專利名稱：：雙氯芬酸鹽的透皮貼劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，確切地說是雙氯芬酸鹽的透皮貼劑及制備方法。
背景技術(shù)：
：非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，其作用機(jī)制與乙酰水楊酸相似，可選擇性切斷花生四烯酸代謝系列中前列腺素環(huán)氧合酶的作用，阻斷前列腺素E2的合成，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、消腫和解熱、鎮(zhèn)痛作用，其消炎、解熱作用比吲哚美辛強(qiáng)2～2.5倍，比阿司匹林強(qiáng)26～50倍。臨床主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎；各種軟組織腫痛，包括腰背痛、肩周炎、滑膜炎、肌腱及腱鞘炎、頸椎?。卉浗M織損傷，包括挫傷、扭傷、撕裂傷、勞損；對紅斑狼瘡、牙痛、痛經(jīng)及癌癥、手術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱也有良好的治療效果。此類藥物在國內(nèi)臨床上主要有口服和外用兩種劑型。口服給藥時，由于半衰期較短每天需給藥3～4次，而且易造成胃腸道損害及頭痛、頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng)，需長期服藥的患者或胃潰瘍患者往往不能耐受。近年來上市的外用制劑主要有凝膠劑、乳膏劑、貼劑等，但由于皮膚外層有以角蛋白為主要成分的角質(zhì)層，其中尚含有大量脂溶性成分如脂肪、臘和膽甾醇，在皮膚上形成一種很強(qiáng)的屏障功能。雙氯芬酸鹽類藥物很難有效地溶解在軟膏或凝膠基質(zhì)中，造成透皮吸收量有限，即使以較低濃度配制，在使用和貯存過程中也易析出結(jié)晶，影響透皮吸收。此外，這兩種劑型在使用上還有一些難以克服的問題，必須用力反復(fù)摩擦才能有效吸收，涂擦后溶劑揮發(fā)，藥物暴露在皮膚表面，不但易析出結(jié)晶，且易為衣物擦掉，造成療效不穩(wěn)定。與上述劑型相比較，貼劑具有給藥次數(shù)少，劑量準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)。但目前報道的此類貼劑粘附力、剝離強(qiáng)度不夠，使用時出現(xiàn)問題。因此，有必要尋找一種粘度適宜、與皮膚粘貼牢固、對皮膚無刺激的外用貼劑。雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀在臨床上廣泛用于關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)炎等疾病的治療，但這兩種藥物溶解度小，透皮效果差，很難透過皮膚屏障，因此，考慮合成幾種新的雙氯芬酸烷醇胺鹽來解決上述問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了雙氯芬酸二乙胺鹽、雙氯芬酸二乙醇胺鹽、雙氯芬酸三乙醇胺鹽、雙氯芬酸吡咯烷鹽的合成工藝及其透皮貼劑的制備方法。具體合成步驟如下將雙氯芬酸溶解于丙酮之中；將等摩爾的二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷分別溶于少量丙酮中；將雙氯芬酸丙酮溶液與上述四種溶液混合，超聲，得到目標(biāo)產(chǎn)物；幾種雙氯芬酸鹽透皮貼劑，包括背襯層、藥物和防粘層，藥物層由藥物、基質(zhì)、透皮滲透促進(jìn)劑和增塑劑組成，藥物的用量為≥3％到15％，所選用的基質(zhì)材料為丙烯酸樹脂IV號壓敏膠，其用量為≥50％到90％，透皮促進(jìn)劑用量為≥3％到20％，增塑劑用量為≥3％到10％。藥物選自雙氯芬酸二乙胺、雙氯芬酸二乙醇胺、雙氯芬酸三乙醇胺、雙氯芬酸吡咯烷、雙氯芬酸鉀，可選用其中的一種或多種藥物，用量占貯藥層組成的2％～4％；增塑劑選用甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯等，可選用其中的一種或多種，用量為≥2％到10％。透皮吸收促進(jìn)劑選用了包括乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、PEG300、PEG400、二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、芐基氯化銨、氮酮、尿素、香葉醇、橙花叔醇、薄荷醇、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80的復(fù)合透皮促進(jìn)劑，其用量為≥3％到20％。本發(fā)明所涉及藥物合成工藝如下1.雙氯芬酸二乙胺合成工藝取雙氯芬酸0.1mol，溶于40ml丙酮中，超聲20min使溶解備用。取二乙胺0.1mol，溶于10ml丙酮中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲析出沉淀，濾過揮干溶劑即得。2.雙氯芬酸二乙醇胺合成工藝取雙氯芬酸0.1mol，溶于40ml丙酮中，超聲20min使溶解備用。取二乙醇胺0.1mol，溶于10ml丙酮中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲析出沉淀，濾過揮干溶劑即得。3.雙氯芬酸三乙醇胺合成工藝取雙氯芬酸0.1mol，溶于40ml丙酮中，超聲20min使溶解備用。取三乙醇胺0.1mol，溶于10ml丙酮中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲析出沉淀，濾過揮干溶劑即得。4.雙氯芬酸吡咯烷胺合成工藝取雙氯芬酸0.1mol，溶于40ml丙酮中，超聲20min使溶解備用。取吡咯烷0.1mol，溶于10ml丙酮中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲析出沉淀，濾過揮干溶劑即得。本發(fā)明貼劑的制備工藝是將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、復(fù)合透皮促進(jìn)劑、增塑劑、交聯(lián)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過50～100℃干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。膠層厚約100μm。本發(fā)明非甾體類抗炎藥透皮貼劑，可通過給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，藥物以零級釋放，24小時持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而使療效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有粘附性、柔順性好，不污染衣物等優(yōu)點(diǎn)。圖1為雙氯芬酸鉀透皮貼劑累計釋放度對時間作圖。圖2為雙氯芬酸吡咯烷透皮貼劑累計釋放度對時間作圖。圖3為雙氯芬酸二乙胺透皮貼劑累計釋放度對時間作圖。圖4為雙氯芬酸二乙醇胺透皮貼劑累計釋放度對時間作圖。圖5為雙氯芬酸三乙醇胺透皮貼劑累計釋放度對時間作圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明制備的幾種雙氯芬酸鹽透皮貼劑具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛效果，且無不良反應(yīng)，其透皮吸收試驗(yàn)，藥效學(xué)以及毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果如下1.透皮吸收試驗(yàn)本發(fā)明采用改進(jìn)的Franz臥式擴(kuò)散池，采用大鼠皮膚作為屏障，試驗(yàn)結(jié)果如表1。實(shí)施例1處方工藝將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、琥珀酸、乙醇、異丙醇、甘油、冰片、癸二酸二丁酯、吐溫80、PEG400等充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過70℃干燥，然后用無紡布裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)例2外方工藝將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、琥珀酸、丙二醇、甘油、薄荷腦、冰片、單月桂酸甘油脂、吐溫20、PEG300等充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過70℃干燥，然后用無紡布裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)例3處方工藝將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、琥珀酸、異丙醇、肉豆蔻酸異丙脂、氮酮、鄰苯二甲酸二丁酯、吐溫60、PEG400等充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過70℃干燥，然后用無紡布裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)例4處方工藝將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、琥珀酸、異丙醇、甘油、冰片、三油酸甘油酯吐溫80、PEG400等充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過70℃干燥，然后用無紡布裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)例5處方工藝將丙烯酸樹脂共聚物溶解在混合溶劑(丙酮∶異丙醇∶乙醇)中，完全溶解后加入主藥、琥珀酸、異丙醇、丙二醇、冰片、甘油單油酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、PEG400等充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油紙上，經(jīng)過70℃干燥，然后用無紡布裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。2.藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果2.1對二甲苯致小白鼠耳腫脹的影響取體重28-30g的小鼠60只，雄性，隨機(jī)分為6組，每組10只。試驗(yàn)各組分別于小白鼠右耳前后兩面貼貼片，貼藥面積為0.8×1.5cm2，空白貼片貼相同面積。各組給藥4小時后，貼片組去除貼片，于每只小鼠右耳正反兩面涂二甲苯30μl/耳，繼續(xù)給藥1小時后清除藥物，小鼠脫頸椎處死，在左右耳相同部位用9mm打孔器打下耳片，扭力天平稱重，計算耳腫脹度(mg)及抑制率(％)。結(jié)果見表2。腫脹度(mg)＝右耳耳片重(mg)-左耳耳片重(mg)表2對二甲苯小鼠耳腫脹的影響÷(X±SD，n＝10)與空白貼片組比較(t檢驗(yàn))P＜0.05結(jié)果表明幾種雙氯芬酸鹽均能顯著抑制小鼠耳腫脹。2.2對二甲苯致小鼠腹部皮膚毛細(xì)血管通透性的影響取體重28-30g的雄性小鼠60只，隨機(jī)分成6組，每組10只，在實(shí)驗(yàn)前24小時于小鼠腹部相同部位脫毛，脫毛面積約3×3cm2。實(shí)驗(yàn)各組分別于小鼠腹部脫毛區(qū)貼貼片，貼藥面積為1.6×1.5cm2，空白貼片貼相同面積。第三天貼藥后4小時后，用溫水去除貼片及殘存藥物，每只小鼠iv0.5％伊文思藍(lán)溶液，10ml/kg，1分鐘后腹部給藥處涂二甲苯30μl/只。20min后脫臼處死，剪下腹部呈藍(lán)色的皮膚，剪碎用7∶3丙酮與NS溶液4ml分兩次浸泡，每次2h，合并浸液加適量丙酮與NS溶液至5ml。1500r/min離心10min，取上清液于590nm測其光密度。結(jié)果見表3。表3.對二甲苯致小鼠腹部皮膚毛細(xì)血管通透性的影響(X±SD，n＝10)<tablesid="table8"num="008"><tablewidth="520">組別給藥面積吸光度(OD)X±SD抑制率(％)cm×cm空白組1.6×1.50.157±0.048MEL貼片1組1.6×1.50.103±0.06334.39MEL貼片2組1.6×1.50.098±0.05137.58MEL貼片3組1.6×1.50.104±0.02133.76MEL貼片4組1.6×1.50.101±0.02735.67MEL貼片5組1.6×1.50.108±0.07331.21</table></tables>與空白貼片組比較(t檢驗(yàn))P＜0.05由表3可見，給藥各組與空白組相比均顯著性的抑制由二甲苯引起的皮膚毛細(xì)血管通透性的增加(P＜0.05)。2.3對角叉菜膠致大鼠足腫脹的影響取130-150g大鼠60只，雄性，隨機(jī)分成6組，每組10只。用容量法測右后足體積后，受試藥各組分別在每組鼠右后足貼貼片，貼藥面積為2.0×2.0cm2，空白貼片貼相同面積。第三天于每鼠右后足趾皮下注入0.25％角叉菜膠溶液0.1ml致炎，然后立即依前述方法給藥，并于給藥后2、4、6、24、48h(24和48h每次給藥4小時后測)，用容量法測足容積，計算腫脹度和腫脹抑制率。結(jié)果見表4。公式如下足腫脹度(ml)＝致炎后足容積(ml)-致炎前足容積(ml)表4對角叉菜膠誘導(dǎo)大鼠足腫脹的抑制作用(X±SD，n＝10)與空白貼片組比較(t檢驗(yàn))P＜0.05由表4可見，用藥各組對角叉菜膠引起的大鼠足腫脹與空白組相比均具有明顯的抑制作用。2.4對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎原發(fā)病變的影響取160-190g大鼠72只，雄性，隨機(jī)分成6組，每組12只。受試藥各組分別在每組鼠右后足貼貼片，貼藥面積為2.0×2.5cm2，空白貼片貼相同面積。末次給藥后6小時，去除貼片，用容量法測右后足體積。每鼠分別皮內(nèi)注射弗氏完全佐劑0.1ml至大鼠右后足跖部，并于注射佐劑后18小時(次日給藥4h后)容積法測每鼠右后足足容積，計算足腫脹度(ml)和腫脹抑制率(％)。結(jié)果見表5。腫脹度(ml)＝致炎后足容積(ml)-致炎前足容積(ml)表5.對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎原發(fā)病變的影響-(X±SD，n＝12)與空白貼片組比較(t檢驗(yàn))P＜0.05由表5可見，各給藥組與空白組相比均顯著性的抑制大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的原發(fā)病變的足腫脹度(P＜0.05)。2.5對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足腫脹的影響取160-190g大鼠雄性48只，隨機(jī)分成6組，每組8只。容積法測足容積作為給藥前足容積，然后依前述方法，于大鼠左足趾皮內(nèi)注射弗氏完全佐劑，至12天右足開始給藥，觀察藥物對繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎足腫脹的抑制作用。受試藥各組分別于每組鼠右后足貼貼片，貼藥面積為2.0×2.5cm2。于注射佐劑后第13，16，19，22天(每天貼藥4小時后)，容積法測每鼠左后足足容積，計算腫脹度(ml)和腫脹抑制率(％)。結(jié)果見表6。腫脹度(ml)＝致炎后足容積(ml)-致炎前足容積(ml)。表6.對佐劑大鼠繼發(fā)性足腫脹的影響(X±SD，n＝8)與空白貼片組比較(t檢驗(yàn))P＜0.05，由表6可見，貼片各組致炎后第13天輕度抑制繼發(fā)性足腫脹，但統(tǒng)計不顯著。致炎后第16天可明顯抑制繼發(fā)性足腫脹，但統(tǒng)計不顯著。致炎后第19天和第22天，與空白組相比，各給藥組均顯著性抑制佐劑繼發(fā)病變的足腫脹度。權(quán)利要求1.雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，它包括背襯層、藥物和防粘層，其特征在于藥物層由藥物、基質(zhì)、透皮滲透促進(jìn)劑和增塑劑組成，藥物的用量為≥3％到15％，所選用的基質(zhì)材料為丙烯酸樹脂IV號壓敏膠，其用量為≥50％到90％，透皮促進(jìn)劑用量為≥3％到20％，增塑劑用量為≥3％到10％，2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，其特征在于所述的藥物包括雙氯芬酸二乙胺、雙氯芬酸二乙醇胺、雙氯芬酸三乙醇胺、雙氯芬酸吡咯烷胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，其特征在于所用藥物為雙氯芬酸、二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，其特征在于所述的透皮促進(jìn)劑選用了乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、PEG300、PEG400、二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉、芐基氯化銨、氮酮、尿素、香葉醇、橙花叔醇、薄荷醇、樟腦、桉葉油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80乙醇、丙二醇、薄荷醇的復(fù)合透皮促進(jìn)劑中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，其特征在于選用了甘油單油酸酯、單月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、肉豆蔻酸異丙酯作為增塑劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑的制備方法，其特征在于將主藥、丙烯酸樹脂共聚物壓敏膠和復(fù)合透皮促進(jìn)劑、增塑劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于硅油底紙上，經(jīng)過50～100℃干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。7.雙氯芬酸鹽的透皮貼劑的合成方法，其特征在于雙氯芬酸鹽具體合成步驟如下a.將雙氯芬酸溶解于丙酮之中；b.將等摩爾的二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷分別溶于少量丙酮中；c.將雙氯芬酸丙酮溶液與上述四種溶液混合，超聲，得到目標(biāo)產(chǎn)物。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的雙氯芬酸鹽的透皮貼劑的合成方法，其特征在于目標(biāo)藥物在有機(jī)溶劑丙酮中生成。全文摘要本發(fā)明公開了一種雙氯芬酸鹽的透皮貼劑，它解決了原有粘附力、撥離強(qiáng)度不夠、藥物穿透效果差的問題。它包括背襯層、藥物和防粘層，藥物層由藥物、基質(zhì)、透皮滲透促進(jìn)劑和增塑劑組成，藥物的用量為≥3％到15％，所選用的基質(zhì)材料為丙烯酸樹脂IV號壓敏膠，其用量為≥50％到90％，透皮促進(jìn)劑用量為≥3％到20％，增塑劑用量為≥3％到10％。雙氯芬酸鹽具體合成步驟如下將雙氯芬酸溶解于丙酮之中，將等摩爾的二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯烷分別溶于少量丙酮中，將雙氯芬酸丙酮溶液與上述四種溶液混合，超聲，得到目標(biāo)產(chǎn)物。雙氯芬酸療效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有粘附性、柔順性好，不污染等特點(diǎn)。文檔編號A61K47/18GK1895242SQ20061007696公開日2007年1月17日申請日期2006年4月13日優(yōu)先權(quán)日2006年4月13日發(fā)明者方亮,劉宇,何仲貴申請人:沈陽藥科大學(xué)