專利名稱：人體免疫缺陷性病毒感染用組合式化學(xué)療法的制作方法
概括地說本發(fā)明涉及HIV感染人的治療，尤其涉及使用細胞激動素，免疫應(yīng)答修飾劑以及抗逆病毒性藥物的組合式化學(xué)治療方案。
HIV感染會導(dǎo)致T-助細胞(CD+4細胞)數(shù)量的降低，損傷這類細胞的功能，并且發(fā)展成免疫缺陷狀態(tài)。感染過的個體，特別是那些受到嚴重HIV感染的個體，易患各種機遇性感染和/或惡性腫瘤。當(dāng)CD4+細胞數(shù)降到200/mm3以下時，機遇性感染發(fā)展的危險會變得十分顯著，當(dāng)CD4+細胞數(shù)進一步降低時，危險會持續(xù)增長。
1983年，HIV首先由患AIDS及其前驅(qū)的與AIDS有關(guān)綜合癥(“ARC”)的病人身上分離出來。當(dāng)用于本發(fā)明時，“HIV”或“人體免疫缺陷性病毒”是指一種導(dǎo)致細胞病變的人類逆病毒，它使人體T-淋巴細胞受到感染，包括HIV-1和HIV-2。雖然AIDS和相關(guān)的綜合癥已經(jīng)主要在同性戀者，靜脈藥物使用者、已感染者的血液產(chǎn)品的受血者以及AIDS病人性伙伴和AIDS病人的嬰兒中得到證實，但是自1983年以來所得到的HIV-特異性抗體檢驗已證實大量血清反應(yīng)陽性的人會有更大的危險患臨床HIV疾病。AIDS是極大范圍的全球性問題。
除了供實驗使用外，目前尚未獲得合適的抗-HIV疫苗供預(yù)防治療用。因此，近來的研究集中在治療形式上。常規(guī)療法在于降低病毒復(fù)制以及提供抗機遇性感染的預(yù)防措施。
現(xiàn)在唯一被FDA許可的用于人體的抗HIV復(fù)制藥物是疊氮胸苷(AZT，zidovudine ZDV)，Retrovir
Burroughs Wellcome Co.)，二脫氧胞苷(ddc，Hivid
，Zalcitabine Bristol-Myers，Co.)和二脫氧次黃芏(ddI，Videx
，didanosine，Hoffman，-LaRoche)所有這些藥物都是寄生細胞中的逆病毒復(fù)制的抑制因子。
如上所述，具有嚴重HIV感染的病人的免疫系統(tǒng)已嚴重受損。因此近代研究集中在能增強感染HIV的病人的免疫系統(tǒng)的試劑上。
具有免疫調(diào)節(jié)特性的多肽是已知的。這些分子分別是指細胞激動素、淋巴因子和生物應(yīng)答修飾劑，它們包括(1)白細胞介素(例如IL-1和IL-2，它們是與細胞免疫應(yīng)答有關(guān)的細胞激動素;(2)干擾素(例如IFN-α、-β和γ)，它們具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒兩種特性;以及(3)胸腺素(例如胸腺素α1(THN-α1)、一種28氨基酸多肽)，它們由胸腺的上皮細胞制造并且是人們已知的T-細胞成熟因子。重組DNA技術(shù)和化學(xué)肽合成方面的進展已經(jīng)能夠生產(chǎn)出治療量的所述多肽。
胸腺素的一個主要作用是刺激多能干細胞轉(zhuǎn)化為胸腺細胞和隨后刺激胸腺細胞成熟為活化T-淋巴細胞。胸腺素還具有其它一些作用，如對親和性IL-2受體、IFN-α和r、以及體液抗體的制備過程產(chǎn)生刺激作用。
IL-1能刺激T-細胞的成熟和增殖以及由T-細胞產(chǎn)生IL-2，這些物質(zhì)與由抗原和免疫球蛋白產(chǎn)生的信號一起以這樣一種形式起作用，以致T-細胞活化能實現(xiàn)。由CD4+細胞產(chǎn)生IL-2對于刺激β-淋巴細胞以增殖和分化成為免疫球蛋白分泌細胞是重要的。另外，IL-2已經(jīng)顯示出能刺激人和實驗動物體內(nèi)產(chǎn)生IFN-γ。
IFN-α已經(jīng)表明它在體外抗HIV復(fù)制是活性的，而且據(jù)報導(dǎo)在體內(nèi)，該多肽配合以疊氮胸苷(zidovudine)(ZDV)在具有卡波齊氏(Kaposi)綜合癥的HIV病人體內(nèi)是活性的，除了它們的直接病毒效果外，干擾素也具有免疫調(diào)節(jié)的功能，如提高天然殺傷細胞(NK)的產(chǎn)生和活化，以及抑制細胞的生長。人們認為IFN-α和-β主要是抗病毒的，而IFN-r主要具有免疫調(diào)節(jié)功能。
在具有血清反應(yīng)陽性AIDS或明顯AIDS的病人中曾經(jīng)進行過一些努力以求弄清楚細胞激動素的免疫調(diào)節(jié)性能，但只取得有限的成果。Sohulof等人曾報導(dǎo)過有關(guān)THN-α1和ThymosinFractionV(胸腺素的粗混合物)在具有降低的助細胞/抑制因子T-細胞比的HIV血清反應(yīng)陽性的病人身上的PhaseⅠ/Ⅱ臨床實驗。該實驗對于確定治療的效果來說其規(guī)模和期限明顯不夠，而且也未報導(dǎo)有關(guān)的效果。
在Phase Ⅰ/Ⅱ臨床實驗中，其中AIDS病人是用IL-α(rIL-2)治療的，Volberding等人2未觀察到免疫狀態(tài)有改進，因而提出rIL-2在用單一試劑治療具有晚期AIDS的病人時，沒有作用。
Schwartz等人3在10個HIV血清反應(yīng)陽性的，無癥狀的，CD4+大于約400細胞/mm3的病人身中連續(xù)輸入IL-2并口服ZDV，結(jié)果觀察到了CD4+細胞增長明顯但是不穩(wěn)定。更高劑量可同時提高天然殺傷(NK)和淋巴因子活化的殺傷(LAK)細胞的活性。P24抗原血沒有提高。淋巴細胞HIV前病毒DNA沒有提高。從有關(guān)組合式治療明顯AIDS方面的價值中未能得出結(jié)論(其評論，可見文獻4)。
IL-2本身的使用由于它的循環(huán)半衰期短，所以限制了臨床應(yīng)用5，用IL-2治療HIV病需要連續(xù)輸注大量的多肽，并且產(chǎn)生不同的免疫增強作用3.4已知用聚乙二醇對rIL-α進行化學(xué)修飾在動物模式中能提高其半衰期10-20倍之多5。
近來Garaci等人以文摘形式描述了使用THN-α1，IFN-α和ZDV組合式療法初步結(jié)果，其病人感染HIV但無癥狀，所存在的CD4+細胞數(shù)在100-500/mm3之間。治療一年以后，相對于接受ZDV加IFN-α的6個病人一組或只接受ZDV的10個病人一組而言，在接受這三種藥物的10個病人一組中觀察到了CD4+細胞有很小的提高。
目前對于感染HIV的人來說組合式療法仍然存在重要的需要該療法有效且副作用很低地攻擊病毒和強化免疫應(yīng)答系統(tǒng)，這樣的治療模式已被發(fā)現(xiàn)并在本文中說明和請求保護。
申請人已發(fā)現(xiàn)了一種組合式化學(xué)治療方案適于治療或預(yù)防HIV感染，它包括協(xié)同施用免疫系統(tǒng)提高劑量的至少一種胸腺素或免疫調(diào)節(jié)活性片段，其類似物或其衍生物，免疫系統(tǒng)加強劑量的LL-2或其衍生物和至少一種HIV復(fù)制或逆轉(zhuǎn)錄抑制因子化合物，因此本發(fā)明的一個方面是治療人類HIV感染的方法，它包括協(xié)同施用有效量的至少一種胸腺素或片段，其類似物或其衍生物，至少一種IL-2或其活性衍生物，以及至少一種HIV復(fù)制或逆轉(zhuǎn)錄抑制因子。
本發(fā)明另一方面是涉及一種商業(yè)組合物，該組合物分別包含有效量至少一種胸腺素或活性片段，其類似物或其衍生物，至少一種IL-2和/或其活性衍生物，和至少一種HIV復(fù)制和/或是轉(zhuǎn)錄抑制因子化合物(以單位劑量形式)本發(fā)明的種種方面通過參閱下述描述和所附權(quán)利要求書會變得更清楚。
申請者們已發(fā)現(xiàn)了一種組合式化學(xué)治療方案，它包括協(xié)同(即相同方案)向感染HIV病人施用至少一種免疫系統(tǒng)加強胸腺素或活性片段，其類似物或其組合物，至少一種免疫系統(tǒng)加強IL-2或其活性衍生物，以及至少一種HIV復(fù)制或逆轉(zhuǎn)錄抑制因子化合物(以有效形式和劑量)，結(jié)果在該病人體內(nèi)產(chǎn)生有益的協(xié)同臨床效應(yīng)，該組合式療法較每種藥物作為單獨治療形式給藥在體內(nèi)更加有效。
用于本文的術(shù)語“胸腺素”將包括任何在胸腺中制成的免疫增效多肽。在其它的多肽和片段當(dāng)中，它還包括THN-α1和任何免疫調(diào)節(jié)有效的肽片段、類似物或其衍生物。當(dāng)用于本文下文時，術(shù)語“THN-α”應(yīng)理解成包括胸腺-α1和任何免疫調(diào)節(jié)有效的肽片段、衍生物及其類似物。組合式化學(xué)治療方案中的胸腺素部分包含至少含有一種胸腺素作為活性成分的藥物，可以以游離形式或以藥物可接受鹽的形式，這種藥劑除了活性物質(zhì)外，還有適於所選定的給藥方法的常規(guī)的藥物可接受的載體(見Remington′spharmaceuticalsciences，mackpublishingco，Easton，pa，該文編入本文作參考。
獲取胸腺素或由市售來源(例如，Alpha1Biomedicals，Inc，F(xiàn)osterCity，(A)通過使用肽合成常規(guī)方法(例如Merrifield一型合成)或按照USP4，353，821或USP4.612，365中所述方法，這些文獻編入本文作為參考胸腺素可口服或腸胃外使用，后者既可靜脈內(nèi)，皮下也可肌肉內(nèi)使用，然而最好是皮下使用(S，C)。當(dāng)THN-α1使用劑量范圍約300-約1200μg/m2身體表面積時(作為游離化合物或藥物可接受鹽，在一種藥物可接受的載體中)，它是一種有效的免疫增強劑;在配藥之前，將冷凍的胸腺制劑溶解于藥物可接受的稀釋劑中，對一個典型的病人來說，THN-α1最好的給藥制度是兩次/周皮下注射約1000-約2000μg的胸腺素。所需劑量可依治療的特定情況、病情的嚴重性，和所需治療期限，以及協(xié)同給藥的本發(fā)明組合療法中的其它藥物而變化。對藥物使用來說最好的劑量單位形式是每小瓶2mg的冷凍THN-α1，而且該物質(zhì)通過添加稀釋劑而在使用之前重新組成。
包括在本發(fā)明組合式化學(xué)治療方案中的是HIV復(fù)制的抑制因子。HIV使用酶逆轉(zhuǎn)錄酶(“RT”)轉(zhuǎn)錄，即復(fù)制，將其RNA轉(zhuǎn)錄成DNA然后該DNA摻入寄主的基團組中。FDA批準的可用于病人的ZDV、ddc和ddI是嘧啶核苷酸類似物并且能起到多核苷酸鏈終止區(qū)的作用。然而，本專利的范圍應(yīng)包括非一核苷酸，直接HIV RT抑制因子，如Nevirapine及其類似物，這些物質(zhì)直接與RT的三維結(jié)構(gòu)互相作用并降低其酶活性9。Nevirapine是抑制Hiv-1RT的聯(lián)吡啶二吖庚因酮(dipyrido-diazepinone)已經(jīng)由Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Ridgefield，CT研制出來。在包括nevirapine的種類中的其它藥物包括三環(huán)吡啶苯并吖庚因酮類(tricyclic pyridobenzoxazepinones)和二苯并吖庚因酮類(dibenzoxapinones)將在一種合適的藥物劑量單位配方中的ZDV和/或其它嘧啶核苷酸類似物(例如含有50-100mg藥物外加惰性載體和填料的膠囊)通過口服向感染HIV的病人給藥，此時以有效的逆轉(zhuǎn)錄病毒抑制劑量并且根據(jù)適合疾病的嚴重程度和其它臨床因素的制度，在組合式化學(xué)療法中ZDV的最佳有效起始劑量是在24小時內(nèi)口服500mg對于一個70kg的病人，該劑量相應(yīng)地為每6小時約1.8mg/kg。然而，當(dāng)將胸腺素和白細胞介素(見下文)配合給藥時，按照臨床情況和下文所列檢驗建議對這樣一個病人使用較低的日劑量。施用Nevirapine和類似藥物劑量范圍為50-600mg/天，使用合適的劑量單位例如含約50-600mg的藥物外加惰性填料或載體的膠囊，本技術(shù)領(lǐng)域的一般技術(shù)人員無需過多的實驗就能根據(jù)病人的臨床病情(正如下文討論的參數(shù))確定劑量。
據(jù)報導(dǎo)PEG-IL-2(聚乙二醇以酯鏈與IL-2連結(jié))相對IL-2本身6來說顯示出更好的藥物動力學(xué)和藥物力學(xué)。如上所指出的，已經(jīng)知道與PEG共軛能提高IL-25半衰期10-20倍。在藥物可接受的載體(例如在5%蒸餾消毒水中的石旋糖)中重組的天然或重組體IL-2或PEG-IL-2，可經(jīng)iv或s.c給藥。當(dāng)PEG-IL-2具有延長活性期時，它可通過間歇外部i.v注入。施用PEG-IL-2最好每周或兩周(即每兩周)在15分鐘內(nèi)以一次i.v注入，此時使用由臨床情況確定的日程表。然而，通過s.c途徑施用PEG-IL-2也是可行的，這取決于臨床情況。就PEG-IL-2而言，當(dāng)臨床病人的CD4+細胞數(shù)低于約400細胞/mm3時，其合適的免疫系統(tǒng)激發(fā)劑量范圍約為0.1-約50×60IU/m2人身體面積。當(dāng)協(xié)同施用THN-α1和AZT時，尤其是對于那些在高劑量PEG-IL-α下會產(chǎn)生瞬時，但可反復(fù)的低血壓的病人，PEG-IL-α范圍低限(例如約1×106IU/m2)是優(yōu)選的。IL-2可以約1.5-約12×106IU/m2人身體表面積的劑量通過未稍i.v給藥，也可以約0.3-約20×106IU/m2人身體面積的劑量通過s.c給藥。在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的一般熟練的專業(yè)人員均能按感染狀態(tài)而調(diào)節(jié)劑量。
方便的藥物劑量單位含有冷凍粉末狀的IL-2為2-2OIU和PEG-IL-2為1-5IU，該劑量單位使用前用稀釋重新組成。
在典型的長期治療優(yōu)選方案中，劑量為500mg p.o的每日給藥嘧啶核苷酸類似物(ZDV、ddI或ddc)在用PEG-IL-2和THN-α1治療開始之前4-8周開始，并持續(xù)整個第三療程。i.v注入PEG-IL-2每周三次、每周一次或隔周一次，在約1-3×106IU/m2的水平下持續(xù)6-7月，給藥頻率由CD4+細胞數(shù)確定。以每次注射劑量每周皮下注射THN-α1兩次。為了弄清楚組合療法中不希望有的毒性，人們使用一個月的扦入期，在此期間內(nèi)將0.4mg的THN-α1與約1-3×106IU/m2的FEG-IL-2一塊使用。假若未觀察到顯著毒性時，THN-α1的劑量可提高至每次注射1.6mg，并且在整個治療期都保持在這個水平上。
用于本文所描述的組合式化學(xué)治療方案中的藥物可以組合在商業(yè)藥物組合物中，該組合物是由合適的藥物劑量單位每種藥物以特殊組合形式組成。例如，在上述最佳方案中，該藥物組合物可以含有100mgZDV膠囊，含有足以提供1-3×106IU/m2人身體表面積的PEG-IL-2量(例如1-5IU)的小瓶，和含1-2mgTHN-α1的小瓶。其它劑量單位可按需要加入該藥物組合物中，例如，含2-20IU的IL-2小瓶，含ddc或ddI的小瓶，以及含Nevirapine或其它RT抑制因子的小瓶。
病態(tài)顯示器的測量可周期性地在病人身上進行，包括淋巴細胞亞群(lymphocyte subset)(包括活化T4(CD4)、T8和NK淋巴細胞、和單核細胞的數(shù)量);HIV-特異細胞毒性;淋巴細胞在應(yīng)答具有標準抗源(如強直類毒素或假絲酵母)的外源凝集素(例如Con A)中的增殖;NK和LAK活性;對組ⅡMHC和CDA的自身抗體;IL-2或PEG-IL-2、THN-α1和ZDV的血漿濃度;對THN-α1、IL-2和PEG-IL-2的抗體;血漿中可溶的IL-2受體;HIV-特異性中和抗體滴度;病毒蛋白P24的數(shù)量;和通過例如聚合酶鏈反應(yīng)確定的HIV原病毒的數(shù)量。另外，在功能性免疫應(yīng)答上的提高和機遇性感染的降低可周期性測定。眼傷害(例如維管樞曲、靜脈出芽、色素上皮萎縮、微出血(microhemorages)、小動脈瘤、視網(wǎng)膜邊緣上柔軟的白色或灰色混濁和靜脈周炎)也可作為本發(fā)明效果而接受檢驗，所以這些進行測量的方法和技術(shù)在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)部是標準的。
由于當(dāng)CD4+淋巴細胞數(shù)低于約200/mm3時，會使95%以上的Pneumocystis carinil(卡氏肺病囊蟲)發(fā)作(AIDS病人發(fā)病和致死的主導(dǎo)原因)產(chǎn)生從而導(dǎo)致流行事件，優(yōu)選的治療目的是調(diào)節(jié)本發(fā)明組合式療法中的劑量和方案，以提高和維持CD4+細胞數(shù)至少在該臨界值以上，最好在400細胞/mm3以上，在任何情況下，都可使CD4+細胞數(shù)提高至少超過最低數(shù)的10%左右。
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權(quán)利要求
1.一種用于治療感染HIV的人的藥物組合物，包括獨立藥物劑量單位的至少一種免疫系統(tǒng)強化胸腺素，至少一種免疫系統(tǒng)強化白細胞介素或其活性衍生物，和至少一種HIV復(fù)制或逆轉(zhuǎn)錄抑制因子，其量對于抗HIV感染的化學(xué)療法或預(yù)防是有效的。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抑制因子選自聯(lián)吡啶二吖庚因酮(dipyridodiazepinone)，三環(huán)吡啶苯并吖庚因酮(tricyclicpyridobenzoxazepinones)和二苯并吖庚因酮(dibenzoxapinones)。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述劑量單位包括THN-α1、IL-2和ZDV。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述劑量單位含THN-α1、PEG-IL-2和ZDV。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述劑量單位包含THN-α1、IL-2和ddc。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述劑量單位包含THN-α1、PEG-IL-2和ddc。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述劑量單位包含THN-α1、IL-2和ddI。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述劑量單位包含THN-α1、PEG-IL-2和ddI。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述劑量單位包含THN-α1、IL-2和Nevirapine。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述劑量單位包含THN-α1、PEG-IL-2和Nevirapine。
11.一種權(quán)利要求3的方法，其中所述THN-α1給藥劑量單位是1-2mg s.c，每周兩次，IL-2的給藥劑量單位是連續(xù)末稍i.v注入1.5-12×106IU/m2和ZDV的給藥劑量單位是500mg/天 p.o。
12.權(quán)利要求3的組合物，其中所述THN-α1的給藥劑量單位為1-2mg s.c，每周兩次，IL-2的給藥劑量單位是s.c 0.3-20×106IU/m2的藥丸，每天兩次，間隔14天，和以劑量單位給藥的ZDV，其制度為500mg/天p.o。
13.權(quán)利要求4的組合物，其中所述以劑量單位給藥的THN-α1，其制度為1-2mg s.c，每周兩次，以劑量單位給藥的PEG-IL-2，其制度為1-3×106IU/m2i.v，兩周一次，和以劑量單位給藥的ZDV，其制度為500mg/天p.o。
14.權(quán)利要求4的組合物，其中所述THN-α1以劑量單位給藥，其制度為1-2mgs.c，每周兩次，以劑量單位給藥的PEG-IL-2，其制度為1×106IU/m2s.c，間隔7-28天，和以劑量單位給藥的ZDV，其制度為500mg/天p.o。
15.權(quán)利要求5的組合物，其中所述THN-α1以劑量單位給藥，其制度為1-2mgs.c，每周兩次，以劑量單位給藥的所述IL-2，其制度為1.5-12×106IU/m2i.v，和以劑量單位給藥的所述ddc，其制度每天0.75mgt.i.d，p.o。
16.權(quán)利要求6的組合物，其中所述THN-α1以劑量單位給藥，其制度為1-2mgs.c，每周兩次，以劑量單位給藥的所述PEG-IL-2，其制度為1-3×106IU/m2i.v，兩周一次，和以劑量單位給藥的所述ddc，其制度為0.75mgt.i.d，p.o。
17.權(quán)利要求7的組合物，其中所述THN-α1以劑量單位給藥，其制度為1-2mgs.c，每周兩次，以劑量單位給藥的IL-2，其制度為1.5-12×106IU/m2i.v，和以劑量單位給藥的所述ddI，其給藥制度為200mgb.i.d，p.o。
18.權(quán)利要求8的組合物，其中所述THN-α1以劑量單位給藥，其制度為1-2mgs.c，每周兩次，以劑量單位給藥的FHG-IL-2，其制度為1-3×106IU/m2i.v，兩周一次，和所述ddI給藥制度為每日200mgb.i.d，p.o。
19.權(quán)利要求9的組合物，其中所述THN-α1以劑量單位給藥，其制度為1-2mgs.c，每周兩次，以劑量單位給藥的所述IL-2，其制度為1.5-12×106IU/m2i.v，和以劑量單位給藥的Nevirapine，其制度為50-600mg/天。
20.權(quán)利要求10的組合物，其中所述THN-α1以劑量單位給藥，其制度為1-2mgs.c，每周兩次，以劑量單位給藥的所述PEG-IL-2，其制度為1-3×106IU/m2i.v，兩周一次，和以劑量單位給藥的Nevirapine，其制度為50-600mg/天。
21.權(quán)利要求1的組合物，其中所述胸腺素是THN-α1。
22.權(quán)利要求1的組合物，其中所述白細胞介素是IL-2或PEG-IL-2。
23.權(quán)利要求1的組合物，其中所述HIV復(fù)制抑制因子是嘧啶核苷酸類似物。
24.權(quán)利要求23的組合物，其中所述類似物選自ZDV，ddc和ddI。
25.權(quán)利要求1的組合物，其中所述HIV逆轉(zhuǎn)錄抑制因子是一種能與所述逆轉(zhuǎn)錄酶相互作用從而降低酶活性的化合物。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中所述化合物是Nevirapine。
27.權(quán)利要求1的組合物，其中所述胸腺素藥物劑量單位包含1-2mg的冷凍THN-α1。
28.權(quán)利要求1的組合物，其中所述白細胞介素藥物劑量單位2-20IU的IL-2，或1-5IU的PEG-IL-2。
29.權(quán)利要求27的組合物，其中所述免疫系統(tǒng)強化量含有足以提高CD4+細胞數(shù)至少約10%的量。
30.權(quán)利要求28的組合物，其中所述免疫系統(tǒng)強化量含有足以能提高CD4+細胞數(shù)至少約10%的數(shù)量。
31.權(quán)利要求1的組合物，其中所述HIV復(fù)制抑制因子藥物劑量單位含有100mg的嘧啶核苷酸類似物。
32.權(quán)利要求1的組合物，其中所述HIV逆轉(zhuǎn)錄抑制因子藥物劑量單位含有50mg逆轉(zhuǎn)錄抑制因子化合物。
全文摘要
一種治療人HIV感染的方法，該法利用協(xié)同組合式化學(xué)治療方案，其中所述方案的成分至少含一種胸腺素或免疫調(diào)節(jié)活性片段，其類似物或其衍生物，至少一種白細胞介素或其活性衍生物，或至少一種HIV復(fù)制或逆轉(zhuǎn)錄抑制因子。
文檔編號A61K31/70GK1094310SQ9311920
公開日1994年11月2日 申請日期1993年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月15日
發(fā)明者T·C·梅里根, R·伍德, A·L·戈德斯坦 申請人:托馬斯·C·梅里根, 羅賓·伍德, 阿倫·戈德斯坦