氧基或其酯，或者芳基C(1-6)烷氧基，芳基C(1-6)烷基，雜芳基C(1-6)烷氧基，雜芳基C(1-6)烷基，任選被C(1-6)烷基取代的5～7員雜環(huán)基C(1-6)烷氧基，或者任選被C(1-6)烷基取代的5～7員雜環(huán)基C(1-6)烷基。
9.根據(jù)權利要求7或8的化合物，其中當Z包括芳基，雜芳基或雜環(huán)基環(huán)時，所述環(huán)選自苯甲基，吡啶基，異噁唑基，哌啶基，吡咯烷基和嗎啉代。
10.N-甲基-2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(3-二甲氨基丙-1-基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；N-甲基-2-(2-(2-(2，3-二氟-苯基)乙基)-7-硝基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(4-(4-三氟-甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(2-二甲氨基乙氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(2-二乙氨基乙氧基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基))-1-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)-N-甲基-氨基羰基甲基)-4-氧代-4H-喹啉-7-基氧基)乙酸叔丁酯；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(吡啶-2-基甲氧基)-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺鹽酸鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(5-甲基異噁唑-3-基甲氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-苯甲氧基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；2-(7-苯甲氧基-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4-喹啉-1-基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-7-羥基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺；2-(2-(2-(2，3-二氟-苯基)-乙基)-7-羥基-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-N-(4-(4-三氟-甲基-苯基)苯甲基)-乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基))-1-(N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)-N-甲基-氨基羰基甲基)-4-氧代-4H-喹啉-7-基氧基)乙酸；2-(7-(二甲氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-異丙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-((吡咯烷-1-基)甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-((哌啶-1-基)甲基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(2-二甲氨基乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(2-二乙氨基乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(3-二乙氨基丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-乙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(2-(2，3-二氟苯基)乙基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-異丙基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；2-(7-(二乙氨基甲基)-2-(2，3-二氟芐硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺酒石酸氫鹽；及2-(7-(3-(4-嗎啉代)丙基)-2-(2，3-二氟芐硫基)-4-氧代-4H-喹啉-1-基)-N-甲基-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯甲基)乙酰胺鹽酸鹽。
11.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1～10中任一項的式(I)化合物及藥學上可接受的載體。
12.用于治療的根據(jù)權利要求1～10中任一項要求保護的式(I)化合物。
13.根據(jù)權利要求1～10中任一項要求保護的式(I)化合物在制備治療動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
14.一種治療與Lp-PLA2酶活性有關的疾病的方法，該方法包括以治療有效量的根據(jù)權利要求1～10中任一項要求保護的式(I)化合物治療需要治療的患者。
15.一種制備根據(jù)權利要求1要求保護的式(I)化合物的方法，該方法包括使下面式(II)的酸化合物 式中W，X，Y，Z和R1的定義同前，在形成酰胺的條件下，與下面的式(III)胺化合物反應R4-R3-CH2NHR2(III)式中R2，R3和R4的定義同前。
全文摘要
右式(I)的化合物是Lp－PLA
文檔編號A61P3/10GK1608053SQ02825968
公開日2005年4月20日 申請日期2002年11月8日 優(yōu)先權日2001年11月10日
發(fā)明者理查德·L·埃利奧特, 戴爾德里·M·B·?；? 羅伯特·J·艾夫, 科林·A·利奇, 約翰·利德爾, 伊凡·L·平托, 史蒂文·J·斯坦韋, 斯蒂芬·A·史密斯 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司