專利名稱：用于神經(jīng)保護(hù)的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防各種腦疾病和其后遺癥以及預(yù)防這些疾病復(fù)發(fā)的藥物。
所謂的腦局部缺血導(dǎo)致了腦血管病癥爆發(fā)(這里所用的“腦血管病癥”一詞是指由例如局部缺血誘導(dǎo)的各種腦細(xì)胞和腦內(nèi)血管內(nèi)的病癥)，其中腦中的血流降到閾值或閾值以下，這是由于血管收縮、腦血栓形成或腦栓子引起的血管閉塞誘導(dǎo)的。Kirino等人[BrainRes.，377∶344-347(1982)]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)讓沙土鼠患上暫時性腦局部缺血時，之后2或3天觀察到了所謂的遲延神經(jīng)細(xì)胞死亡即緩慢的遲延的海馬錐體神經(jīng)元細(xì)胞死亡。雖然人們已試圖弄清楚中樞損傷(例如局部缺血)后神經(jīng)元的退化過程，但目前尚未弄清楚這一機(jī)理。
按照Siesjoe和Bengtsson的觀點(diǎn)[J.Cereb.BloodFlowMetab.，9∶127(1989)]，局部缺血時，谷氨酸鹽便從突觸前一側(cè)釋放到突觸裂，然后與突觸后一側(cè)內(nèi)的谷氨酸鹽受體結(jié)合，這樣，鈣離子流入細(xì)胞中，促進(jìn)了從細(xì)胞內(nèi)儲存部位釋放鈣離子。同時，由于鈣-ATP酶活性的降低，抑制了細(xì)胞內(nèi)鈣離子的流出，結(jié)果，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上高，這導(dǎo)致了神經(jīng)元細(xì)胞死亡。與細(xì)胞外鈣離子濃度相比，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度特別低。已知當(dāng)細(xì)胞間鈣離子濃度提高到某種水平時，細(xì)胞便不能存活。然而，還沒有搞清楚從細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加到神經(jīng)元細(xì)胞死亡的過程。
此外，已有報道，腦局部缺血時，一種鈣結(jié)合蛋白，鈣調(diào)素，被激活[Pocone等人，j.Cereb.BloodFlowMetab.，9∶805-811(1989)]，依賴于鈣調(diào)素的蛋白激酶的活性發(fā)生變化[Churn等人，Stroke,21∶1715-1721(1990)]，一種結(jié)合鈣調(diào)素的細(xì)胞骨架蛋白fodrin的分解(breakdown)由于腦局部缺血病癥而加速[Seubert等人，BrainRes.，492∶366-370(1989)]。
另一方面，也已報道，鈣調(diào)素通過calpain加速fodrin的分解[Harris等人，J.Biol.Chem.，264∶17401-17408(1989)]，而一種具有抑制鈣調(diào)素作用的化合物三氟拉嗪(trifluopelazine)抑制fodrin分解[Seubert等人，Synapse,1∶20-24(1987)]。然而，尚未有報道，這些現(xiàn)象與神經(jīng)元細(xì)胞死亡有關(guān)。
雖然人們認(rèn)為，基于血管舒張作用，具有鈣調(diào)素抑制作用的藥物可能可用作抗高血壓藥、抗絞痛藥、抗心律失常藥、治療精神分裂癥的藥物或改善大腦循環(huán)的藥物，但是至今都未證實其具有遏抑神經(jīng)元細(xì)胞損害的作用。Kogure等人報道，他們檢查的結(jié)果是，具有鈣調(diào)素抑制作用的一種物質(zhì)，W-7，不具有任何遏抑遲延的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的作用，因此他們否認(rèn)鈣調(diào)素抑制劑作為用于治療腦血管病癥藥物的實用性(kogure等人，Tanpakushitsu,kakusan,koso,35∶1254(1990)]。
已有報道，吩噻嗪化合物通過其抗氧劑作用減輕大腦局部缺血病癥，所述的這種化合物也具有抑制鈣調(diào)素的作用[Ye等人，stroke,23∶1287-1291(1992)]。
近些年來，隨著社會向老齡化的傾向發(fā)展，包括腦血管病癥和阿耳茨海默氏病在內(nèi)的腦病癥已經(jīng)變成一個嚴(yán)重的社會問題。人們知道，這些疾病的根源在于各種因素引起的腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡。例如，大腦局部缺血誘導(dǎo)腦血管病癥，這些疾病的嚴(yán)重程度與所述的局部缺血周期長短有關(guān)，輕微的局部缺血帶來較小的問題，而延長的局部缺血則導(dǎo)致腦中不可逆損傷。由于成熟的神經(jīng)元不會再通過細(xì)胞分化再生，所以這些疾病作為永久的器質(zhì)性變化而存在，并且大大影響預(yù)后。
因此，在治療腦血管病癥和減輕其后遺癥中，遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡是極其有用的。此外，有人提出，基于細(xì)胞骨架蛋白的加速降解的神經(jīng)元細(xì)胞死亡引起阿耳茨海默氏病。因此，在治療和預(yù)防阿耳茨海默氏病和減輕其后遺癥中，遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡是有用的。
如果在神經(jīng)元細(xì)胞病癥中由分子內(nèi)鈣離子濃度的增加而誘導(dǎo)的鈣調(diào)素的過度激活可用鈣調(diào)素抑制劑遏抑的話，那么，神經(jīng)元細(xì)胞的死亡就可被遏抑。
遲延的神經(jīng)元細(xì)胞死亡發(fā)生在腦血管病癥爆發(fā)后數(shù)天。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鈣調(diào)素在膜部分的含量增加時，鈣調(diào)素在胞漿內(nèi)的含量從早期階段(更具體地講，甚至在局部缺血后1小時)便開始降低。這種現(xiàn)象與當(dāng)將過量的鈣離子加到海馬勻漿物中時觀察到的現(xiàn)象相同。它表明，在大腦局部缺血時鈣離子與鈣調(diào)素結(jié)合，其中的一部分位移到膜側(cè)。本發(fā)明人也已澄清，所述膜中所含的細(xì)胞骨架蛋白fodrin的降解通過加入鈣離子而加速，并且鈣調(diào)素與分解產(chǎn)物發(fā)生結(jié)合。
本發(fā)明人還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在沙土鼠的大腦局部缺血模型中，在神經(jīng)元細(xì)胞死亡之前fodrin的分解已加速。因此，他們已經(jīng)檢查了化合物A和B。這兩種化合物都具有對鈣調(diào)素的高選擇性和廣泛的鈣調(diào)素抑制作用，因此，他們發(fā)現(xiàn)，這些化合物在大腦局部缺血的早期遏抑鈣調(diào)素向膜內(nèi)轉(zhuǎn)移，遏抑fodrin分解，反過來又遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡，本發(fā)明就是這樣完成的。
因此，本發(fā)明涉及一種用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解(breakdown)的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
本發(fā)明還涉及一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
這里所用的“用于神經(jīng)保護(hù)的藥物”一詞意指這樣一種藥物，它被用來遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡，由此來預(yù)防、緩解或治療由于所述的神經(jīng)元細(xì)胞死亡而引起的各種大腦機(jī)能病癥。
已有人認(rèn)為，鈣調(diào)素抑制劑可用作為治療循環(huán)器官疾病的藥物諸如諸如抗高血壓藥、抗絞痛藥、抗心律失常藥以及用于改善大腦循環(huán)的藥物或影響精神的藥物。然而，本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)揭示了，鈣調(diào)素抑制劑可用作治療腦血管病癥的藥物，也就是說，鈣調(diào)素抑制劑作為治療由鈣調(diào)素的過度激活而誘導(dǎo)的各種疾病的藥物是高度有用的，具體講，它特別可用作治療或預(yù)防下列疾病的藥物腦血管病癥(如腦梗塞、腦栓子、暫時性大腦局部缺血、腦血栓形成)，大腦變性疾病(如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病)和其它大腦病癥(如藥癮、氣體中毒、創(chuàng)傷性大腦疾病)，以及由此所誘導(dǎo)的疾病(抑郁性隨意癥、抑郁癥和記憶病癥)。
當(dāng)然，本發(fā)明也包括治療由鈣調(diào)素過度激活而誘導(dǎo)的各種疾病，其特征在于服用鈣調(diào)素抑制劑。
本發(fā)明的用于神經(jīng)保護(hù)的藥物可被口服或非經(jīng)胃腸道給藥。
本發(fā)明的用于神經(jīng)保護(hù)的藥物的劑量可根據(jù)病人的疾病、年齡、體重和嚴(yán)重程度適當(dāng)?shù)馗淖?。在口服情況下，成人可以按每天1～1000mg，優(yōu)選10～500mg的劑量服用，可按一次或分多次服用。作為給藥形式的例子，可提及的有片劑、膠囊、粉劑和顆粒劑。這些制劑可通過公知的方法用本領(lǐng)域中常用的添加劑如賦形劑、潤滑劑和粘結(jié)劑來制備。
在非經(jīng)胃腸道給藥的情況下，成人可按每天1～500mg，優(yōu)選10～200mg的劑量給藥。作為優(yōu)選的給藥途徑，可提及的有皮下靜脈注射和靜脈滴注。
本發(fā)明的用于神經(jīng)保護(hù)的藥物可通過廣知的方法配制成制劑。下面通過舉例形式給出使用本說明書中所述的實驗部分中所用的化合物B的制劑。
制劑實施例1(1)化合物B10g(2)乳糖50g(3)玉米淀粉15g(4)羥丙基纖維素8g(5)羧甲基淀粉鈉7g(6)硬脂酸鎂1g將上述組分(1)、(2)、(3)和(5)在流化床制粒機(jī)中均勻地混合，并用6%的組分(4)水溶液作為粘結(jié)劑制粒。然后向其中加入組分(5)，均勻地混合，由此得到供壓片用的粉末。接著，將粉末制成直徑為8mm的片，共100片，每片含100mg組分(1)。
制劑實施例2(1)化合物B2g(2)0.1N鹽酸150ml(3)葡萄糖50g(4)注射用蒸餾水將上述組分(1)、(2)和(3)混合在一起，向其中加入注射用蒸餾水，將總體積調(diào)至1000ml。將得到的溶液通過0.2μm濾器進(jìn)行無菌過濾，用吸管分成10ml各份，裝到10ml安瓿中。
當(dāng)與其它藥物結(jié)合使用時，預(yù)期本發(fā)明的用于神經(jīng)保護(hù)的藥物將表現(xiàn)出增加的或擴(kuò)大的治療或預(yù)防各種疾病的作用。所述的其它藥物的實例包括改善腦循環(huán)的藥物(如肉桂哌吡烷馬來酸鹽)、用于改善大腦代謝的藥物(如idebenone、indeloxaxine)、影響精神的藥物(如timiperone、丙咪嗪、安定)、降低顱內(nèi)壓的藥物(如glyceol)、抗高血壓藥、血管舒張藥(如樂可安)、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗炎甾體、抗血栓藥(破壞血小板藥)(如氯芐噻哌啶)、抗凝血藥(如肝素)、纖維蛋白溶解藥(如胞漿素原激活劑)、利尿藥、抗血脂過多藥(如丙丁酚)、治療消化性潰瘍藥、血漿代用品、用于治療肝病的藥以及用于治療惡性腫瘤的藥物。
為了進(jìn)一步更詳細(xì)地說明本發(fā)明，給出下列實施例，但這些實施例并不是用來限制本發(fā)明。
藥理實施例1鈣調(diào)素抑制作用用化合物的抑制鈣調(diào)素依賴性磷酸二酯酶(PDE)的作用作為指數(shù)來評價化合物的鈣調(diào)素抑制作用。通過改進(jìn)Thompson等人的方法[AdvamcesinCyclicNucleotideResearch,19,69(1979)]來進(jìn)行實驗。即，將50mM tris緩沖液(pH 7.5，含5mM MgCl2和1mg/ml牛血清白蛋白)，1mM CaCl2、[3H]-cGMP、鈣調(diào)素(CaM，得自牛腦)、CaM-PDE(鈣調(diào)素依賴性磷酸二酯酶，得自牛腦)和樣品混合在一起，在30℃保溫10分鐘。通過在沸水浴中加熱1分鐘停止反應(yīng)后，向其中加入蛇毒(1mg/ml)，使所得混合物在30℃反應(yīng)10分鐘，借此將由PDE形成的5′-GMP轉(zhuǎn)化成鳥苷。接著，通過離子交換樹脂(AGI-X8)吸附未反應(yīng)的cGMP。然后，將混合物離心，用液體閃爍計數(shù)器測定上清液的放射性。如此測得所用化合物A和B的抑制作用(用IC50表示)分別為3.93μM和5.46μM。而用作為對照化合物的W-7的IC50為33.5μM。
藥理實施例2對海馬鈣調(diào)素的細(xì)胞內(nèi)定位的作用將沙土鼠的海馬與20mM含0.01mM苯基辛可寧酸烏洛托品、0.1mM PMSF和0.01mg/ml抑肽酶一起制成勻漿。加入1mM氯化鈣水溶液或1mM EGTA[亞乙基雙(氧亞乙基氮化)四乙酸[-CH2OCH2CH2N-(CH2COOH)2]2]后，在37℃保溫30分鐘，將勻漿物在100000×g下離心，由此將其分成上清液(可溶部分)和沉降物(膜部分)。用0.1%Lubrol PX溶解沉降物。然后用放射免疫測定法測定可溶部分中的鈣調(diào)素的含量。與用EGTA處理的相比，通過向海馬勻漿中加入氯化鈣水溶液，大大降低了可溶部分中的鈣調(diào)素含量。相反，膜部分中的鈣調(diào)素含量則由于加入氯化鈣的水溶液而增加?；衔顰(10μM)顯著地遏抑鈣離子引起的鈣調(diào)素含量的變化。表1中給出了試驗結(jié)果。
另一方面，W-7和化合物A在EGTA存在下對鈣調(diào)素的行為沒有任何影響。
表1對海馬中鈣調(diào)素的細(xì)胞內(nèi)定位的影響(1)鈣調(diào)素含量(μg/mg蛋白質(zhì))試驗組可溶部分膜部分對照4.5±0.138.8±0.251mMEGTA12.3±0.77**7.6±0.401mM CaCl20.83±0.04** 11.4±0.34**1mM CaCl2+ 1.75±0.52**# 7.1±0.50#10μM化合物A**p＜0.01與對照比較。
＃p＜0.05與1mM CaCl2比較。
將沙土鼠的兩根常見的頸動脈結(jié)扎10分鐘。允許血流再次流動后1小時和24小時，通過放射免疫測定法測定海馬中鈣調(diào)素的含量。將化合物A(100mg/kg)懸浮在0.5%甲基纖維素中，在大腦局部缺血前1小時口服給予動物。在大腦局部缺血后1小時胞漿(可溶部分)中的鈣調(diào)素的含量顯著降低，相反，在膜部分中的鈣調(diào)素的含量則增加(試驗1)。大腦局部缺血后24小時，在膜部分觀察到鈣調(diào)素含量增加。然而，化合物A顯著地遏抑膜部分中鈣調(diào)素含量的這種增加(試驗2)。表2給出了結(jié)果。
表2對海馬中鈣調(diào)素的細(xì)胞內(nèi)定位的影響(2)鈣調(diào)素含量(μg/mg蛋白質(zhì))試驗組胞漿部分膜部分試驗1正常2.1±0.122.1±0.10大腦局部缺血1.7±0.08*2.7±0.22*(1小時后)試驗2正常1.0±0.061.3±0.10大腦局部缺血1.1±0.05*1.9±0.10**(24小時后)大腦局部缺血+1.3±0.081.4±0.05化合物A(100mg/kg)*p＜0.05。**p＜0.01與正常組比較。n=10-12。
這些藥理學(xué)實施例表明了在大腦局部缺血的早期階段細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)素定位的變化。這種變化與向海馬勻漿物中加入鈣離子所誘導(dǎo)的變化相似。此外，化合物A具有很強(qiáng)的抑制鈣調(diào)素的作用，它遏抑在加入鈣離子條件下細(xì)胞內(nèi)(體外)和在大腦局部缺血模型中鈣調(diào)素定位的變化。
藥理實施例3鈣離子對細(xì)胞骨架蛋白fodrin分解的影響將從沙土鼠體內(nèi)分離出的海馬與20mM tris緩沖液(pH7.5)一起勻漿化，加入1mM CaCl2或1mM EGTA后，在37℃保溫1小時。然后將勻漿物在10000×g下離心30分鐘。通過SDS-PAGE分離出上清液部分中所含的蛋白質(zhì)后，利用fodrin抗體(兔抗α-血影蛋白)和鈣調(diào)素抗體(綿羊抗牛鈣調(diào)素)通過western印跡法監(jiān)定所述蛋白質(zhì)。在EGTA處理條件下，很少觀察到穩(wěn)定的fodrin分解產(chǎn)物(140-150kDa)。然而，當(dāng)加入鈣離子時，出現(xiàn)了分解產(chǎn)物帶。由于鈣調(diào)素的western印跡，幾乎在屬于fodrin和fodrin分解產(chǎn)物的那些帶的同樣位置觀察到了屬于鈣調(diào)素的帶，這表明，鈣調(diào)素不僅與fodrin發(fā)生了結(jié)合，而且也與fodrin分解產(chǎn)物發(fā)生了結(jié)合。
藥理實施例4在大腦局部缺血模型中fodrin的變化將沙土鼠的兩根常見的頸動脈結(jié)扎10分鐘，由此制備大腦局部缺血模型。在允許血流再次流動后4、24和48小時，取出海馬，與20mM含0.1mM苯基辛可寧酸烏洛托品、0.1mMPMSF和0.15mM抑肽酶的tris緩沖液(pH7.5)一起勻漿。在10000×g下離心30分鐘后，通過SDS-PAGE分出上清液中的蛋白質(zhì)。然后通過與藥理實施例3中所述的同樣方法鑒定fodrin和其分解產(chǎn)物。在大腦局部缺血前1小時給予化合物B(100mg/kg)，并在其后48小時進(jìn)行評估，從正常的沙土鼠很少檢測到fodrin分解產(chǎn)物，而在大腦局部缺血模型的情況下，在允許血流再次開始流動后4小時出現(xiàn)了分解產(chǎn)物，在48小時后觀察到相似的帶。在用具有強(qiáng)的鈣調(diào)素抑制作用的化合物B處理的情況下，幾乎檢測不到由于大腦局部缺血的那些fodrin分解產(chǎn)物。
藥理實施例5在大腦局部缺血模型中海馬神經(jīng)元細(xì)胞的變化當(dāng)讓沙土鼠患上暫時性大腦局部缺血時，從其后數(shù)天觀察到了海馬細(xì)胞壞死。這種變化被稱為遲延的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。使沙土鼠出現(xiàn)大腦局部缺血5分鐘。之后7天，處死沙土鼠，對保留在海馬CA1區(qū)域中的神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)。由于大腦局部缺血，大多數(shù)海馬CA1細(xì)胞均已死亡。當(dāng)在大腦局部缺血后1小時口服給予動物化合物A或B(100mg/kg)時，清楚地觀察到了對神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)作用。結(jié)果示于表3中。
表3大腦局部缺血模型中海馬神經(jīng)元細(xì)胞的變化海馬神經(jīng)元細(xì)胞的密度(/mm)正常194±6.1大腦局部缺血9±1.3大腦局部缺血+化合物A98±22.0**大腦局部缺血+化合物B131±21.2****p＜0.01與大腦局部缺血組比較。n=9-10。
參考實施例15，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯將5，6-二甲氧基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(250.2g)懸浮在二甲基亞砜(5000ml，用4 分子篩干燥)中。然后向其中加入甲醇鋰(38.0g)，將混合物在室溫下攪拌。1小時后，在室溫下于10分鐘內(nèi)向其中滴加3，4-二甲氧基芐基氯(185.6g)[由336.4g 3，4-二甲氧基芐醇、300ml濃鹽酸和500ml乙醚制得]。然后將混合物在室溫下攪拌1小時。加入3，4-二甲氧基芐基氯(55.6g)后，將混合物在室溫下攪拌1小時。接著，再加入3，4-二甲氧基芐基氯(55.6g)，然后再將混合物在室溫下攪拌1小時。攪拌下將反應(yīng)混合物倒入冰水(30000ml)中，傾析除去上清液，殘留物溶于氯仿(10000ml)中，用硫酸鈉干燥，過濾后減壓下蒸發(fā)。用硅膠柱(氯仿/四氯化碳/乙酸乙酯=5/5/1，硅膠2kg×9，接著乙酸乙酯/己烷=2/1，硅膠2kg×4)分離和純化得到的殘留物(497.0g)。將得到的洗脫產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶。以棱晶形式得到了205.0g5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(m.p.138-141℃)。
IR (KBr)cm-1:1728,1496,1266,1216,1204,1138,1022.
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
1.49(3H,t,J=6.8Hz),3,78(3H,s),3.85(6H,s)，3.95(3H,s),4.53(2H,q,J=6.8Hz),5.58(2H,s),6.63(1H,s),6.76(1H,s),6.80(2H,s),7.56(1H,s).
元素分析C21H24N2O6計算值C，62.99%；H,6.04%；N,7.00%.
實施值C,62.83%；H,5.99%；N,6.93%.
參考實施例25，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-甲醇將5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(205.0g)在研缽中研磨，在室溫下懸浮在四氫呋喃(1500ml)中。然后向其中加入硼氫化鈉(96.8g)，將混合物在室溫下攪拌。在30分鐘內(nèi)緩慢地向其中滴加甲醇(300ml)。加完后，將反應(yīng)混合物加熱到50℃，攪拌5小時。加入硼氫化鈉(19.4g)和甲醇(60ml)后，在室溫下將混合物攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物分批加到攪拌下的濃鹽酸(200ml)、水(5000ml)和冰(1kg)的混合物(pH1～2)中。在室溫和攪拌下向水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液直到pH變?yōu)榇蠹s8。結(jié)果無色固體沉出。濾集該沉淀物，用水(500ml×2)洗滌，溶于氯仿(10000ml)中，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓下蒸發(fā)溶劑。得到無色固體(185.2g)。不用純化將該固體產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)中。
另外，取出少量固體產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶，得到無色棱晶體(m.p.187-188℃)。
IR(KBr)cm-1:3272,1520,1470,1438,1418,1318,1284,1256,1210,1166,1140,1062,1026,870,834.
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
3.77(3H,s),3.82(3H,s),3.87(3H,s),3.92(3H,s),4.97(2H,s),5.40(2H,s),6.62(1H,s),6.69(1H,m),6.75(2H,m),7.13(1H,s).
參考實施例33-氯甲基-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑在室溫下將5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-3-羥基甲基-1H-吲唑(184.0g)溶于二氯甲烷(1500ml)中。溶解后，將反應(yīng)混合物冰冷攪拌。然后在20分鐘內(nèi)向其中滴加亞硫酰氯(75.4ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，向其中加入二氯甲烷(3500ml)。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(1000ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓下蒸發(fā)溶劑。得到189.7g無色固體。不用純化將該產(chǎn)物用于下步反應(yīng)中。
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
3.78(3H,s),3.84(3H,s),3.88(3H,s),3.95(3H,s),4.95(2H,s),5.44(2H,s),6.65(1H,s),6.71(3H,m),7.10(1H,s).
參考實施例45，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-乙腈將3-氯甲基-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑(187.0g)溶于二甲基亞砜(1000ml)中，在室溫下攪拌。然后向其中加入已在研缽中研碎的固體氰化鈉(134.0g)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌2小時。再使反應(yīng)混合物回到室溫，倒入水(15000ml)中，攪拌1小時。濾集沉出的固體，用水(1000ml×3)洗滌，溶于氯仿(5000ml)中，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)。用硅膠柱(氯仿/乙醇=50/1，硅膠2kg，接著硅膠2kg，乙酸乙酯/己烷=3∶1)純化所得到的殘余物，得到111.0g淺棕色固體產(chǎn)物。不用純化將該固體產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)中。
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
3.80(3H,s),3.84(3H,s),3.89(3H,s),3.94(3H,s),4.02(2H,s),5.43(2H,s),6.66(1H,s),6.72(2H,m),6.69(1H,m),7.06(1H,m).
參考實施例55,6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-乙酸在室溫和攪拌下，將5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-乙腈(111.0g)懸浮在乙醇(1000ml)中。然后向其中加入10N氫氧化鈉水溶液，將混合物加熱回流2小時。使反應(yīng)混合物返回到室溫，減壓下蒸發(fā)乙醇(大約1000ml)。然后向其中加入水(2000ml)，將混合物攪拌過夜。濾掉不溶物后，加入乙醚(500ml)，棄掉有機(jī)層除去溶于有機(jī)溶劑中的物質(zhì)。加入濃鹽酸將水層調(diào)至pH4-5，有固體沉出。濾集沉淀物，從乙醇中分級重結(jié)晶。得到了41.0g5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-乙酸。無需進(jìn)一步純化，將該產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)中。
1H-NMRδ(ppm,CDCl3)3.77(3H,s),3.84(3H,s),3.88(3H,s),3.91(3H,s),4.03(2H,s),5.44(2H,s),6.64(1H,s),6.72(2H,m),6.77(1H,m),6.96(1H,s).
參考實施例61-((5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基)乙?；鵠-4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪將5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-乙酸(41.0g)懸浮在二氯甲烷(500ml)中。然后向其中加入2，2-二吡啶基二硫化物(24.5g)和三苯基膦(30.0g)在室溫下攪拌混合物。接著，在5分鐘內(nèi)向其中滴加溶在二氯甲烷(200ml)中的(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪(23.5g)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(1000ml)。用水洗滌后，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓下蒸發(fā)。用硅膠柱(乙酸乙酯/己烷=2/1，硅膠2kg)純化所得殘留物，得到61.5g無色固體。無需純化將該固體產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)中。取少量該產(chǎn)物，用乙醇重結(jié)晶。得到了無色棱晶體(m.p.165-169℃)。
IR(KBr)cm-1:1652,1516,1264,1236.
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
1.24(1.5H,t,J=7.3Hz,Me of EtOH),1.65(4H,s),2.55(2H,m),2.75(2H,m),3.72(1H,m,CH2of EtOH),3.76(3H,s),3.78(3H,s),3.89(3H,s),3.94(3H,s),4.09(2H,s),5.41(2H,s),6.65(1H,s),6.69(2H,m),6.73(1H,s),7.03(1H,t,J=7.8 Hz),7.09(1H,d,J=6.8 Hz),7.19(1H,s).
參考實施例73-(2-(4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑(化合物A)將1-((5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基)乙?；?-4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪(60.5g)懸浮在四氫呋喃(1000ml)中。然后向其中加入1.0摩爾的硼烷-四氫呋喃復(fù)合物四氫呋喃溶液(500ml)，并將混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(30ml)，由此分解過量的試劑，減壓下蒸發(fā)四氫呋喃后，加入濃鹽酸(300ml)，并將混合物在50℃攪拌1小時。使水層返回到室溫，用碳酸鉀堿化。然后用氯仿(3000ml)提取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)。用硅膠柱(氯仿/乙醇=40/1)純化得到的殘留物。得到無色固體(50.0g)。用乙醇重結(jié)晶該產(chǎn)物，得到46.3g無色棱晶體(m.p.148-150℃)。
IR(KBr)cm-1:1518,1466,1454,1260,1236,1140,1022,1004.
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
2.35(3H,s),2.85(2H,m),3.02(4H,m),3.26(2H,m),3.78(3H,s),3.83(3H,s),3.87(3H,s),3.94(3H,s),5.43(2H,s),6.62(1H,s),6.72(2H,s),6.78(1H,m),6.96(1H,m),7.11(3H,m).
元素分析C31H37N4O4Cl計算值C,65.89%;H,6.60%;N,9.91%;Cl,6.27%.
實測值C,65.65%;H,6.59%;N,9.58%;Cl,6.36%.
參考實施例85，6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-1H-吲唑-3-甲醇在室溫下將已在研缽中研碎的5，6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(222.0g)懸浮在四氫呋喃(1300ml)中，用冰水冷卻。接著，在15分鐘內(nèi)向其中加入二(甲氧基乙氧基)氫化鋁(3.4M甲苯溶液，大約250.0ml)，在攪拌下用冰水冷卻30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入過飽和的硫酸鈉水溶液，并攪拌1小時，然后向其中加入硫酸鈉，過濾混合物。用熱氯仿(500ml×5)洗滌濾器上的硫酸鈉。濃縮濾液后，得到無色固體(220.1g)。用氯仿重結(jié)晶，得到181.0g無色棱晶體[m.p.115-120℃(分解)]。
IR(KBr)cm-1:3216,3172,3008,2936,1510,1488,1472,1444,1302,1260,1172,1156,1128,1102,1036,1014,836,764,746,702,678,666,636.
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
3.91(3H,s),3.92(3H,s),4.92(2H,s),5.44(2H,s),6.76(1H,s),6.95(1H,s),7.05(5H,m),7.26(1H,s,CHCl3),7.28(1H,s),7.31(10H,m),7.46(1H,s).
元素分析C33H30N4O3·CHCl3計算值C，62.83;H,4.81;N,8.62.
實測值C，62.50;H,4.63;N,8.42.
參考實施例93-氯甲基-5，6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-1H-吲唑在室溫下將已在研缽中研碎的5，6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-1H-吲唑-3-甲醇(180.0g)懸浮在二氯甲烷(1700ml)中，然后用冰水冷卻。接著在5分鐘內(nèi)滴加亞硫酰氯(48.6ml)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(2000ml)中，用氯仿(5000ml)提取。經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾，減壓下蒸發(fā)，得到無色固體(165.1g)。無需純化將該固體產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)中。
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
3.95(3H,s),4.09(3H,s),4.83(2H,s),5.67(2H,s),7.02(8H,m),7.37(10H,m),7.88(1H,br).
參考實施例105，6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-1H-吲唑-3-乙腈將3-氯甲基-5，6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-1H-吲唑(165.0g)懸浮在二甲基亞砜(1200ml)中，在室溫下攪拌該溶液。然后向其中加入已在研缽中研碎的氰化鉀(43.6g)。在70℃攪拌1小時后，反應(yīng)混合物變得均勻透明。使反應(yīng)混合物返回室溫，在劇烈攪拌下倒入水(15000ml)中。繼續(xù)攪拌1小時。濾集沉出的固體，用水(1000ml×3)洗滌，溶于氯仿(5000ml)中，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)。用硅膠柱(乙酸乙酯)純化所得殘留物，得到108.7g淺棕色固體。無需純化，將該固體產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)中。
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
3.92(3H,s),3.94(3H,s),3.97(2H,s),5.42(2H,s),6.79(1H,s),7.00(1H,s),7.02(1H,s),7.06(5H,m),7.30(10H,m),7.46(1H,s).
參考實施例115，6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基)-1H-吲唑-3-乙酸在室溫下將5，6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-1H-吲唑-3-乙腈(107.0g)懸浮在乙醇(1000ml)中。然后向其中加入10N氫氧化鈉水溶液(由40.0g氫氧化鈉和100ml水制得)，并將混合物加熱回流6小時。使反應(yīng)混合物返回到室溫，倒入水(5000ml)中。然后用10%鹽酸溶液將pH調(diào)至3-4。結(jié)果有無色固體沉出。然后過濾，用水(500ml×3)洗滌。將所得固體產(chǎn)物溶于氯仿(5000ml)中，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓下蒸發(fā)。無需純化將所得固體產(chǎn)物(134.0g)，將其用于下一步反應(yīng)中。
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
3.84(3H,s),3.87(3H,s),3.89(2H,s),5.43(2H,s),6.76(1H,s),6.88(1H,s),6.93(1H,s),7.03(5H,m),7.28(10H,m),7.48(1H,s).
參考實施例124-(3-氯-2-甲基苯基)-1-((5，6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-1H-吲唑-3-基)乙?；?哌嗪將5，6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基-1H-吲唑-3-乙酸(134.0g)懸浮在二氯甲烷(1000ml)中。然后向其中加入2，2-二吡啶基二硫化物(63.5g)和三苯基膦(75.6g)，并在室溫下攪拌混合物(懸浮液變成了透明均勻溶液)。接著，在5分鐘內(nèi)向其中滴加4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪(60.7g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌5小時。減壓下從反應(yīng)混合物中除去二氯甲烷。向殘留物中加入熱乙酸乙酯并攪拌。結(jié)果有固體沉出。濾集沉淀物，用乙酸乙酯(500ml×2)洗滌，空氣干燥，得到140.4g無色固體。用硅膠柱(氯仿/乙醇=30/1)純化該固體產(chǎn)物，得到134.9g無色固體。接著用乙醇重結(jié)晶，得到120.0g無色棱晶體(m.p.103-105℃)。
IR(KBr)cm-1:1646，1628，1508，1466，1450，1430，1260，750，702。
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
1.23(1.2H,t,J=6.8Hz,MeofEtOH),2.28(3H,s),2.55(2H,m),2.73(2H,m),3.67(4H,m),3.71(0.8H,q,J=6.8 Hz,CH2of EtOH),3.90(3H,s),3.93(3H,s),4.03(2H,s),5.43(2H,s),6.68(1H,s),6.72(1H,d,J=8.3 Hz),6.90(1H,s),7.03(7H,m),7.14(1H,s),7.27(10H,m),7.41(1H,s).
元素分析C45H43N6O3Cl·0.4EtOH H2O計算值C，70.10%;H,5.70%;N,10.70%;Cl,4.72%.
實測值C，70.02%;H,5.78%;N,10.60%;Cl,5.11%.
參考實施例133-(2-(4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑(化合物B)將4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-((5，6-二甲氧基-1-(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲基)吲唑-3-基)乙?；?哌嗪(120.0g)懸浮在四氫呋喃(1000ml)中。然后向其中加入1.0M硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(800ml)，并將混合物加熱回流90分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(30ml)以分解過量的試劑，減壓下蒸發(fā)四氫呋喃后，加入濃鹽酸(150ml)、水(200ml)和乙醇(40ml)，將混合物在50℃攪拌1小時。在室溫下攪拌水層，用氯仿3000ml提取，提取前水層已用碳酸鉀堿化過。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾，減壓下蒸發(fā)。通過硅膠柱層析(氯仿/乙醇=40/1)純化所得殘留物，得到無色固體產(chǎn)物。用異丙醇-異丙醚重結(jié)晶，得到71.0g無色棱晶體(m.p.143-144.5℃)。
IR(KBr)cm-1:1510,1464,1432,1272,1238,1206,1006.
1H-NMRδ(ppm,CDCl3):
2.34(3H,s),2.78(4H,m),2.90(2H,m),2.97(4H,m),3.17(2H,m),3.90(3H,s),3.91(3H,s),5.45(2H,s),6.83(1H,s),6.84(1H,s),6.92(1H,m),7.00(1H,s),7.09(2H,m),7.52(1H,s).
元素分析C26H31N6O2Cl計算值C,63.09%;H,6.31%;N,16.98%;Cl,7.16%.
實測值C，62.93%;H,6.30%;N,16.88%;Cl,7.16%.
本發(fā)明人已經(jīng)澄清了1)通過由于大腦局部缺血的鈣離子濃度增加或加入鈣離子改變了鈣調(diào)素的細(xì)胞內(nèi)定位；2)激活的鈣調(diào)素(與鈣離子結(jié)合的鈣調(diào)素)向著細(xì)胞膜移位并與fodrin結(jié)合，由此加速fodrin的分解，其中fodrin是一種嵌入(lining)細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)；以及3)與現(xiàn)有的鈣調(diào)素抑制劑相比，具有強(qiáng)的作用的試驗化合物A和B遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡。也就是說，本發(fā)明人澄清了，鈣調(diào)素的激活和fodrin的分解加速在由大腦局部缺血引起的神經(jīng)元細(xì)胞死亡中起著重要的作用。因此，能夠遏抑異常的鈣調(diào)素激活的化學(xué)物質(zhì)可用作用于防治神經(jīng)元損害的藥物。
雖然已經(jīng)詳細(xì)地并參考具體實施方案描述了本發(fā)明，但是對于本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員來說，很顯然在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的條件下可以對其進(jìn)行各種變化和改變，這些都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
2.一種用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
3.一種用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
4.一種用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
5.一種在大腦局部缺血時用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
6.一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
7.一種在大腦局部缺血時用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
8.一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分。
9.一種用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
10.一種用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
11.一種用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
12.一種用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
13.一種在大腦局部缺血時用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
14.一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
15.一種在大腦局部缺血時用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
16.一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分。
17.一種用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
18.一種用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
19.一種用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
20.一種用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
21.一種在大腦局部缺血時用于神經(jīng)保護(hù)的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
22.一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
23.一種在大腦局部缺血時用于遏抑神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
24.一種在大腦局部缺血時用于遏抑腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡的藥物，其特征在于，含有遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分。
全文摘要
公開了一種含鈣調(diào)素抑制劑作為活性成分的藥物，該藥物可用于遏抑由于例如大腦局部缺血引起的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，特別是腦神經(jīng)元細(xì)胞死亡。也公開了一種含能抑制鈣調(diào)素與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的化合物作為活性成分的藥物和含遏抑細(xì)胞骨架蛋白分解的化合物作為活性成分的藥物。這些藥物可用來治療和預(yù)防各種腦疾病及其后遺癥以及預(yù)防這些疾病的復(fù)發(fā)。
文檔編號A61K31/496GK1100301SQ94106239
公開日1995年3月22日 申請日期1994年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月25日
發(fā)明者白崎康文, 山口等 申請人:第一制藥株式會社