專利名稱：吡咯烷衍生物及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎吡咯烷衍生物及其藥物上可接受的鹽。
更具體地說，本發(fā)明涉及具有血栓烷A2(TXA2)拮抗作用和TXA2合成酶-抑制活性的新穎吡咯烷衍生物及其藥物上可接受的鹽，這類衍生物及其鹽可用于治療和/或預(yù)防血栓性疾病，例如，瞬時(shí)大腦局部缺血發(fā)作、大腦卒中、不穩(wěn)定絞痛、心肌梗塞、外周循環(huán)機(jī)能不全、經(jīng)皮透照的冠狀血管成形術(shù)后的血栓形成、彌散性血管內(nèi)血凝綜合癥等;應(yīng)變性疾病，例如哮喘等;腎炎;消化性潰瘍;偏頭痛;糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性血管病;經(jīng)皮透照的冠狀血管成形術(shù)后的再狹窄;成年性呼吸窘迫綜合癥;休克;肝炎;蛛網(wǎng)膜下出血后的大腦血管痙攣;高血壓;動(dòng)脈硬化;癌轉(zhuǎn)移，體外循環(huán)的血栓形成;移植術(shù)后的血栓形成等;可用于降低因免疫抑制劑(如腎移植時(shí)用的ciclosporin)引起的腎中毒;還可與纖維蛋白溶解劑一起使用，以增強(qiáng)纖維蛋白溶解劑的效果。
本發(fā)明的吡咯烷衍生物可由下式(Ⅰ)表示
式中R1是烷基、可帶有適宜取代基的、芳(低級(jí))烷基或雜環(huán)(低級(jí))烷基，R2是氫或酰基，R3是羧基(低級(jí))烷基、被護(hù)羧基(低級(jí))烷基，羧基芳基或被護(hù)羧基芳基。
根據(jù)本發(fā)明，可通過以下反應(yīng)圖解所示的方法制備新的吡咯烷衍生物(Ⅰ)。
方法1
式中R1、R2和R3的各自定義同前，X為鹵素，R3a為被護(hù)羧基(低級(jí))烷基或被護(hù)羧基芳基，R3b為羧基(低級(jí))烷基或羧基芳基，R8為氫、(C1-C4)烷基、可帶有適宜取代基的芳基、可帶有適宜取代基的芳(C1-C5)烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)(C1-C5)烷基，R2a為酰基，R1a為帶有被護(hù)氨基的芳(低級(jí))烷基，R1b為帶有一個(gè)氨基的芳(低級(jí))烷基。
起始化合物(Ⅱ)可通過以下方法制備。
方法A
式中R2、R2a和R3各自的定義同前，R4為亞氨基保護(hù)基，R5為低級(jí)烷基，R6為低級(jí)烷基，X1為鹵素，M為堿金屬，R7為芳基。
下面詳細(xì)解釋包括在本發(fā)明范圍內(nèi)各種定義的適宜實(shí)例和說明。
除非另外說明，“低級(jí)”意指1至6個(gè)碳原子，優(yōu)選的是1至4個(gè)碳原子。
適宜的“烷基”可包括具有1至15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十五烷基等。
術(shù)語“雜環(huán)(低級(jí))烷基”、羧基(低級(jí))烷基”和“被護(hù)羧基(低級(jí))烷基”中適宜的“低級(jí)烷基”和“低級(jí)烷基部分”可包括具有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選的是1至4個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等。
術(shù)語“芳(低級(jí))烷基”中適宜的“低級(jí)烷基部分”可包括具有1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選的是具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語“芳(低級(jí))烷基”、“羧基芳基”、“被護(hù)羧基芳基”和“芳(C1-C5)烷基”中的適宜“芳基”和“芳基部分”可包括苯基、萘基等。
術(shù)語“可帶有適宜取代基的芳(低級(jí))烷基”、“可帶有適宜取代基的芳基”和“可帶有適宜取代基的芳(C1-C5)烷基”中的適宜“取代基”可包括氰基、羥基、鹵素(如氯、溴、氟和碘)、低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等)、低級(jí)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、芳基(如苯基、萘基等)、氨基、二(低級(jí))烷基氨基(如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基等)、被護(hù)氨基等。
適宜的“被保氨基”可包括酰氨基等。
術(shù)語“芳(C1-C5)烷基”和“雜環(huán)(C1-C5)烷基”中的適宜“(C1-C5)烷基部分”可包括具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基等。
適宜的“(C1-C14)烷基”可包括具有1至14個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基等。
術(shù)語“雜環(huán)(低級(jí))烷基”和“雜環(huán)(C1-C5)烷基”中適宜的“雜環(huán)基”和“雜環(huán)部分”意指至少含一個(gè)雜原子(如氧、硫、氮等原子)的飽或不飽和、單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基。優(yōu)選的雜環(huán)基可以是下述雜環(huán)基，例如含1至4個(gè)氮原子的不飽和的3至8-元(更理想的是5或6-元)單環(huán)環(huán)基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基，及其N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氫三嗪基(如4，5-二氫-1，2，4-三嗪基、2，5-二氫-1，2，4-三嗪基等)等;含1至4個(gè)氮原子的飽和的3至8元(更優(yōu)選的是5或6元)的單雜環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等;含1至5個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并三唑基、四唑吡啶基、四唑噠嗪基(如四唑〔1，5-b〕噠嗪基等)、二氫三唑噠嗪基等;含1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和3至8-元(更優(yōu)選的是5或6元)的雜單環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等;含1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的飽和3至8-元(更優(yōu)選的是5或6-元)雜單環(huán)基，例如嗎啉基等;含1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基，例如苯并噁唑基、苯并二噁唑基等;含1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和3至8-元(更優(yōu)選的是5或6-元)雜單環(huán)基，例如噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基)等;含1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的飽和3至8-元(更優(yōu)選的是5或6-元)雜單環(huán)基，例如噻唑烷基等;含1個(gè)硫原子的不飽和3至8元(更優(yōu)選的是5或6元)雜單環(huán)基，例如噻吩基等;含1個(gè)氧原子的不飽和3至8元(更優(yōu)選的是5或6元)雜單環(huán)基，例如呋喃基等;含1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
術(shù)語“酰氨基”中的適宜“?；焙汀磅；糠帧笨砂ǖ图?jí)烷?；?如甲酰基、乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；?、戊?；?、異戊酰基、新戊酰基等)、低級(jí)烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等)、低級(jí)烷基磺?；?如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰、異丙磺酰、丁磺酰、叔丁磺酰、戊磺酰、叔戊磺酰、己磺酰等)、芳基磺?；?如苯磺酰、萘磺酰等)、芳?；?如苯甲酰基、萘甲?；?、芳(低級(jí))烷酰(如苯乙酰、苯丙酰等)、環(huán)(低級(jí))烷基(低級(jí))烷?；?如環(huán)己基乙酰基、環(huán)戊基乙酰基等)、芳(低級(jí))烷氧羰基(如
氧羰基、苯乙氧羰基等)、芳基氨基甲?；?如苯基氨基甲?；⑤粱被柞；?、雜環(huán)磺?！踩珉s單環(huán)磺酰(如噻吩磺酰、呋喃磺酰、吡啶磺酰等)〕等;所述?；捎?至3個(gè)適宜取代基取代，取代基包括鹵素(如氯、溴、氟和碘)、低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等)、低級(jí)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等)、硝基、單(或二或三)鹵代(低級(jí))烷基(如氯甲基、溴甲基、氯丙基、1，2-二氯乙基、1，2-二溴甲基，2，2-二氯乙基、三氟甲基、1，2，2-三氯乙基等)等。
“被護(hù)羧基(低級(jí))烷基”和“被護(hù)羧基芳基”中的適宜“被護(hù)羧基部分”可包括氨基甲?；?酰氨基甲?；?，如低級(jí)烷基磺酰氨基甲?；?如甲磺酰氨基甲酰基、乙磺酰氨基甲酰基、丙磺酰氨基甲?；?、異丙磺酰氨基甲?；?、丁磺酰氨基甲?；?、叔丁磺酰氨基甲?；⑽旎酋０被柞；?、叔戊磺酰氨甲?；?、己磺酰氨基甲酰基等)、芳磺酰氨基甲酰基(如苯磺酰氨基甲?；⑤粱酋０被柞；?或類似物;酯化羧基，其中所述酯可以是下述一類的酯，例如低級(jí)烷酯(如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等)、低級(jí)鏈烯基酯(如乙烯基酯、丙烯基酯等)、低級(jí)炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等)、單(或二或三)鹵代(低級(jí))烷基酯(如2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等)、低級(jí)烷酰氧(低級(jí))烷基酯(如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、1-乙酰氧丙酯、戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、己酰氧甲酯、1-乙酰氧乙酯、2-丙酰氧乙酯、1-異丁酰氧乙酯等)、低級(jí)鏈烷磺酰(低級(jí))烷基酯(如甲磺?；柞ァ?-甲磺?；阴サ?、芳(低級(jí))烷基，例如，可被一個(gè)或多個(gè)適宜取代基取代的苯基(低級(jí))烷基酯，(如
酯、4-甲氧基
酯、4-硝基
酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、雙(甲氧苯基)甲酯、3，4-二甲氧
酯、4-羥基-3，5-二叔丁基
酯等)、低級(jí)烷氧羰氧基(低級(jí))烷基酯(如甲氧羰氧基甲酯、乙氧羰氧基甲酯、乙氧羧氧基乙酯等)、芳酰氧基(低級(jí))烷基酯(如苯甲酰氧甲酯、苯甲酰氧乙酯、甲苯酰氧乙酯等)、可帶有一個(gè)或多個(gè)適宜取代基的芳基酯(如苯酯、甲苯酯、叔丁基酯、二甲苯酯、萊酯、枯稀基酯等)，以及類似物。
適宜的“鹵素”可包括氯、溴、氟和碘。
適宜的“亞氨基保護(hù)基”可包括上述酰基以及類似物。
適宜的“堿金屬”可包括鈉、鉀以及類似物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)的適宜的藥物上可接受的鹽是慣用的無毒性鹽，包括金屬鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽，有機(jī)堿鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二 基乙二胺鹽等)，有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)，無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)，氨基酸成鹽(如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、賴氨酸鹽等)，以及類似物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)的優(yōu)選實(shí)例如下，其中R1是不飽和5或6-元雜單環(huán)(低級(jí))烷基，其中雜單環(huán)基含1至4個(gè)氮原子〔更優(yōu)選的是吡啶基(低級(jí))烷基、吡嗪基(低級(jí))烷基、吡咯基(低級(jí))烷基或咪唑基(低級(jí))烷基，最優(yōu)選的是吡啶基(C1-C4)烷基、吡嗪基(C1-C4)烷基、吡咯基(C1-C4)烷基或咪唑基(C1-C4)烷基〕，不飽和稠合雜雙環(huán)-(低級(jí))烷基，其中雜雙環(huán)基含1至4個(gè)氮原子〔更優(yōu)選的是喹啉基(低級(jí))烷基，最優(yōu)選的是喹啉基(C1-C4)烷基〕，不飽和的稠合雜雙環(huán)-(低級(jí))烷基，其中雜雙環(huán)基含1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子〔更優(yōu)選的是苯并噁唑基(低級(jí))烷基，最優(yōu)選的是苯并噁唑基(C1-C4)烷基〕，不飽和5-或6-元雜單環(huán)-(低級(jí))烷基，其中雜單環(huán)基含1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子〔更優(yōu)選的是噻唑基(低級(jí))烷基，最優(yōu)選的是噻唑基(C1-C4)烷基〕，不飽和5或6-元雜單環(huán)-(低級(jí))烷基，其中雜單環(huán)基含1個(gè)硫原子〔更優(yōu)選的是噻吩基(低級(jí))烷基，最優(yōu)選的是噻吩基(C1-C4)烷基〕，不飽和5或6-元雜單環(huán)-(低級(jí))烷基，其中雜單環(huán)基含一個(gè)氧原子〔更優(yōu)選的是呋喃基(低級(jí))烷基，最優(yōu)選的是呋喃基(C1-C4)烷基〕，不飽和稠合雜雙環(huán)-(低級(jí))烷基，其中雜雙環(huán)基含1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子〔更優(yōu)選的是苯并噻唑基(低級(jí))烷基，最優(yōu)選的是苯并噻唑基〔(C1-C4)烷基〕，C1-C15烷基〔更優(yōu)選的是C1-C12烷基〕，可帶有1至3個(gè)取代基的苯基(低級(jí))烷基，所述取代基選自氰基、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基、氨基、二(低級(jí))烷氨基和被護(hù)氨基〔更優(yōu)選的是帶1至2個(gè)取代基的苯基(低級(jí))烷基，該取代基選自氰基、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基、氨基、二(低級(jí))烷氨基和酰氨基，最優(yōu)選的是苯基(低級(jí))烷基、氰基苯基(低級(jí))烷基，羥苯基(低級(jí))烷基、單(或二)鹵代苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧苯基(低級(jí))烷基、苯基苯基(低級(jí))烷基、二苯基(低級(jí))烷基、氨基苯基(低級(jí))烷基、二(低級(jí)烷基)氨基-苯基(低級(jí))烷基、或低級(jí)烷酰氨基苯基(低級(jí))烷基〕、或萘基(低級(jí))烷基，R2是氫、芳(低級(jí))烷氧羰基〔更優(yōu)選的是苯基(低級(jí))烷氧羰基〕、或可帶1至3個(gè)取代基的芳基磺酰，所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和單(或二或三)鹵代(低級(jí))烷基〔更優(yōu)選的是可帶1至2個(gè)取代基的苯基磺酰，其中取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和單(或二或三)鹵代(低級(jí))烷基，最優(yōu)選的是可帶有鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或單(或二或三)鹵代低級(jí)烷基的苯基磺?！常琑3是羧基(低級(jí))烷基、被護(hù)羧基(低級(jí))烷基〔更優(yōu)選的是酯化羧基(低級(jí))烷基，最優(yōu)選的是低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基〕、羧基苯基或被護(hù)羧基苯基〔更優(yōu)選的是酯化羧基苯基，最優(yōu)選的是低級(jí)烷氧羧基苯基〕。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明目標(biāo)化合物(Ⅰ)和起始化合物(Ⅱ)的制備方法。
方法1使化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ)或其鹽。
該反應(yīng)通常在下述慣用溶劑或任何對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的其它溶劑中進(jìn)行，所述慣用溶劑包括丙酮、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在室溫、于溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
方法2使化合物(Ⅰa)或其鹽經(jīng)消除羧基保護(hù)基反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰb)或其鹽。
該反應(yīng)可按諸如水解、還原等常規(guī)方法進(jìn)行。
若保護(hù)基是酯，可通過水解除去保護(hù)基。最好在堿或酸(包括路易酸)的存在下實(shí)施水解。適宜的堿可包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，例如堿金屬(如鈉、鉀等)、堿土金屬(如鎂、鈣等)、其氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)等。
適宜的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和無機(jī)鹽(如鹽酸、溴氫酸、硫酸等)。
最好通過還原除去保護(hù)基，例如4-硝基 基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等。適于該消除反應(yīng)的還原方法包括采用金屬(如鋅、鋅汞合金等)或鉻化合物的鹽(如氯化亞鉻、乙酸亞鉻等)與有機(jī)或無機(jī)酸(如乙酸、丙酸、鹽酸等)的混合物進(jìn)行還原;以及在慣用金屬催化劑(如鈀-炭等)存在下進(jìn)行的常規(guī)催化還原。
該反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。所用溶劑包括水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、上述溶劑的混合物或任何不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生有害影響的其它溶劑。也可將液體堿或酸用作溶劑。反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
方法3使化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(ⅩⅣ)或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(ⅠC)或其鹽。
該反應(yīng)在下述還原劑的存在下進(jìn)行。這些還原劑包括堿金屬氰基硼氫化物(如氰基硼氫化鈉等)、堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉等)、乙硼烷等。
該反應(yīng)通常在下述溶劑中進(jìn)行。這些溶劑包括醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、所述溶劑的混合物或任何對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生有害影響的其它溶劑。反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
方法4使化合物(Ⅰd)或其鹽經(jīng)脫?；磻?yīng)，可制得化合物(Ⅰe)或其鹽。
按水解、還原等常規(guī)方法實(shí)施該脫?；磻?yīng)。
按照類似于方法B-②的方法實(shí)施該反應(yīng)，因而，反應(yīng)條件可參照方法B-②。
方法5使化合物(Ⅰf)或其鹽經(jīng)除去氨基保護(hù)基反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰg)或其鹽。
采用水解、還原等常規(guī)方法實(shí)施該消除反應(yīng)。
按類似于方法B-②的方式進(jìn)行這一反應(yīng)，因而其反應(yīng)條件可參照方法B-②。
方法6使化合物(Ⅰe)或其鹽與酰化劑反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰd)或其鹽。
?；瘎┛砂ㄓ袡C(jī)酸(即R2a-OH，其中R2a是?；?或其活性衍生物或其鹽。
有機(jī)酸的適宜活性衍生物可以是慣用的一類，例如?；u(如?；取Ⅴ；宓?、酰基疊氮、酸酐、活性酰胺、活性酯、異氰酸酯〔如異氰酸芳酯(如異氰酸苯酯等)等〕。
當(dāng)將游離酸用作?；瘎r(shí)，最好在慣用縮合劑(如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺等)的存在下進(jìn)行?；磻?yīng)。
上述反應(yīng)最好在如方法B-②所述的無機(jī)或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。
這一反應(yīng)通常在不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生有害影響的溶劑中進(jìn)行，此類溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿等。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)可在冷卻至加熱下進(jìn)行。
方法A-①使化合物(Ⅳ)或其鹽與化合物(Ⅴ)反應(yīng)可制得化合物(Ⅵ)或其鹽。
該反應(yīng)通常在慣用溶劑中進(jìn)行，這類溶劑包括二氯甲烷或其它任何不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生有害影響的溶劑。
該方法最好在如方法B-②所述無機(jī)或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。
方法A-②使化合物(Ⅵ)或其鹽同化合物(Ⅶ)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅷ)或其鹽。
該反應(yīng)通常在諸如二甲亞砜等的慣用溶劑或任何其它不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生有害影響的溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在溫?zé)嶂良訜嵯逻M(jìn)行。
方法A-③使化合物(Ⅷ)或其鹽經(jīng)氫化作用，可制得化合物(Ⅸ)或其鹽。這一反應(yīng)通常在催化劑(如鈀-炭等)存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在慣用溶劑如醇(如甲醇、乙醇等)或其它任何不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生有害的溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻至加熱下實(shí)施。
方法A-④使化合物(Ⅸ)或其鹽同?；瘎┓磻?yīng)，可制得化合物(Ⅹa)或其鹽。
采用類似于方法6的方法實(shí)施該反應(yīng)，因此，反應(yīng)條件可參照該方法6。
方法A-⑤使化合物(Ⅹa)或其鹽還原，可制得化合物(Ⅺa)或其鹽。
通常采用還原劑，例如二(低級(jí))烷基氫化鋁(如二異丁基氫化鋁等)、堿金屬氫化鋁(如氫化鋁鋰、氫化鋁鈉、氫化鋁鉀等)等。
該反應(yīng)通常在諸如甲苯、四氫呋喃的慣用溶劑或任何不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生有害影響的溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻至室溫下進(jìn)行。
方法B-①使化合物(Ⅺ)或其鹽與化合物(Ⅻ)或其鹽反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅢ)或其鹽。
該反應(yīng)通常在慣用溶劑或其它任何不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生有害影響的溶劑中進(jìn)行。所述慣用溶劑包括丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻至加熱下實(shí)施。
方法B-②使化合物(ⅩⅢ)或其鹽經(jīng)消除亞氨基保護(hù)基反應(yīng)，可制得化合物(Ⅱ)或其鹽。
按慣用方法(如水解、還原等)實(shí)施該消除反應(yīng)。水解可包括采用酸或堿等的方法?？筛鶕?jù)待消除的保護(hù)基的種類來選擇上述方法。
在上述方法中，采用酸進(jìn)行水解是消除下述保護(hù)基常用、且優(yōu)選的方法之一。這些保護(hù)基是取代或未取代的烷氧羰基(如叔戊氧羰基、叔丁氧羰基等)、烷?；?如甲?；?、環(huán)烷羰基、取代的或未取代的芳烷氧羰基(如
基氧羰基、取代的
基氧羰基等)等。
適宜的酸可包括有機(jī)或無機(jī)酸，例如甲酸、三氟乙酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸等，優(yōu)選的是甲酸、三氟乙酸、鹽酸等?？筛鶕?jù)待消除保護(hù)基的種類來選擇適于反應(yīng)的酸。采用酸實(shí)施消除反應(yīng)時(shí)，該反應(yīng)可在有或沒有溶劑存在下進(jìn)行。適宜的溶劑可包括慣用有機(jī)溶劑(如甲醇、乙醇、四氫呋喃等)、水或這些溶劑的混合合物。
最好采用堿水解進(jìn)行消去?；踩琨u代烷酰(如二氯乙酰、三氟乙酰等)等〕的反應(yīng)。
適宜的堿可包括無機(jī)堿，如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鎂、氫氧化鈣等)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸銫等)、堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鎂、碳酸鈣等)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬乙酸鹽(如乙酸鈉、乙酸鉀等)、堿土金屬磷酸鹽(如磷酸鎂、磷酸鈣等)、堿金屬磷酸氫鹽(如磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等)等，以及有機(jī)堿，如三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)等。通常于水、慣用有機(jī)溶劑或它們的混合物中，用堿進(jìn)行水解。?；躯u素取代的烷氧羰基或8-喹啉基氧羰基時(shí)，可利用重金屬(如銅、鋅等)處理而消去之。
還原消去反應(yīng)通常用于消去以下保護(hù)基，即鹵代烷氧羰基(如三氯乙氧羰基等)、取代或未取代的芳烷氧羰基(如 基氧羧基、取代的 基氧羰基等)等。適宜的還原包括采用堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉等)等實(shí)施反應(yīng)。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，如上所述，最好根據(jù)亞氨基保護(hù)基的種類和消去方法來選擇溫度;最好在適度條件下(例如于冷卻、室溫或略高溫下)實(shí)施該反應(yīng)。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物(Ⅰ)及其藥物上可接受的鹽是血栓烷A2(TXA2)拮抗劑和TXA2合成酶抑制劑。
為說明起見，下面給出該目標(biāo)化合物(Ⅰ)的生物數(shù)據(jù)。
在以下試驗(yàn)中，所用的9，11-亞甲基環(huán)氧PGH2(U 46619)在藥理學(xué)上可表征為TXA2模擬劑，廣泛用于評(píng)定試驗(yàn)化合物的TXA2拮抗作用(參見The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol·234，P435-441)。
試驗(yàn)化合物(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷〔下文稱之為試驗(yàn)化合物(1)〕。
試驗(yàn)1TXA2合成酶的抑制作用(a)試驗(yàn)方法將經(jīng)阿斯匹林處理的人的血小板微粒體(APM，Ran Biochem，Israel)用作TXA2合成酶源。使APM混懸于50mM Tris/100mM Nacl的緩沖液(pH7.5)中。將10ul試驗(yàn)化合物溶液加到90μl APM混懸液中，于25℃保溫3分鐘。然后向該混懸液中加2μl PGH2(10μg/ml，溶解于丙酮中，Ran Biochem)。經(jīng)3分鐘保溫后，加入10μl FeCl2溶液(25mM，溶于水中)，使反應(yīng)終止，在室溫下放置15分鐘，然后倒在冰上。將反應(yīng)混合物于40℃下10000rpm、離心5分鐘。通過放射免疫測(cè)定上清液中的TXB2。利用圖解法確定IC50(將產(chǎn)生的TXB2抑制50%的抑制濃度)。
(b)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)化合物(1)的IC504.6×108(M)試驗(yàn)2對(duì)于因U46619引起的人的血小板凝聚的抑制(a)試驗(yàn)方法從健康男性志愿者身上獲取血，并按9∶1的比例將其與3.8%(w/v)檸檬酸鈉混合。在150Xg下離心15分鐘，以混有檸檬酸的血漿制備富血小板血漿(PRP)。利用集合度計(jì)(NKK HAEMATRACER 1)，從光度上對(duì)PRP的血小板凝聚進(jìn)行研究。向225μl PRP中加入25μl試驗(yàn)化合物溶液，然后在37℃1000rpm、攪拌2分鐘。將5μl U46619(最終濃度1.0μM)作為凝聚誘導(dǎo)劑加到上述溶液中。利用圖解法確定IC50(將血小板凝集抑制50%的抑制濃度)。
(b)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)化合物(1)的IC502.7×107(M)目標(biāo)化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽通?？砂匆韵聭T用藥用組合物的劑型施給包括人在內(nèi)的哺孔動(dòng)物。這些藥劑形式包括膠囊劑、微膠囊劑、片劑、顆粒劑、粉劑、錠劑、糖漿劑、氣霧劑、吸入劑、溶液、注射液、混懸液、乳劑、栓劑、軟膏劑、滴鼻劑、滴眼劑等。
本發(fā)明的藥用組合物可含各種常規(guī)藥用有機(jī)或無機(jī)載體材料，例如賦形劑(如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石粉、磷酸鈣、碳酸鈣等)、結(jié)合劑(如纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等)、崩解劑(如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣鹽、羥丙基淀粉、乙二醇鈉-淀粉、碳酸氫鈉、磷酸鈣、檸檬酸鈣等)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉等)、調(diào)味劑(如檸檬酸、薄荷酸、甘氨酸、橙粉等)、防腐劑(如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯等)、穩(wěn)定劑(如檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉等)、懸浮劑(如甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鋁等)、分散劑、水性稀釋劑(如水等)、基質(zhì)蠟(如可可白脫、聚乙二醇、白色凡士林等)。
可按0.01mg/kg至50mg/kg的單位劑量、一天1至4次施用有效成分。然而，根據(jù)病人年令、體重、癥狀或用藥方式的差異，可增加或減少上述劑量。
下面給出的制備例和實(shí)施例僅用來更詳細(xì)說明本發(fā)明。
制備例1在冰浴冷卻下，將三乙胺(36ml)和甲磺酰氯(19.8ml)加到(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羥基-2-甲氧羰基吡咯烷(53.4g)的二氯甲烷(500ml)溶液中，在同一溫度下，將該混合物攪拌3小時(shí)。依次用稀鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌溶液，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)正己烷結(jié)晶，得到無色晶體(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(56.2g)。
mp73-75℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.43(9x2/3H，s)，1.47(9x1/3H，s)，2.28(1H，ddd，J＝5，8，14Hz)，2.63(1H，m)，3.05(3H，s)，3.7-3.9(2H，m)，3.77(3H，s)，4.41(2/3H，t，J＝8Hz)，4.48(1/3H，t，J＝8Hz)，5.28(1H，m)制備例2將(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(32.3g)和苯甲酸鈉(28.8g)的二甲亞砜(320ml)溶液于90℃攪拌過夜，并冷卻至室溫。用乙酸乙酯(600ml)稀釋混合物，依次用水和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓蒸發(fā)溶劑后得到油，用正己烷結(jié)晶該油，得到(2S，4S)-4-苯甲酰氧基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(31.0g)，無色晶體。
mp89-90℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.45(9/2H，s)，1.48(9/2H，s)，2.4-2.7(2H，m)，3.68(3/2H，s)，3.69(3/2H，s)，3.69(1H，m)，3.82(1H，m)，4.48(1/2H，dd，J＝2，11Hz)，4.61(1/2H，dd，J＝4，11Hz)，5.53(1H，m)，7.43(1H，t，J＝7.5Hz)，7.57(2H，t，J＝7.5Hz)，7.98(2H，d，J＝7.5Hz)制備例3將碳酸鉀(11.9g)加到(2S，4S)-4-苯甲酰氧基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(30.0g)的甲醇(600ml)溶液中，室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯(1l)稀釋該溶液，用水洗滌。用鹽水洗滌有機(jī)相，用氯化鈉飽和水相，用氯仿提取，鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，合并的有機(jī)提取液，減壓蒸發(fā)得到油。該油經(jīng)硅膠(500g)柱層析，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脫，得到無色晶體(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-羥基-2-甲氧羰基吡咯烷(20.7g)。
mP59-62℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.45(9x3/5H，s)，1.47(9x2/5H，s)，2.10(1H，m)，2.33(1H，m)，3.5-3.7(3H，m)，3.78(3x3/5H，s)，3.80(3x2/5H，s)，4.35(1H，m)制備例4在冰浴中，攪拌下將三乙胺(13.5ml)和甲磺酰氯(7.4ml)加到(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-羥基-2-甲氧羰基吡咯烷(20.0g)的二氯甲烷(500ml)溶液中，在同一溫度下將混合物攪拌4小時(shí)。依次用稀鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(27.7g)，淺棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.43(9x3/5H，s)，1.46(9x2/5H，s)，2.53(2H，m)，3.03(3H，s)，3.76(3H，s)，3.80(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，5.75(1H，m)
制備例5將(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷(27.7g)和疊氮化鈉(10.6g)的二甲亞(350ml)溶液于90℃下攪拌過夜，并用乙酸乙酯(600ml)稀釋該溶液，依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到淺棕色油狀的(2S，4R)-4-疊氮基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(20.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.41(9x2/3H，s)，1.47(9x1/3H，s)，2.20(1H，m)，2.32(1H，m)，3.4-3.7(3H，m)，3.76(3H，s)，4.20(1H，m)，4.36(1H，m)制備例6在10%鈀-炭(20.2g)的存在下，將(2S，4R)-4-疊氮基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(112g)的甲醇(870ml)溶液于常壓下氫化5小時(shí)。濾除催化劑后，減壓蒸發(fā)濾液，得到油狀(2S，4R)-4-氨基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(93.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.41(9x2/3H，s)，1.46(9x1/3H，s)，1.9-2.2(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.74(3H，s)，4.40(1H，m)制備例7在冰浴中，將三乙胺(3.44ml)和對(duì)氯苯磺酰氯(6.26g)加到(2S，4R)-4-氨基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷(6.04g)的二氯甲烷(60ml)溶液中。室溫下攪拌過夜后，依次用稀鹽酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)正己烷結(jié)晶，得到淺黃色晶體(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-甲氧羰基吡咯烷(9.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.37(9x2/3H，s)，1.40(9x1/3H，s)，2.0-2.4(2H，m)，3.20(1H，m)，3.63(1H，m)，3.95(1H，m)，4.30(1H，m)，5.0-5.2(1H，m)，7.52(2H，d，J＝10Hz)，7.83(2H，d，J＝10Hz)制備例8于-78℃下，將1.5摩爾的二異丁基氫化鋁(61.2mmol)的四氫呋喃(40.8ml)溶液滴加到(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-甲氧羰基吡咯烷(9.01g)的甲苯(70ml)溶液中。于-78℃下將混合物攪拌1.5小時(shí)后，將飽和的酒石酸鈉鉀水溶液加到反應(yīng)混合物中，用硅藻土過濾混合物。用乙酸乙酯洗滌固體，用鹽水洗滌所合并的有機(jī)溶液，并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯和正己烷(1∶2-2∶1)的混合物洗脫，得到淺黃色晶體(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯磺酰氨基)-2-甲酰吡咯烷(5.51g)。
mp120-122℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.43(9H，s)，2.16(2H，m)，3.33(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.26(1H，m)，4.87(1H，m)，7.53(2H，d，J＝10Hz)，7.82(2H，d，J＝10Hz)，9.4-9.6(1H，m)
制備例9在冰浴冷卻下，分批將氫化鈉(4.75g)加到三苯基-(4-甲氧羰基
基)氯化鏻(88.49g)的四氫呋喃(500ml)中，并在冰浴中將該混合物攪拌1小時(shí)。
在冰浴冷卻下，將(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-甲酰吡咯烷(70.0g)的四氫呋喃(200ml)溶液滴加到所得黃色混懸液中，將該混合物于冰浴中攪拌1小時(shí)。將飽和的氯化銨水溶液(50ml)和乙酸乙酯(1.5l)加到混合物中，依次用水和鹽水洗滌該溶液。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗制的(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(E和Z)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷。用硅膠(1kg)柱分離該粗制產(chǎn)物，用正己烷和乙酸乙酯(4∶1-2∶1)的混合物作洗脫劑洗脫，得到呈白粉狀的(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷(Z異構(gòu)體，15.98g，極性較弱)和呈白粉狀的(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(E)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷(E異構(gòu)體，21.94g，極性較強(qiáng))。
Z異構(gòu)體mp178-179℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(9H，s)，1.8-2.3(2H，m)，3.26(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.89(1H，m)，3.93(3H，s)，4.78(1H，m)，5.10(1H，m)，5.60(1H，dd，J＝9，11.5Hz)，6.48(1H，d，J＝11.5Hz)，7.2-7.4(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)
E異構(gòu)體mp164-165℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.39(9H，s)，1.9-2.2(2H，m)，3.24(1H，dd，J＝5，11Hz)，3.55(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，3.91(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.49(1H，m)，4.91(1H，m)，6.12(1H，dd，J＝6.5，15.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)制備例10按照類似于制備例9的方法，制得以下化合物。
(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(3-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷mp154-156℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(9H，s)，1.8-2.1(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝5，12Hz)，3.56(1H，dd，J＝6，12Hz)，3.89(1H，m)，3.93(3H，s)，4.79(1H，m)，4.93(1H，d，J＝7Hz)，5.58(1H，dd，J＝9，12.5Hz)，6.48(1H，d，J＝12.5Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz，7.92(2H，m)(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(E)-2-(3-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷mp126-128℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(9H，s)，1.8-2.1(2H，m)，3.24(1H，dd，J＝5.5，11Hz)，3.57(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.92(3H，s)，3.97(1H，m)，4.49(1H，m)，4.88(1H，m)，6.09(1H，dd，J＝6.5，16Hz)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，7.49(1H，t，J＝7.5Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，d，J＝7Hz)，8.03(1H，s)
制備例11(1)室溫下，將(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷(15.5g)溶于90%三氟乙酸(100ml)水溶液的溶液攪拌30分鐘，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物混懸于氯仿(200ml)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液將溶液的PH值調(diào)至8。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，過濾收集殘余固體，得到呈白粉狀的(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷(11.9g)。
mp189-190℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.7-2.2(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝4.5，11.5Hz)，3.18(1H，dd，J＝6，11.5Hz)，3.88(1H，m)，3.93(3H，s)，4.08(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝9.5，11.5Hz)，6.52(1H，d，J＝11.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)按類似于制備例11(1)的方式，制得以下化合物。
(2)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(3-甲氧羰基苯基)乙烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.75(1H，dd，J＝7.5，14Hz)，1.91(1H，m)，2.74(1H，dd，J＝5，12Hz)，3.26(1H，dd，J＝6，12Hz)，3.90(1H，m)，3.92(3H，s)，4.13(1H，m)，5.62(1H，dd，J＝9.5，12Hz)，6.51(1H，d，J＝12Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.7-8.0(3H，m)
制備例120℃下，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰的四氫呋喃液(60ml，1M溶液)加到(4-羧丁基)三苯基溴化鏻(13.3g)的四氫呋喃(80ml)和六甲基磷酰胺(20ml)混懸液中，將該溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，在冷卻至-25℃后，向其中滴入(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-甲酰吡咯烷(3.89g)的四氫呋喃(20ml)溶液，并于-20℃～-25℃下將該溶液攪拌30分鐘。將水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)加到溶液中，分離水相。用1N鹽酸將水溶液調(diào)至PH2，用乙酸乙酯(200ml)提取。用水將有機(jī)層洗滌兩次，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠(150g)柱層析，氯仿和甲醇的混合物(30∶1)洗脫，得到呈無色油狀的(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷(2.98g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.42(9H，s)，1.6-1.8(3H，m)，2.0-2.2(3H，m)，2.35-2.45(2H，m)，3.3-3.45(2H，m)，3.84(1H，m)，5.2-5.45(2H，m)，5.75(broad，1H)制備例13將(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-吡咯烷(2.90g)溶于經(jīng)氯化氫飽和的甲醇(50ml)中，將所得溶液于室溫下攪拌過夜，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于氯仿(50ml)中，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)溶劑，得到(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷(2.28g)，淺棕色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(m，J＝4Hz)，2.05-2.15(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，2.72(1H，dd，J＝4，12Hz)，3.23(1H，dd，J＝6，12Hz)，3.69(3H，s)，3.85(1H，m)，4.00(1H，q，J＝7Hz)，5.3-5.5(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)實(shí)施例1(1)將(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷(1.00g)、3-吡啶甲基氯鹽酸鹽(509mg)和三乙胺(0.43ml)的混合物溶于四氫呋喃(25ml)的溶液回流48小時(shí)，用氯仿(40ml)稀釋該溶液。依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠(50g)柱層析，用氯仿和甲醇(100∶1)的混合物作洗脫劑洗脫，得到呈淺棕色油狀的(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷(700mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(3H，m)，2.0-2.15(3H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05-3.2(2H，m)，3.42(1H，q，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.65-3.8(2H，m)，3.88(1H，d，J＝13.5Hz)，5.2-5.4(2H，m)，5.54(1H，m)，7.22(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，m)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，8.45-8.55(2H，m)按類似于實(shí)施例1(1)的方式，制得以下化合物。
(2)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.70(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.9-2.05(2H，m)，2.22(2H，t，J＝7Hz)，2.34(1H，dd，J＝5，10Hz)，3.23(1H，dd，J＝6.5，10Hz)，3.54(1H，d，J＝15Hz)，3.66(3H，s)，3.67(1H，m)，3.73(1H，m)，4.01(1H，d，J＝15Hz)，5.27(1H，t，J＝10Hz)，5.48(1H，dt，J＝7.5，10Hz)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.4-7.8(5H，m)，8.57(1H，m)(3)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(4H，m)，2.0-2.15(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7Hz)，3.05-3.15(2H，m)，3.42(1H，m)，3.67(1H，m)，3.68(3H，s)，3.77(1H，m)，3.85(1H，d，J＝14Hz)，5.2-5.4(2H，m)，5.51(1H，dt，J＝7.5，10.5Hz)，7.16(2H，d，J＝5.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，8.49(2H，d，J＝5.5Hz)
(4)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(4-甲氧羰基苯基)乙烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.9-2.2(3H，m)，3.10(1H，t，J＝8Hz)，3.14(1H，d，J＝13.5Hz)，3.57(1H，q，J＝9Hz)，3.80(1H，d，J＝13.5Hz)，3.82(1H，m)，3.95(3H，s)，5.32(1H，broad)，5.66(1H，dd，J＝9，11Hz)，6.62(d，J＝11Hz)，7.1-7.2(3H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.35(1H，m)，8.44(1H，m)(5)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-2-(3-甲氧羰基苯基)乙烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.9-2.2(3H，m)，3.0-3.15(2H，m)，3.56(1H，q，J＝8Hz)，3.83(1H，d，J＝13.5Hz)，3.86(1H，m)，3.92(3H，s)，5.45(1H，d，J＝8Hz)，5.62(1H，dd，J＝9.5，11Hz)，6.62(1H，d，J＝11Hz)，7.15(1H，dd，J＝4.5，7Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.7-8.0(4H，m)，8.37(1H，m)，8.44(1H，m)實(shí)施例2(1)將(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-吡啶甲基)吡咯烷(670mg)溶于甲醇(5ml)和1N氫氧化鈉水溶液(3ml)的混合物中，于室溫下攪拌4小時(shí)。用10%鹽酸將該溶液調(diào)至pH5，用氯仿提取，用鹽水洗滌有機(jī)溶液。用硫酸鎂干燥溶液后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠(20g)柱層析，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物作洗脫劑洗脫，得到淺黃色非晶形的(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷(408mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.1-2.25(2H，m)，2.38(2H，m)，3.13(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.41(1H，d，J＝13.5Hz)，3.67(1H，q，J＝8Hz)，3.82(1H，m)，3.94(1H，d，J＝13.5Hz)，5.36(1H，t，J＝10Hz)，5.62(1H，dt，J＝10，11.5Hz)，7.34(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，8.45-8.55(2H，m).
按類似于實(shí)施例2(1)的方式，制得以下化合物(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-吡吡啶基甲基)吡咯烷(3)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷(4)(2S，4R)-2-〔(Z)-2-(4-羧基苯基)乙烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.80(2H，t，J＝6.5Hz)，1.90(1H，t，J＝8.5Hz)，2.83(1H，t，J＝8.5Hz)，3.12(1H，d，J＝13.5Hz)，3.35-3.65(3H，m)，3.68(1H，d，J＝13.5Hz)，5.62(1H，dd，J＝11.5，9Hz)，6.62(1H，d，J＝11.5Hz)，7.24(1H，dd，J＝4.5，7.5Hz)，7.31(2H，d，J＝7.5Hz)，7.44(1H，d，J＝7.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(2H，d，J＝7.5Hz)，8.03(1H，m)，8.28(1H，s)，8.39(1H，d，J＝4.5Hz)(5)(2S，4R)-2-〔(Z)-2-(3-羧基苯基)乙烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.78(2H，t，J＝6.5Hz)，1.90(1H，t，J＝8.5Hz)，2.72(1H，t，J＝8.5Hz)，3.13(1H，d，J＝13.5Hz)，3.3-3.6(2H，m)，3.72(1H，d，J＝13.5Hz)，5.60(1H，dd，J＝11.5，9Hz)，6.62(1H，d，J＝11.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝4，7.5Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.64(2H，d，J＝8Hz)，7.75-7.9(4H，m)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz)，8.27(1H，m)，8.38(1H，m)實(shí)施例3(1)將1N氯化氫-乙酸乙酯(0.25ml)加到(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基吡咯烷(104mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液中，收集沉淀下來的棕色固體，減壓干燥，得到(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷鹽酸鹽(100mg)，棕色粉。
1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.5-1.65(2H，m)，1.95-2.15(4H，m)，2.24(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.5，12.5Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.5，12.5Hz)，4.02(1H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.83(1H，dt，J＝10，11.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，dd，J＝5.5，8Hz)，8.63(1H，m)，8.82(1H，d，J＝5.5Hz)，8.90(1H，s)按類似于實(shí)施例3(1)的方法，制得以下化合物。
(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷鹽酸鹽1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.4-1.6(2H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.17(2H，t，J＝7Hz)，3.20(1H，dd，J＝5，12.5Hz)，3.62(1H，dd，J＝8，12.5Hz)，3.94(1H，m)，4.5-4.65(3H，m)，5.21(1H，t，J＝10Hz)，5.77(1H，dt，J＝7.5，10Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85-7.95(2H，m)，8.41(1H，dt，J＝1，8.5Hz)，8.70(1H，m)
(3)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷鹽酸鹽1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.45-1.55(2H，m)，1.85-2.0(4H，m)，2.13(2H，t，J＝7.5Hz)，3.04(1H，dd，J＝5.5，12Hz)，3.49(1H，dd，J＝7.5，12Hz)，3.911H，m)，4.4-4.65(3H，m)，5.23(1H，t，J＝10Hz)，5.75(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.5Hz)，7.97(2H，d，J＝6.5Hz)，8.70(2H，d，J＝6.5Hz)制備例14按類似于制備例12的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-〔(Z)-4-羧基-1-丁烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(9H，s)，1.7-1.85(3H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.3-3.45(2H，m)，3.85(1H，m)，5.28(1H，t，J＝10Hz)，5.42(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)(2)(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯基磺酰氨基吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(9H，s)，1.6-1.8(3H，m)，2.05-2.2(3H，m)，2.38(2H，t，J＝7Hz)，3.29(1H，dd，J＝3，11Hz)，3.42(1H，dd，J＝5.5，11Hz)，3.85(1H，m)，4.58(1H，m)，5.2-5.45(2H，m)，5.77(1H，d，J＝6Hz)，7.5-7.65(3H，m)，8.85-8.95(2H，m)制備例15按類似于制備例13的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-4-甲氧羰基-1-丁烯基〕吡咯烷(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-4-苯基磺酰氨基吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.6(3H，m)，1.82(1H，ddd，J＝3，7，14Hz)，2.09(2H，q，J＝7.5Hz)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(1H，dd，J＝4，11Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.5，11Hz)，3.67(3H，s)，3.85(1H，m)，4.02(1H，q，J＝7.5Hz)，5.25-5.5(2H，m)，7.45-7.6(3H，m)，7.85-7.9(2H，m)實(shí)施例4按類似于實(shí)施例1(1)的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-喹啉基甲基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-1.65(2H，m)，1.8-2.05(4H，m)，2.18(2H，t，J＝7Hz)，2.41(1H，dd，J＝4.5，10.5Hz)，3.26(1H，dd，J＝6，10.5Hz)，3.62(3H，s)，3.6-3.95(3H，m)，4.17(1H，d，J＝15Hz)，5.29(1H，t，J＝10Hz)，5.50(1H，m)，6.34(1H，d，J＝7.5Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.4-7.6(2H，m)，7.7-7.85(4H，m)，8.11(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)(2)(2S，4R)-1-(2-苯并噻唑基甲基)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.59(2H，m)，1.7-2.0(4H，m)，2.08(2H，t，J＝7Hz)，2.55(1H，dd，J＝4，10Hz)，3.40(1H，dd，J＝6，10Hz)，3.62(3H，s)，3.92(2H，m)，4.05(1H，d，J＝16Hz)，4.26(1H，d，J＝16Hz)，5.27(1H，t，J＝10Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.55(4H，m)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz)(3)(2S，4R)-1-(2-苯并惡唑基甲基)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60(2H，m)，1.7-2.0(4H，m)，2.11(2H，t，J＝7Hz)，2.57(1H，dd，J＝2，10Hz)，3.40(1H，dd，J＝7，10Hz)，3.61(3H，s)，3.90(2H，m)，3.99(1H，d，J＝16Hz)，4.18(1H，d，J＝16Hz)，5.27(1H，t，J＝10Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.50(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，m)
(4)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-4-苯基磺酰氨基-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.65-2.0(5H，m)，2.08(2H，q，J＝8Hz)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，3.07(1H，t，J＝8Hz)，3.12(1H，d，J＝13.5Hz)，3.35(1H，q，J＝8Hz)，3.69(3H，s)，3.77(1H，m)，3.85(1H，d，J＝13.5Hz)，5.18(1H，d，J＝8Hz)，5.28(1H，t，J＝10Hz)，5.52(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.5，7Hz)，7.45-7.55(4H，m)，7.8-7.85(2H，m)，8.42(1H，m)，8.47(1H，m)實(shí)施例5(1)將乙酸(0.1ml)和氰基硼氫化鈉(58mg)的混合物加到(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷(356mg)和煙堿醛(98.6mg)混合物的甲醇(5ml)溶液中，將所得混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。將飽和的碳酸氫鈉水溶液(20ml)加到該溶液中，用氯仿(50ml)提取水溶液。有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠(10g)柱層析，以氯仿和甲醇(99∶1)的混合物洗脫，得到(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷(340mg)。
按類似于實(shí)施例5(1)的方法，制得以下化合物。
(2)(2S，4R)-1- 基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-2.0(5H，m)，2.07(2H，q，J＝6.5Hz)，2.31(2H，t，J＝6.5Hz)，3.0-3.2(2H，m)，3.33(1H，q，J＝8.5Hz)，3.68(3H，s)，3.63(1H，m)，3.86(1H，d，J＝12.5Hz)，4.96(1H，d，J＝8.5Hz)，5.31(1H，dd，J＝9.5，10.5Hz)，5.53(1H，dt，J＝10.5，7.5Hz)，7.1-7.3(5H，m)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)(3)(2S，4R)-1-(4-氯苯基甲基)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-2.0(5H，m)，2.08(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，m)，3.32(1H，q，J＝7Hz)，3.68(1H，m)，3.69(3H，s)，3.82(1H，d，J＝12.5Hz)，4.83(1H，d，J＝7.5Hz)，5.29(1H，t，J＝10Hz)，5.50(1H，dt，J＝10，8Hz)，7.12(2H，d，J＝8Hz)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)(4)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-甲苯基甲基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(4H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.1-2.4(3H，m)，2.34(3H，s)，2.9-3.1(2H，m)，3.29(1H，q，J＝9Hz)，3.68(3H，s)，3.10(1H，m)，3.82(1H，d，J＝13Hz)，4.85(1H，m)，5.32(1H，d，J＝10Hz)，5.52(1H，dt，J＝11，7.5Hz)，7.0-7.15(4H，m)，7.54(1H，d，J＝9Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)(5)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-甲氧苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(5H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.00(1H，d，J＝13Hz)，3.06(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.29(1H，q，J＝9Hz)，3.69(3H，s)，3.7-3.85(2H，m)，3.80(3H，s)，4.84(1H，d，J＝7.5Hz)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.52(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.81(2H，d，J＝9Hz)，7.09(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)(6)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3，4-二氯苯基甲基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-2.0(5H，m)，2.0-2.15(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，3.04(1H，d，J＝14Hz)，3.09(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.35(1H，q，J＝10Hz)，3.67(3H，s)，3.73(1H，m)，3.80(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝7.5Hz)，5.27(1H，d，J＝11Hz)，5.53(1H，dt，J＝11，7.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝3，10Hz)，7.2-7.4(2H，m)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)
(7)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-苯基苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(3H，m)，1.95(1H，m)，2.08(2H，m)，2.31(1H，t，J＝7.5Hz)，3.11(1H，d，J＝14Hz)，3.15(1H，t，J＝7Hz)，3.36(1H，q，J＝7.5Hz)，3.71(1H，s)，3.85(1H，m)，3.91(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝7.5Hz)，5.34(1H，t，J＝10Hz)，5.55(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.3-7.65(9H，m)，7.83(2H，d，J＝9Hz)(8)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-氰基苯基甲基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.80(4H，m)，1.9-2.15(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.08(1H，m)，3.15(1H，d，J＝14Hz)，3.38(1H，q，J＝9Hz)，3.69(3H，s)，3.76(1H，m)，3.92(1H，d，J＝14Hz)，5.00(1H，m)，5.25(1H，dd，J＝10，11Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，7.59(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)
(9)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-羥苯基甲基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(2H，m)，1.87(2H，m)，2.05(2H，t，J＝7Hz)，2.16(1H，m)，2.28(2H，t，J＝7Hz)，3.23(1H，d，J＝13Hz)，3.25(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.52(1H，q，J＝7.5Hz)，3.72(3H，s)，3.81(1H，m)，4.17(1H，d，J＝13Hz)，5.32(1H，t，J＝10Hz)，5.61(1H，dt，J＝6，7.5Hz)，6.77(2H，d，J＝9Hz)，6.91(1H，d，J＝7Hz)，7.14(1H，dt，J＝7，1Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)(10)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-噻吩甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(4H，m)，2.05-2.15(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.19(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.39(1H，q，J＝7.5Hz)，3.47(1H，d，J＝15Hz)，3.68(3H，s)，3.80(1H，m)，3.96(1H，d，J＝15Hz)，4.82(1H，broad s)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.54(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝5Hz)，6.92(1H，dd，J＝5，3.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝1，5Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)
(11)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-呋喃甲基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.95(5H，m)，2.0-2.15(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.15-3.4(3H，m)，3.68(3H，s)，3.78(1H，d，J＝15Hz)，3.81(1H，m)，4.82(1H，d，J＝9Hz)，5.27(1H，t，J＝10Hz)，5.52(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.11(1H，s)，6.30(1H，s)，7.34(1H，s)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)(12)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-吡嗪基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(4H，m)，2.05(2H，m)，2.25(1H，m)，2.28(2H，t，J＝6.5Hz)，3.25(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.51(1H，d，J＝14Hz)，3.53(1H，m)，3.68(3H，s)，3.84(1H，m)，4.02(1H，d，J＝14Hz)，5.2-5.35(2H，m)，5.52(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，8.45-8.55(3H，m)(13)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-己基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.2-1.4(8H，m)，1.6-1.8(4H，m)，1.9-2.1(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，2.59(1H，dt，J＝7，13Hz)，3.17(1H，q，J＝8Hz)，3.36(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.70(3H，s)，3.80(1H，m)，4.86(1H，broad)，5.20(1H，dd，J＝10，11Hz)，5.47(1H，dt，J＝11，7.5Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)(14)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-苯基乙基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.85(4H，m)，2.0-2.1(3H，m)，2.25-2.4(3H，m)，2.6-2.75(2H，m)，2.85(1H，dd，J＝10，13Hz)，3.38(1H，q，J＝8Hz)，3.43(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.65(3H，s)，3.81(1H，m)，4.95(1H，d，J＝7.5Hz)，5.21(1H，t，J＝10Hz)，5.48(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.05-7.35(5H，m)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)(15)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-苯基丙基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.85(6H，m)，1.95-2.1(4H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.5-2.7(3H，m)，3.19(1H，q，J＝9Hz)，3.37(1H，J＝10，7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.80(1H，m)，5.20(1H，t，J＝10Hz)，5.46(1H，dd，J＝7.5，12Hz)，7.1-7.3(5H，m)，7.50(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)
(16)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-4-甲氧羰基-1-丁烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.7-1.9(2H，m)，2.00(1H，m)，2.3-2.4(4H，m)，3.08(1H，dd，J＝6，10Hz)，3.13(1H，d，J＝14Hz)，3.42(1H，q，J＝9Hz)，3.66(3H，s)，3.78(1H，m)，3.35(1H，d，J＝14Hz)，5.24(1H，d，J＝7.5Hz)，5.28(1H，t，J＝10Hz)，5.4-5.6(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝5，7.5Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.56(1H，m)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，8.4-8.6(2H，m)實(shí)施例6將(2S，4R)-1- 基-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷(320mg)溶于甲醇(5ml)和1N氫氧化鈉(3ml)的混合物中，將所得溶液于室溫下攪拌3小時(shí)，減壓蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑。將水(20ml)加到殘余物中，用1N鹽酸將水溶液調(diào)至pH7。過濾收集沉淀的固體，減壓干燥，得到(2S，4R)-1- 基-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷(176mg)。
mp87-91℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.71(2H，m)，2.02(2H，m)，2.17(2H，m)，2.26(2H，t，J＝6.5Hz)，2.46(1H，
dd，J＝5，11Hz)，3.10(1H，dd，J＝6.5，11Hz)，3.65(1H，d，J＝12.5Hz)，3.9-4.0(2H，m)，4.11(1H，m)，5.45(1H，t，J＝10Hz)，5.73(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.23(5H，s)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)實(shí)施例7按類似于實(shí)施例2(1)和6的方法和6的方法。制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-喹啉基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(2H，m)，2.05-2.2(4H，m)，2.3-2.4(2H，m)，2.92(1H，m)，3.54(1H，m)，4.03(1H，m)，4.12(1H，d，J＝14Hz)，4.40(1H，d，J＝14Hz)，4.48(1H，m)，5.5-5.7(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.5-7.85(6H，m)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)(2)(2S，4R)-1-(2-苯并惡唑基甲基)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.7(2H，m)，1.75-2.05(4H，m)，2.26(2H，t，J＝7Hz)，2.58(1H，dd，J＝2，10Hz)，3.44(1H，dd，J＝7，10Hz)，3.85-4.05(2H，m)，3.97(1H，d，J＝16Hz)，4.12(1H，d，J＝16Hz)，5.28(1H，t，J＝10Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.3-7.45(4H，m)，7.52(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，m)
(3)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-吡嗪基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.66(2H，m)，1.87(2H，m)，2.10(2H，m)，2.3-2.4(3H，m)，3.21(1H，m)，3.57(1H，d，J＝14Hz)，3.68(1H，m)，3.85(1H，m)，4.02(1H，d，J＝14Hz)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.54(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，8.5-8.55(2H，m)，8.58(1H，m)(4)(2S，4R)-2-〔(Z)-4-羧基-1-丁烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.85(2H，m)，2.10(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.05(1H，dd，J＝10，7Hz)，3.28(1H，d，J＝13Hz)，3.65(1H，q，J＝9Hz)，3.70(1H，m)，3.82(1H，d，J＝13Hz)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.58(1H，m)，7.27(1H，m)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.53(1H，d，J＝7.5Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.35-8.5(2H，m)(5)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-苯基磺酰氨基-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.54(2H，m)，1.85(2H，m)，2.14(2H，m)，2.2-2.4(3H，m)，3.12(1H，dd，J＝7，9Hz)，3.41(1H，d，J＝13.5Hz)，3.68(1H，m)，3.85(1H，m)，3.96(1H，d，J＝13.5Hz)，5.36(1H，t，J＝10Hz)，5.60(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.30(1H，dd，J＝5，7Hz)，7.4-7.55(3H，m)，7.7-7.8(3H，m)，8.4-8.5(2H，m)(6)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-1-(4-氯苯基甲基)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷mp84-86℃1H-NMR(CDCl3)δppm1.69(2H，m)，1.98(2H，m)，2.15(2H，m)，2.28(2H，m)，2.43(1H，dd，J＝5，11Hz)，3.16(1H，m)，3.57(1H，d，J＝12.5Hz)，3.85-4.1(3H，m)，5.43(1H，t，J＝10Hz)，5.68(1H，m)，7.15-7.25(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)(7)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-甲基苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.1-2.4(4H，m)，2.31(3H，s)，2.43(1H，dd，J＝5，11Hz)，3.05(1H，dd，J＝7，11Hz)，3.64(1H，d，J＝13Hz)，3.93(1H，d，J＝13Hz)，3.95(1H，m)，4.12(1H，m)，5.45(1H，t，J＝10Hz)，5.74(1H，
dt，J＝10，7.5Hz)，7.08(2H，d，J＝7Hz)，7.15(2H，d，J＝7Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)(8)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-甲氧苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(2H，m)，2.00(2H，m)，2.15-2.3(4H，m)，2.45(1H，dd，J＝5，12Hz)，3.08(1H，dd，J＝7.5，12Hz)，3.59(1H，d，J＝13Hz)，3.78(3H，s)，3.82(1H，d，J＝13Hz)，3.95(1H，m)，4.06(1H，q，J＝7.5Hz)，5.42(1H，t，J＝10Hz)，5.72(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，7.16(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)(9)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3，4-二氯苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(2H，m)，1.9-2.05(2H，m)，2.1-2.25(2H，m)，2.3-2.45(3H，m)，3.17(1H，m)，3.42(1H，m)，3.75-4.0(3H，m)，5.42(1H，t，J＝10Hz)，5.67(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.1-7.4(3H，m)，7.46(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)
(10)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-苯基苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.8(2H，m)，1.85-2.0(2H，m)，2.15-2.3(2H，m)，2.3-2.4(3H，m)，3.11(1H，dd，J＝7.5，12Hz)，3.52(1H，d，J＝13Hz)，3.8-4.0(3H，m)，5.40(1H，t，J＝12Hz)，5.69(1H，dt，J＝12，7.5Hz)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.6(9H，m)，7.83(2H，d，J＝9Hz)(11)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-氰基苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.67(2H，m)，1.88(2H，m)，2.0-2.4(5H，m)，3.10(1H，m)，3.36(1H，d，J＝14Hz)，3.37(1H，m)，3.70(1H，m)，3.85(1H，m)，3.95(1H，d，J＝14Hz)，5.35(1H，t，J＝10Hz)，5.62(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)(12)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-羥苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm1.6-1.75(2H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.33(2H，t，J＝6.5Hz)，2.70(1H，dd，J＝5.5，11Hz)，3.41(1H，dd，J＝6.5，
11Hz)，3.64(1H，d，J＝13Hz)，3.85-4.05(2H，m)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，5.47(1H，t，J＝10Hz)，5.73(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.81(2H，d，J＝7.5Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，7.21(1H，td，J＝1，7.5Hz)，7.48(1H，d，J＝9Hz)，7.78(1H，d，J＝9Hz)(13)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羥基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-噻吩基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.85(2H，m)，1.9-2.05(2H，m)，2.1-2.25(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，2.48(1H，dd，J＝5，11Hz)，3.21(1H，dd，J＝7.5，11Hz)，3.85(1H，d，J＝15Hz)，3.85-3.95(2H，m)，4.08(1H，d，J＝15Hz)，5.44(1H，t，J＝10Hz)，5.70(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.93(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝2，4Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)(14)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-呋喃甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(2H，m)，1.8-2.95(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.25-2.4(3H，m)，3.20(1H，dd，J＝11，7.5Hz)，3.51(1H，d，J＝14Hz)，3.6-4.0(3H，m)，5.32(1H，t，J＝10Hz)，5.65(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.19(1H，d，J＝3Hz)，6.30(1H，dd，J＝3，1.5Hz)，7.32(1H，d，J＝1.5Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，d，J＝9Hz)
(15)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-己基吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.15-1.35(8H，m)，1.5-1.8(4H，m)，2.05-2.3(5H，m)，2.73(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝4，13Hz)，3.38(1H，dd，J＝7，10Hz)，4.09(1H，m)，4.35(1H，m)，5.40(1H，t，J＝10Hz)，5.79(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.49(1H，d，J＝9Hz)，7.85(1H，d，J＝9Hz)(16)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-苯基乙基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.8(2H，m)，2.0-2.35(5H，m)，2.48(1H，m)，2.8-3.1(4H，m)，3.3-3.6(2H，m)，4.15(1H，m)，4.37(1H，m)，5.41(1H，t，J＝10Hz)，5.72(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.0-7.3(5H，m)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)(17)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-苯基丙基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.5-1.8(2H，m)，1.9-2.3(7H，m)，2.55-2.65(3H，m)，2.91(2H，m)，3.18(1H，
d，J＝13Hz)，3.63(1H，m)，4.08(1H，m)，4.48(1H，m)，5.51(1H，t，J＝10Hz)，5.79(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.05-7.3(5H，m)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，7.81(2H，d，J＝9Hz)(18)(2S，4R)-1-(2-苯并噻唑基甲基)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷實(shí)施例8將(2S，4R)-1-(2-苯并噻唑基甲基)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷溶解于1N氫氧化鈉中，并將溶液加到DiaionHP20柱上。用水洗滌該柱，用70%含水甲醇進(jìn)行洗脫。收集目標(biāo)餾分，減壓蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑，將形成的水溶液凍干，得到(2S，4R)-1-(2-苯并噻唑基甲基)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷。
1H-NMR(D2O)δppm1.45(2H，m)，1.70(2H，t，J＝7Hz)，1.9-2.1(5H，m)，2.81(1H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.61(1H，d，J＝14Hz)，4.00(1H，d，J＝14Hz)，5.15(1H，t，J＝10Hz)，5.42(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.45(2H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)
制備例16按類似于制備例7的方法，制備了以下化合物。
(2S，4R)-4-
基氧羰基氨基-1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(9H，s)，1.94(2H，m)，3.32(1H，m)，3.73(3H，s)，3.78(1H，m)，4.25-4.40(2H，m)，5.03(1H，m)，5.10(2H，s)，7.33(5H，m)制備例17按類似于制備例8的方法，制得以下化合物(2S，4R)-4-
基氧羰基氨基-1-叔丁氧羰基-2-甲酰吡咯烷制備例18按類似于制備例12的方法，制得以下化合物(2S，4R)-4-
基氧羰基氨基-1-叔丁氧羰基-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.40(9H，s)，1.60-1.96(4H，m)，2.13(2H，m)，2.34(2H，m)，3.40(1H，m)，3.62(1H，m)，4.28(1H，m)，4.60(1H，m)，5.15(3H，m)，5.38(2H，m)，7.34(5H，m)制備例19按類似于制備例13的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-6-甲氧羰基-1-己烯基〕吡咯烷(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-4-〔4-(三氟甲基)苯基磺酰氨基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.75(3H，m)，1.85(1H，ddd，J＝3.5，6.5，10Hz)，2.08(2H，q，J＝6.5Hz)，2.31(2H，t，J＝6.5Hz)，2.73(1H，dd，J＝4，10Hz)，3.24(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.68(3H，s)，3.89(1H，m)，4.01(1H，q，J＝7.5Hz)，5.25-5.5(2H，m)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，8.02(2H，d，J＝8Hz)(3)(2S，4R)-4- 基氧羰基氨基-2-〔(Z)-甲氧基-1-戊烯基〕吡咯烷實(shí)施例9按類似于實(shí)施例5(1)的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-喹啉基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.65-1.9(4H，m)，2.0-2.2(3H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，3.15(1H，dd，J＝7，10Hz)，3.30(1H，d，J＝13.5Hz)，3.43(1H，q，J＝9Hz)，3.68(3H，s)，3.77(1H，m)，4.05(1H，d，J＝13.5Hz)，4.91(1H，d，J＝7.5Hz)，5.35(1H，t，J＝10Hz)，5.58(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，m)，7.65-7.8(4H，m)，7.96(1H，m)，8.10(1H，d，J＝8Hz)，8.81(1H，d，J＝1.5Hz)
(2)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(1-萘基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-2.0(4H，m)，2.18(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.91(1H，dd，J＝6，10Hz)，3.30(1H，d，J＝12.5Hz)，3.44(1H，q，J＝10Hz)，3.68(3H，s)，4.40(1H，d，J＝12.5Hz)，4.95(1H，br s)，5.46(1H，dd，J＝10，9Hz)，5.63(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.1-7.9(10H，m)，8.15(1H，m)(3)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-萘基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.66-2.03(4H，m)，2.10(2H，q，J＝7.5Hz)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.08(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.21(1H，d，J＝12.5Hz)，3.39(1H，q，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.75(1H，m)，4.02(1H，d，J＝12.5Hz)，4.92(1H，br s)，5.36(1H，dd，J＝10，11Hz)，5.56(1H，dt，J＝11，7.5Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.60(1H，br s)，7.67-7.90(5H，m)(4)(2S，4R)-1-〔(4-乙酰氨基苯基)甲基)甲基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.95(4H，m)，2.08(2H，m)，2.16(3H，s)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.95-3.10(2H，m)，3.30(2H，q，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.75(1H，m)，3.8(1H，d，J＝12Hz)，5.30(1H，m)，5.50(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.10(2H，d，J＝9.5Hz)，7.41(2H，d，J＝9.5Hz)，7.45(2H，d，J＝10Hz)，7.58(1H，br s)，7.76(2H，d，J＝10Hz)(5)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔(4-羥苯基)甲基〕-2-〔(Z)-5-甲氧基羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-2.20(8H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(1H，d，J＝12Hz)，3.09(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.31(1H，q，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，3.70(1H，m)，3.80(1H，d，J＝12Hz)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.54(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.64(2H，d，J＝10Hz)，7.00(2H，d，J＝10Hz)，7.44(2H，d，J＝10Hz)，7.75(2H，d，J＝10Hz)(6)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔4-(二甲氨基)苯基甲基〕-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.95(4H，m)，2.10(2H，q，J＝7.5Hz)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.95(6H，s)，2.90-3.10(2H，m)，3.27(1H，q，J＝7.5Hz)，
3.69(3H，s)，3.72(1H，m)，3.78(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，brs)，5.32(1H，t，J＝10Hz)，5.51(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.60(2H，d，J＝10Hz)，7.01(2H，d，J＝10Hz)，7.45(2H，d，J＝10Hz)，7.75(2H，d，J＝10Hz)(7)(2S，4R)-4-〔(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(2-吡咯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.85(4H，m)，1.95-2.15(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10(1H，dd，J＝7.0，10Hz)，3.20(1H，d，J＝12Hz)，3.32(1H，q，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，3.33(1H，m)，3.78(1H，d，J＝12Hz)，5.10(1H，br s)，5.25(1H，t，J＝10Hz)，5.50(1H，dt，J＝10，7.0Hz)，5.92(1H，m)，6.09(1H，dd，J＝2.5，5.0Hz)，6.69(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz)，7.46(2H，d，J＝10Hz)，7.78(2H，d，J＝10Hz)，8.40(1H，br s)(8)(2S，4R)-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.90(4H，m)，2.10(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝10，7.5Hz)，3.30(1H，d，J＝12Hz)，3.43(1H，q，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，3.80(1H，m)，3.88(1H，
d，J＝12Hz)，4.80(1H，brs)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.52(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.13-7.37(4H，m)，7.45(2H，d，J＝10Hz)，7.76(2H，d，J＝10Hz)(9)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-乙基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.00(3H，t，J＝7.0Hz)，1.56-1.85(4H，m)，1.87-2.15(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71(1H，m)，3.20(1H，m)，3.40(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.69(3H，s)，3.81(1H，m)，5.20(1H，t，J＝10Hz)，5.49(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.50(2H，d，J＝10Hz)，7.81(2H，d，J＝10Hz)(10)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-十二烷基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15-1.40(20H，m)，1.55-1.80(4H，m)，1.85-2.15(4H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.60(1H，dt，J＝7.5，13Hz)，3.18(1H，q，J＝7.5Hz)，3.37(1H，dd，J＝8.0，10Hz)，3.70(3H，s)，3.80(1H，m)，4.88(1H，m)，5.20(1H，t，J＝10Hz)，5.47(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.50(2H，d，J＝10Hz)，7.82(2H，d，J＝10Hz)(11)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(5-苯基戊烯基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.20-1.45(4H，m)，1.50-1.80(6H，m)，1.85-2.10(4H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.58(1H，m)，2.58(2H，t，J＝8.0Hz)，3.15(1H，q，J＝8.0Hz)，3.36(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.68(3H，s)，3.80(1H，br s)，4.97(1H，br s)，5.18(1H，t，J＝10Hz)，5.46(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.10-7.35(5H，m)，7.50(2H，d，J＝10Hz)，7.82(2H，d，J＝10Hz)(12)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-苯基丁基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.30-1.80(6H，m)，1.83-2.12(4H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，2.50-2.70(4H，m)，3.16(1H，q，J＝7.5Hz)，3.34(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.67(3H，s)，3.80(1H，m)，4.98(1H，m)，5.17(1H，t，J＝10Hz)，5.46(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.10-7.34(5H，m)，7.49(2H，d，J＝10Hz)，7.80(2H，d，J＝10Hz)(13)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(4H，m)，2.0-2.2(3H，m)，2.2-2.4(3H，m)，2.68(2H，t，J＝6Hz)，2.84(1H，m)，3.29(1H，q，J＝8.5Hz)，3.44(1H，dd，J＝6，9.5Hz)，3.63(3H，s)，3.80(1H，m)，5.05-5.20(2H，m)，5.47(1H，dt，J＝7.5，11Hz)，7.17(1H，dd，J＝5，7.5Hz)，7.45(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，8.42(2H，(14)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基-1-〔2-(1-咪唑基)乙基〕-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(4H，m)，2.0-2.2(3H，m)，2.29(2H，t，J＝6.5Hz)，2.50(1H，m)，2.94(1H，m)，3.25-3.4(2H，m)，3.68(3H，s)，3.78(1H，m)，3.94(2H，t，J＝6Hz)，5.07(1H，t，J＝10Hz)，5.47(dt，J＝10，7.5Hz)，5.68(1H，br d，J＝7Hz)，6.88(1H，s)，7.0(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8Hz)(15)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-6-甲氧羰基-1-己烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.3-1.45(2H，m)，1.55-1.7(2H，m)，1.76(1H，m)，1.85(1H，m)，1.95-2.1(3H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，3.08(1H，m)，3.11(1H，d，J＝13.5Hz)，3.36(1H，q，J＝8.5Hz)，3.65(3H，s)，3.75(1H，m)，3.88(1H，d，J＝13.5Hz)，5.24(1H，t，J＝8Hz)，5.54(1H，dt，J＝8，11Hz)，7.23(1H，dd，J＝4.5，7.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.54(1H，m)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，8.4-8.5(2H，m)(16)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)-4-〔4-(三氟甲基)-苯基磺酰氨基〕-吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.65-1.90(4H，m)，2.0-2.15(3H，m)，2.32(2H，t，J＝6.5Hz)，3.10(1H，m)，3.13(1H，d，J＝13Hz)，3.40(1H，q，J＝8Hz)，3.69(3H，s)，3.27(1H，m)，3.38(1H，d，J＝13Hz)，5.2-5.35(2H，m)，5.55(1H，dt，J＝11，7Hz)，7.22(1H，dd，J＝4.5，7.5Hz)，7.53(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，8.4-8.5(2H，m)(17)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-苯基甲基-4-〔4-(三氟甲基)苯基磺酰氨基〕-吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.65-1.80(4H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05(1H，d，J＝12Hz)，3.09(1H，t，J＝8.0Hz)，3.30(1H，m)，3.67(3H，s)，3.75(1H，m)，3.86(1H，d，J＝12Hz)，5.00(1H，m)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.10-7.40(5H，m)，7.73(2H，d，J＝9.0Hz)，7.95(2H，d，J＝9.0Hz)
(18)(2S，4R)-4- 基氧羰基氨基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.80(4H，m)，1.90-2.20(4H，m)，2.33(2H，t，J＝8Hz)，3.12(1H，d，J＝12.5Hz)，3.30(2H，m)，3.65(3H，s)，3.94(1H，d，J＝12.5Hz)，4.18(1H，m)，4.85(1H，m)，5.07(2H，s)，5.30-5.60(2H，m)，7.20-7.35(5H，m)(19)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷鹽酸鹽1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.5-1.65(2H，m)，1.95-2.15(4H，m)，2.24(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.5，12.5Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.5，12.5Hz)，4.02(1H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.83(1H，dt，J＝10，11.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，dd，J＝5.5，8Hz)，8.63(1H，m)，8.82(1H，d，J＝5.5Hz)，8.90(1H，s)實(shí)施例10按類似于實(shí)施例2(1)和6的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-喹啉基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.25-2.4(3H，m)，3.16(1H，dd，J＝7.5，9Hz)，3.55(1H，d，J＝13.5Hz)，3.65-3.9(2H，m)，4.08(1H，d，J＝13.5Hz)，5.40(1H，t，J＝10Hz)，5.62(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，m)，7.6-7.8(4H，m)，8.05(1H，d，J＝8.5Hz)，8.08(1H，m)，8.81(1H，d，J＝1.5Hz)(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-噻唑基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.8(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.65(1H，dd，J＝4.5，11Hz)，3.34(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.85-3.95(2H，m)，4.05-4.15(2H，m)，5.45(1H，t，J＝10Hz)，5.68(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.42(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝8Hz)，8.80(1H，d，J＝1.5Hz)(3)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(5-噻唑基甲基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.65-1.9(4H，m)，2.1-2.25(3H，m)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，3.19(1H，dd，J＝7，9Hz)，3.55(1H，q，J＝9Hz)，3.65(2H，d，J＝14Hz)，3.81(1H，m)，4.03(1H，d，J＝14Hz)，5.29(1H，t，J＝10Hz)，5.58(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，s)，7.77(1H，s)，8.80(1H，s)(4)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔2-(3-吡啶基)乙基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.75(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.05-2.2(2H，m)，2.29(2H，t，J＝6Hz)，2.6-2.7(2H，m)，2.8-3.0(3H，m)，3.50(1H，m)，3.8-4.0(2H，m)，5.31(1H，t，J＝10Hz)，5.62(1H，dt，J＝7.5，11Hz)，7.03(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.44(2H，m)(5)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔2-(1-咪唑基)乙基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm1.5-1.7(4H，m)，2.0-2.15(3H，m)，2.23(2H，t，J＝7Hz)，2.50(1H，m)，2.92(1H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.70(1H，m)，
3.95(2H，t，J＝6Hz)，5.10(1H，t，J＝10Hz)，5.45(1H，dt，J＝7.5，10Hz)，6.96(2H，s)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8Hz)(6)(2S，4R)-2-〔(Z)-6-羧基-1-己烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm1.35-1.45(2H，m)，1.6-1.65(2H，m)，1.65-1.85(2H，m)，2.0-2.15(3H，m)，2.30(2H，t，J＝8Hz)，3.04(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.13(1H，d，J＝13.5Hz)，3.37(1H，q，J＝7.5Hz)，3.23(1H，m)，3.90(1H，d，J＝13.5Hz)，5.22(1H，t，J＝8Hz)，5.58(1H，dt，J＝10.5，8Hz)，7.29(1H，dd，J＝4.5，8Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，8.35-8.45(2H，m)(7)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-戊烯基〕-1-(3-吡啶基甲基)-4-〔4-(三氟甲基)苯基磺酰氨基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.7(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2.1-2.25(3H，m)，2.3-2.4(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝6.5，10Hz)，3.32(1H，d，J＝13Hz)，3.62(1H，q，J＝8Hz)，3.81(1H，m)，3.92(1H，d，J＝13Hz)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.59(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.30(1H，dd，J＝5，8Hz)，7.65-7.75(3H，m)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，8.45-8.55(2H，m)
(8)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷鹽酸鹽1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.5-1.65(2H，m)，1.95-2.15(4H，m)，2.24(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.5，12.5Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.5，12.5Hz)，4.02(1H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.83(1H，dt，J＝10，11.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，dd，J＝5.5，8Hz)，8.63(1H，m)，8.83(1H，d，J＝5.5Hz)，8.90(1H，s)(9)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(1-萘基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.68(2H，m)，1.90(2H，m)，2.15(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，2.96(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.59(1H，d，J＝12.5Hz)，3.75(2H，m)，4.60(1H，d，J＝12.5Hz)，5.49(1H，t，J＝10Hz)，5.68(1H，dt，J＝10.6Hz)，7.20-7.55(6H，m)，7.60-7.90(4H，m)，8.00-8.15(1H，m)(10)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-萘基甲基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.65(2H，m)，1.90(2H，m)，2.13(2H，m)，2.28(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝9.0，10Hz)，3.56(1H，d，J＝13Hz)，3.91(1H，m)，4.00(1H，d，J＝13Hz)，5.39(1H，t，J＝10Hz)，5.64(1H，dt，J＝10，8.0Hz)，7.20-7.90(11H，m)(11)(2S，4R)-1-〔(4-乙酰氨基苯基)甲基〕-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.43-1.70(4H，m)，1.75-2.10(2H，m)，2.00(3H，s)，2.19(2H，t，J＝7.5Hz)，2.79(1H，m)，2.96(1H，d，J＝12Hz)，3.70(1H，d，J＝12Hz)，5.22(1H，m)，5.48(1H，m)，7.04(2H，d，J＝10Hz)，7.48(2H，d，J＝10Hz)，7.63(2H，d，J＝9Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，7.98(1H，br s)(12)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔(4-羥苯基)甲基〕吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.50-1.75(4H，m)，2.09(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7.5Hz)，2.86(1H，br s)，5.26(1H，m)，5.50(1H，m)，6.67(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.60(2H，d，J＝10Hz)，7.78(2H，d，J＝10Hz)，7.95(1H，br s)，9.22(1H，br s)(13)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-〔4-(二甲氨基)苯基-甲基〕吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.45-1.77(4H，m)，2.06(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7.5Hz)，2.88(6H，s)，5.30(1H，m)，5.53(1H，m)，6.64(2H，d，J＝10Hz)，6.97(2H，m)，7.65(2H，d，J＝10Hz)，7.79(2H，d，J＝10Hz)(14)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(2-吡咯基甲基)吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.37(2H，m)，1.48(2H，m)，1.86(2H，m)，2.00(2H，t，J＝7.5Hz)，2.70-3.75(6H，m)，5.12(1H，t，J＝10Hz)，5.35(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，5.63(1H，br s)，5.75(1H，br s)，6.45(1H，br s)，7.46(2H，d，J＝10Hz)，7.60(2H，d，J＝10Hz)，7.93(1H，br s)(15)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-1-〔(2-氯苯基)甲基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.70(2H，m)，1.90(2H，m)，2.16(2H，m)，2.30(2H，m)，3.11(1H，m)，3.50(1H，m)，3.85(2H，m)，3.97(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，s)，5.38(1H，t，J＝10Hz)，5.62(1H，dt，J＝10，8.0Hz)，7.11-7.55(6H，m)，7.76(2H，d，J＝10Hz)
(16)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(二苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.4-1.65(4H，m)，1.9-2.05(2H，m)，2.1-2.2(3H，m)，2.32(1H，m)，2.90(1H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.73(1H，s)，5.35-5.45(2H，m)，7.2-7.4(12H，m)，7.74(2H，d，J＝8Hz)(17)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-乙基吡咯烷1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.05(3H，m)，1.50(4H，m)，2.00(4H，m)，2.18(2H，m)，5.2-5.7(2H，m)，7.69(2H，m)，7.85(2H，m)(18)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-十二烷基吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm0.88(3H，t，J＝7.5Hz)，1.14-1.36(20H，m)，1.36-1.55(2H，m)，1.55-1.74(2H，m)，1.86-2.15(4H，m)，2.20(2H，m)，2.56(1H，m)，2.85(1H，m)，3.15(1H，m)，4.03(1H，m)，5.24(1H，m)，5.68(1H，m)，7.47(2H，d，J＝10Hz)，7.85(2H，d，J＝10Hz)(19)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(5-苯基戊烯基)吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.10-1.40(2H，m)，1.40-1.80(6H，m)，1.95-2.30(6H，m)，2.50(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，m)，3.18(1H，m)，3.70(1H，m)，4.10(1H，m)，4.50(1H，m)，5.15(1H，t，J＝10Hz)，5.81(1H，dt，J＝10，7.0Hz)，7.05-7.30(5H，m)，7.45(2H，d，J＝10Hz)，7.86(2H，d，J＝10Hz)(20)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(4-苯基丁基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.4-1.8(6H，m)，2.08(4H，m)，2.20(2H，m)，2.55(2H，m)，2.78(2H，m)，3.05(1H，m)，3.38(1H，m)，4.05(1H，m)，4.33(1H，m)，5.40(1H，t，J＝10Hz)，5.75(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.00-7.34(5H，m)，7.45(2H，d，J＝10Hz)，7.84(2H，d，J＝10Hz)(21)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-1-苯基甲基-4-〔4-(三氟甲基)苯基磺酰氨基〕吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.40-1.85(2H，m)，2.10-2.40(6H，m)，2.85(1H，dd，J＝5.0，11Hz)，3.10-3.45(1H，m)，3.94(1H，d，J＝12Hz)，4.05(1H，m)，4.13(1H，d，J＝12Hz)，4.48(1H，q，J＝7.5Hz)，5.63(1H，t，J＝10Hz)，5.82(1H，d，J＝10，7.5Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，7.96(2H，d，J＝9.0Hz)
(22)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)-1-(苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.71(2H，m)，2.07(2H，m)，2.20(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，2.64(1H，dd，J＝5.0，11Hz)，3.20(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.78(1H，d，J＝12Hz)，4.00(1H，m)，4.04(1H，d，J＝12Hz)，4.25(1H，dt，J＝7.5，7.5Hz)，5.57(1H，t，J＝10Hz)，5.78(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.20-7.40(7H，m)，7.74(2H，d，J＝10Hz)(23)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-甲氧苯基磺酰氨基)-1-(苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.69(2H，m)，1.98(2H，m)，2.17(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.50(1H，dd，J＝5.0，10Hz)，3.14(1H，dd，J＝7.5，10Hz)，3.61(1H，d，J＝12Hz)，3.85(3H，s)，4.00(1H，d，J＝12Hz)，4.10(2H，m)，5.49(1H，t，J＝10Hz)，5.72(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.28(5H，br s)，7.76(2H，d，J＝9Hz)實(shí)施例11按類似于實(shí)施例1(1)的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(4-噻唑基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.85(4H，m)，2.02(2H，q，J＝7Hz)，2.25(1H，m)，2.28(2H，t，J＝7Hz)，3.26(1H，dd，J＝6.5，10Hz)，3.52(1H，q，J＝7Hz)，3.56(1H，d，J＝15Hz)，3.67(3H，s)，3.81(1H，m)，3.99(1H，d，J＝15Hz)，5.28(1H，dd，J＝9.5，10Hz)，5.45-5.6(2H，m)，7.07(1H，d，J＝1.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，8.81(1H，d，J＝1.5Hz)(2)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(5-噻唑基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.6-1.9(4H，m)，2.05-2.15(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，3.18(1H，dd，J＝7，10Hz)，3.40(1H，q，J＝8Hz)，3.54(1H，d，J＝14.5Hz)，3.69(3H，s)，3.78(1H，m)，3.98(1H，d，J＝14.5Hz)，5.07(1H，d，J＝7Hz)，5.27(1H，dd，J＝10，11Hz)，5.53(1H，dt，J＝10，7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.72(1H，s)(3)(2S，4R)-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-二苯基甲基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕吡咯烷
1H-NMR(CDCl3)δppm1.4-1.5(3H，m)，1.83(1H，t，J＝6Hz)，2.0-2.15(4H，m)，2.81(1H，dd，J＝6，10Hz)，3.64(3H，s)，3.72(1H，m)，3.89(1H，m)，4.66(1H，s)，4.78(1H，d，J＝8Hz)，5.25-5.35(2H，m)，7.15-7.3(m，J＝10Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)實(shí)施例12將(2S，4R)-1-〔(4-乙酰氨基苯基)甲基〕-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷(200mg)的6N鹽酸(5ml)溶液回流4小時(shí)。將該混合物在冰浴中冷卻，用1N氫氧化鈉調(diào)至pH7。過濾收集沉淀的固體，得到(2S，4R)-1-〔(4-氨基苯基)甲基〕-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)吡咯烷(95mg)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.45(2H，m)，1.78(2H，m)，1.97(2H，m)，2.11(2H，t，J＝7.5Hz)，2.54(1H，br s)，3.05(1H，br s)，3.30(1H，br s)，3.65(2H，br s)，3.84(1H，d，J＝12Hz)，4.09(1H，br s)，5.44(1H，t，J＝10Hz)，5.61(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.40(2H，d，J＝10Hz)，6.86(2H，d，J＝10Hz)，7.55(2H，d，J＝10Hz)，7.71(2H，d，J＝10Hz)，8.43(1H，br s)
實(shí)施例13室溫下，將(2S，4R)-4-
基氧羰基氨基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(苯基甲基)吡咯烷(700mg)和30%溴化氫的乙酸(2ml)溶液攪拌2小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑，得到油狀(2S，4R)-4-氨基-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-1-(苯基甲基)吡咯烷氫溴酸鹽(800mg)。
實(shí)施例140℃下，將三乙胺(0.67ml)和對(duì)甲苯磺酰氯(200mg)加到(2S，4R)-4-氨基-2-〔(Z)-5-甲氧羧基-1-戊烯基〕-1-(苯基甲基)吡咯烷氫溴酸鹽(371mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中，并在同一溫度下將該混合物攪拌1.5小時(shí)。依次用水和鹽水洗滌溶液，用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯和正己烷(1∶2)作洗脫劑洗脫，得到(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-4-(4-甲基苯基磺酰氨基)-1-(苯基甲基)吡咯烷(249mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.40-2.00(4H，m)，2.09(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，3.04(1H，d，J＝12Hz)，3.08(1H，t，J＝8Hz)，3.31(1H，q，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，3.88(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，d，J＝8.0Hz)，5.31(1H，t，J＝10Hz)，5.50(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，7.14-7.35(7H，m)，7.70(2H，d，J＝10Hz)
實(shí)施例15按類似于實(shí)施例14的方法，制得以下化合物。
(1)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-甲氧羰基-1-戊烯基〕-4-(4-甲氧苯基磺酰氨基)-1-(苯基甲基)吡咯烷1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.95(4H，m)，2.10(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05(1H，d，J＝12Hz)，3.07(2H，m)，3.30(1H，q，J＝7.5Hz)，3.69(3H，s)，3.71(1H，m)，3.86(3H，s)，3.87(1H，d，J＝12Hz)，4.72(1H，d，J＝9.0Hz)，5.30(1H，t，J＝10Hz)，5.50(1H，dt，J＝10，7.5Hz)，6.93(2H，d，J＝10Hz)，7.11-7.33(5H，m)，7.75(2H，d，J＝10Hz)(2)(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷鹽酸鹽。
1H-NMR(D2O-DCl)δppm1.5-1.65(2H，m)，1.95-2.15(4H，m)，2.24(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.5，12.5Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.5，12.5Hz)，4.02(1H，m)，4.5-4.7(2H，m)，5.33(1H，t，J＝10Hz)，5.83(1H，dt，J＝10，11.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，dd，J＝5.5，8Hz)，8.63(1H，m)，8.82(1H，d，J＝5.5Hz)，8.90(1H，s)
權(quán)利要求
1.一種具有下式的化合物及其藥物上可接受的鹽
式中R1是烷基、可帶有適宜取代基的芳(低級(jí))烷基或雜環(huán)(低級(jí))烷基，R2是氫或?；琑3是羧基(低級(jí))烷基、被護(hù)羧基(低級(jí))烷基、羧基芳基或被護(hù)羧基芳基。
2.按權(quán)利要求1的化合物，其中R1是不飽和5或6-元雜單環(huán)(低級(jí))烷基，其中雜單環(huán)基含1至4個(gè)氮原子，不飽和的稠合雜雙環(huán)(低級(jí))烷基，其中雜雙環(huán)基含1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子，不飽和5-或6-元雜單環(huán)(低級(jí))烷基，其中雜單環(huán)基含1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子，不飽和5或6-雜單環(huán)(低級(jí))烷基，其中雜單環(huán)基含一個(gè)硫原子，不飽和5或6-元雜單環(huán)(低級(jí))烷基，其中雜單環(huán)基含一個(gè)氧原子，不飽和稠合雜雙環(huán)(低級(jí))烷基，其中雜雙環(huán)基含1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子，C1-C15烷基，可帶有1至3個(gè)取代基的苯基(低級(jí))烷基，所述取代基選自氰基、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基、氨基、二(低級(jí))烷氨基和被護(hù)氨基，或萘基(低級(jí))烷基，R2是氫、芳(低級(jí))烷氧羰基、或可帶1至3個(gè)取代基的芳基磺酰，所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和單(或二或三)鹵代(低級(jí))烷基，R3是羧基(低級(jí))烷基、被護(hù)羧基(低級(jí))烷基、羧基苯基或被護(hù)羧基苯基。
3.按權(quán)利要求2的化合物，其中R1是吡啶基(低級(jí))烷基、吡嗪基(低級(jí))烷基、吡咯基(低級(jí))烷基、咪唑基(低級(jí))烷基、喹啉基(低級(jí))烷基、苯并惡唑基(低級(jí))烷基、噻唑基(低級(jí))烷基、噻吩基(低級(jí))烷基、呋喃基(低級(jí))烷基、苯并噻唑基(低級(jí))烷基、C1-C12烷基、可帶1至2個(gè)取代基的苯基(低級(jí))烷基，所述取代基選自氰基、羥基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基、氨基、二(低級(jí))烷氨基和酰氨基，或萘基(低級(jí))烷基，R2是氫、苯基(低級(jí))烷氧羰基、或可帶1至2個(gè)取代基的苯基磺酰，所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或單(或二或三)鹵代烷基，R3是羧基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧羰基-(低級(jí))烷基、羧基苯基或低級(jí)烷氧羰基苯基
4.按權(quán)利要求3的化合物，其中R1是吡啶基(C1-C4)烷基、吡嗪基(C1-C4)烷基、吡咯基(C1-C4)烷基、咪唑基(C1-C4)烷基、喹啉基(C1-C4)烷基、苯并噁唑基(C1-C4)烷基、噻唑基(C1-C4)烷基、噻吩基(C1-C4)烷基、呋喃基(C1-C4)烷基、苯并噻唑基(C1-C4)烷基、C1-C12烷基、苯基(低級(jí))烷基、氰基苯基(低級(jí))烷基、羥基苯基(低級(jí))烷基、單(或二)鹵代苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷基苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷氧苯基(低級(jí))烷基、苯基苯基(低級(jí))烷基、二苯基(低級(jí))烷基、氨基苯基(低級(jí))烷基、二(低級(jí)烷基)氨基苯基(低級(jí))烷基、低級(jí)烷酰氨基苯基(低級(jí))烷基、或萘基(低級(jí))烷基，R2是氫、苯基(低級(jí))烷氧羰基、或可帶有鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或單(或二或三)鹵代低級(jí)烷基，R3是羧基(低級(jí)烷基)、低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基、羧基苯基或低級(jí)烷氧羰基苯基。
5.按權(quán)利要求4的化合物，其中R1是吡啶基(C1-C4)烷基、吡嗪基(C1-C4)烷基、吡咯基(C1-C4)烷基、咪唑基(C1-C4)烷基、喹啉基(C1-C5)烷基、苯并噁唑基(C1-C4)烷基、噻唑基(C1-C4)烷基、噻吩基(C1-C4)烷基、呋喃基(C1-C4)烷基、苯并噻唑基(C1-C4)烷基、C1-C12烷基、苯基(C1-C5)烷基、氰基苯基(C1-C5)烷基、羥基苯基(C1-C5)烷基、單(或二)鹵代苯基(C1-C5)烷基、C1-C4烷基苯基(C1-C5)烷基、C1-C4烷氧苯基(C1-C5)烷基、苯基苯基(C1-C5)烷基、二苯基(C1-C5)烷基、氨基苯基(C1-C5)烷基、二(C1-C4烷基)氨基-苯基(C1-C5)烷基、C1-C4烷酰氨基苯基(C1-C5)烷基、或萘基(C1-C5)烷基，R2是氫、苯基(C1-C4)烷氧羰基、或可帶有鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或單(或二或三)鹵代C1-C4烷基的苯基磺酰，R3是羧基(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧羰基-(C1-C4)烷基、羧基苯基或C1-C4烷氧羰基苯基。
6.按權(quán)利要求5的化合物，其中R1是吡啶基(C1-C4)烷基，R2是可帶有鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或單(或二或三)鹵代(C1-C4)烷基的苯基磺酰，R3是羧基(C1-C4)烷基。
7.按權(quán)利要求6的化合物，它是(2S，4R)-2-〔(Z)-5-羧基-1-戊烯基〕-4-(4-氯苯基磺酰氨基)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷或其鹽酸鹽。
8.一種制備下式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，式(Ⅰ)為
式中R1是烷基、可帶有適宜取代基的芳(低級(jí))烷基，或雜環(huán)(低級(jí))烷基，R2是氫或酰基，R3是羧基(低級(jí))烷基、被護(hù)羧基(低級(jí))烷基、羧基芳基或被護(hù)羧基芳基，該方法包括(1)使化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應(yīng)，得到化合物(Ⅰ)或其鹽，化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)分別為
式中R1、R2、R3和X各自的定義如前;(2)使式(Ⅰa)化合物或其鹽經(jīng)消去羧基保護(hù)基反應(yīng)，得到式(Ⅰb)化合物或其鹽，式(Ⅰa)和式(Ⅰb)為
式中R1和R2如上所定義，Ra3為被護(hù)羧基(低級(jí))烷基或被護(hù)羧基芳基，Rb3為羧基(低級(jí))烷基或羧基芳基;(3)使式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(ⅩⅣ)化合物或其鹽反應(yīng)，得到式(Ⅰc)化合物或其鹽，式(Ⅱ)、式(ⅩⅣ)和式(Ⅰc)為
式中R2和R3各自的定義如前所述，R8為氫、(C1-C14)烷基、可帶有適宜取代基的芳基、可帶有適宜取代基的芳(C1-C5)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)(C1-C5)烷基;(4)使式(Ⅰd)化合物或其鹽經(jīng)脫?；磻?yīng)，得到式(Ⅰe)化合物或其鹽，式(Ⅰd)或(Ⅰe)為
式中R1和R3各自的定義如上所述，Ra2為?；?(5)使式(Ⅰf)化合物或其鹽經(jīng)消去氨基保護(hù)基反應(yīng)，得到式(Ⅰg)化合物或其鹽，式(Ⅰf)、式(Ⅰg)為
式中R2和R3各自的定義如上所述，Ra1為帶有被護(hù)氨基的芳(低級(jí))，Rb1為帶有氨基的芳(低級(jí))烷基;(6)使化合物(Ⅰe)或其鹽與?；瘎┓磻?yīng)，得到式(Ⅰd)化合物或其鹽，式(Ⅰe)、式(Ⅰd)為
式中R1、R3和Ra2各自的定義如上所述。
9.一種藥用組合物，它包括作為活性成分的權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽以及與之混合的藥物上可接受的載體。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽用作血栓烷A2拮抗劑和/或血栓烷A2合成酶抑制劑。
11.一種治療和/或防止血栓形成、哮喘或腎炎等病的方法，該方法包括對(duì)人或動(dòng)物施以權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的吡咯烷衍生物及其藥物上可接受的鹽，以及它們的制備方法，這類化合物可用作血栓烷A
文檔編號(hào)A61K31/4433GK1042355SQ89108348
公開日1990年5月23日 申請(qǐng)日期1989年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月31日
發(fā)明者瀨戶井宏行, 澤田昭彥, 田中洋和, 橋本真志 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社