專利名稱：由小氣泡和含有脂肪酸的微粒組成的超聲波對比介質(zhì)的制作方法
本申請是系列號06/917，574(申請日期1986年10月10日)的部分繼續(xù)申請，而06/917，574是系列號06/600，691(申請日期1984年4月16日)的部分繼續(xù)申請，上述兩份申請收編在本申請中作為參考。
本發(fā)明是關(guān)于由小氣泡和微粒組成的、用于超聲波診斷的對比介質(zhì)，該介質(zhì)的特征在于，它們含有由至少一種(C10-C20)脂肪酸與至少一種不是表面活性劑的固體組成的混合物所構(gòu)成的微粒，并且將該微粒懸浮在液體媒介中。
超聲波(聲譜儀)檢查器官是一種常用的診斷方法，已應(yīng)用了數(shù)年。兆赫茲范圍(2兆赫上，波長為1-0.2mm)的超聲波在各種類型組織的界面上發(fā)生反射，產(chǎn)生的回聲波經(jīng)放大成為一種可見的波型。在這方面，用上述方法檢查心臟，稱為超聲心動圖，它是一種重要的診斷方法(Haft，J.I.等ClinicalEchocardiography"，F(xiàn)utura，MountKisco，NewYouk1978;Kohley，E.，"KliuisheEchokardiogr-aphie臨床超聲心動圖)，Enke，Stuttgart1979;Stefan，G.，等"Echokardiographie"(超聲心動圖)，Thieme，Stuttgart-NewYork1981;G.Biamino，L.LangeEchokardiographie(超聲心動圖)，HoechstAG，1983)由于只有當(dāng)液體(血液)與周圍介質(zhì)的密度不同時，在B型掃描圖象上才會產(chǎn)生對比性變化，因此，在B型超聲掃描圖象上研究了血液及其流動狀況。結(jié)果表明，通過加入十分細小的氣泡，證實了上述設(shè)想確實是可行的。
當(dāng)用超聲波對心臟或血管進行研究時，利用超聲波在紅細胞上微弱的反射波和所謂的多普勒現(xiàn)象(Dopplerphenomenon)，即使沒有對比介質(zhì)也可以使血流顯象。但若將小氣泡加到血流中效果會更好，因為小氣泡可以增強反射波強度，這樣可以使圖象更為清晰實用[Z.Kardiol，77;227-232(1988)]。
從文獻中可以了解到幾種產(chǎn)生和穩(wěn)定小氣泡的方法。例如，預(yù)先激烈振動和攪拌的溶液(如鹽水溶液、染料溶液)注入血流，或者預(yù)先抽血，可以產(chǎn)生小氣泡。
上述獲得對比圖象的方法，尚存在一些嚴(yán)重不足之處，突出表現(xiàn)在重復(fù)性差，氣泡大小不一，以及存在一定比例的大氣泡，有可能導(dǎo)致栓塞的危險。
應(yīng)用其他的制備方法(例如應(yīng)用美國專利3，640，271公開的方法)可以部分地克服上述的缺點，其中，通過過濾或應(yīng)用直流電電極組件，可以得到具有重復(fù)大小的小氣。制備具有重復(fù)大小的小氣泡的不利之處在于必須負(fù)擔(dān)相當(dāng)大的技術(shù)費用。
美國專利4，276，885敘述了產(chǎn)生一定大小的小氣泡的方法，這些小氣泡由明膠膜包圍，以防止氣泡并合。精制的氣泡僅可貯存在“冰凍”條件(例如貯存在冰箱溫度)下，應(yīng)用時必須再次使其升至體溫。
美國專利4，265，251公開了在壓縮氣體的外周包有固體糖衣的小氣泡的制備和應(yīng)用方法。如果小氣泡處于常壓下，它們可以用作為超聲波對比介質(zhì)，當(dāng)內(nèi)壓增高時，小氣泡適用于測量血壓。雖然固體氣泡的貯存不存在問題，但生產(chǎn)工藝上的化費是相當(dāng)大的。
按照現(xiàn)有技術(shù)水平，上述和其他現(xiàn)有的對比介質(zhì)其常見的危險由二個因素所引起固體顆粒的大小和數(shù)量以及小氣泡的大小和數(shù)量。
到現(xiàn)在為止，在全部實例中現(xiàn)有技術(shù)水平只可能生產(chǎn)部分符合下述要求的超聲波對比介質(zhì)。
1.排除栓塞危險的小氣泡(大小和數(shù)量)和固體顆粒(大小和數(shù)量)。
2.可復(fù)驗性;
3.一定時間和穩(wěn)定性;
4.超聲對比介質(zhì)可通過肺而進入左心;
5.穿透毛細血管的能力;
6.經(jīng)適當(dāng)處理可以去除細菌和致熱原;
7.在一定的成本范轉(zhuǎn)內(nèi)易于制備;
8.易于貯存。
歐洲專利申請公布號52575公開了具有上述特性的小氣泡的制造方法。其過程是將固體結(jié)晶化合物的微粒(例如半乳糖)懸浮在液體媒介物中，吸收在顆粒表面的氣體包藏在顆粒之間的腔內(nèi)或包藏在結(jié)晶腔內(nèi)形成氣泡。在10分鐘內(nèi)將小氣泡和微粒生成的懸浮液注入。雖然歐洲專利申請52575認(rèn)定按照所公開的方法制得的懸浮液是適用的，將其注入外周靜脈以后，在進行超聲波檢查時可以在右心位置以及通過肺之后在左心位置使血液及血流顯影但是上述論斷在進行分析后被否決了?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，按照歐洲專利申請52575所述方法生產(chǎn)的對比介質(zhì)，將其注入外周靜脈時在左心未引起任何超聲波反射信號。
歐洲專利申請77752同樣也公開了用作對比介質(zhì)的液體混合物制劑，該制劑本身是由表面活性劑或表面活性劑水溶液與水溶性粘稠的液體載體的混合物組成。
在本申請中用作參考而收編的歐洲專利申請(公布號0122624)中，敘述了含有微粒和小氣泡并能增強超聲波對比度的試劑，在該試劑靜脈注射并通過肺之后，能夠增強左心，心肌和其化器官(如肝、脾和腎)的圖象。雖然該申請引述的脂肪酸〔“飽和或未飽和的(C4-C20)脂肪酸”〕也適于制備微粒，但實例僅提供應(yīng)用脂肪酸的酯或鹽(例如軟脂酸抗壞血酸酯或蔗糖單棕櫚酸酯)作為表面活性物質(zhì)。它們在配方中仍顯未出分解較快的缺點，甚至在一般條件(25℃)下貯存時亦如此(見下面的表)。這對于商品化的制劑及其鈍度要求是不利的。美國專利4，442，843所公開的有關(guān)的顯影試劑也收編在本申請中作為參考，該試劑也是有缺陷的。
因此，本發(fā)明特別提供了不具有上述缺點的介質(zhì)和方法。本發(fā)明應(yīng)用游離的脂肪酸(飽和的)作為表面活性化合物來制備作為對比介質(zhì)的微粒，而不是用脂肪酸的鹽或酯。在這方面，含有10-20個碳原子的脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸或花生酸，或它們的混合物是尤其是適用的。因此，由小氣泡和微粒所組成的超聲波對比介質(zhì)其特征在于，它們含有至少一種(C10-C20)脂肪酸介質(zhì)和至少一種不是表面活性劑的固體所組成的混合物作為微粒，并將該微粒懸浮在液體媒介物中。
表.穩(wěn)定性研究配方A半乳糖+0.134%軟脂酸抗壞血酸酯B半乳糖+0.1%棕櫚酸添加劑的化學(xué)穩(wěn)定性取決于儲存溫度和時間儲存時間配方AB%(m/m)軟脂酸抗%(m/m)壞血酸酯棕櫚酸開始100%100%6周室溫83.4%未分析40℃67.9%未分析50℃33.6%97.4%12周室溫79.8%98.0%40℃53.7%98.4%50℃18.7%95.1%對比度減少添加劑含量則降低左心對比度將本發(fā)明的微粒懸浮在液體媒介物中可以得到本發(fā)明的超聲波對比介質(zhì)，將其靜脈注射，不僅可以觀察到右心的血液及其流動特征的圖象，而且在通過肺毛細血管床之后還可以觀察到左心的血液及其流動特征的圖象。此外，與先有技術(shù)的超聲波對比介質(zhì)進行比較，本發(fā)明的超聲波對比介質(zhì)還明顯地顯示出較高的增強作用、較高的穩(wěn)定性和較好的復(fù)驗性。
在微粒中表面活性化合物應(yīng)用的濃度一般為0.01-5%(按重量計)，最好為0.04-1%(按重量計)。
微粒是由至少一種表面活性劑化合物與至少一種生理上合適的固體組成的混合物構(gòu)成，為此，可以應(yīng)用有機和無機物質(zhì)，例如鹽類，如氯化鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉或酒石酸鈉;單糖類，如葡萄糖、果糖或半乳糖;二糖類，如蔗糖、乳糖或麥芽糖;戊糖類，如阿拉伯糖、木糖或核糖;或環(huán)糊精類;如α-、β-或γ-環(huán)糊精，其中半乳糖、果糖、葡萄糖、乳糖和α-環(huán)糊精較好。它們在微粒中的濃度為95-99.99%(按重量計)，最好為99-99.96%。
為了制備微粒，將目的化合物在無菌條件下重結(jié)晶。然后，在無菌條件下將它們粉碎，例如可用氣流粉碎機粉碎，直至得到所需大小的顆粒。所需顆粒的大小與紅血球類似，例如＜10%μm，最好為＜8μm。微?；a(chǎn)物的平均值為1-3μm。顆粒大小可用一般合適的測定儀器進行測量。所得到的微粒是由表面活性劑化合物和不是表面活性劑的固體所組成。
用粉碎方法達到規(guī)定大小的微粒以及本發(fā)明對比介質(zhì)中規(guī)定大小的小氣泡可確保安全地通過毛細血管系統(tǒng)和肺的毛細血管床，不可能形成栓塞。
對比顯影所需要的氣體由微粒轉(zhuǎn)運。該氣體被微粒表面吸收一部分，另有一部分存在于微粒之間的腔中，或者吸留在晶間。以小氣泡形式由微粒轉(zhuǎn)運的氣體(例如空氣，氮氣或氬氣)的量為每克微粒0.02-0.6ml。
液體媒介物可以是水、一種或多種無機鹽的水溶液(例如氯化鈉生理鹽水溶液和緩沖溶液)、單糖或二糖(例如半乳糖、葡萄糖或乳糖)的水溶液，或者為生理上適用的一羥基或多羥基醇類，例如乙醇、丙醇、異丙醇、聚乙二醇、乙二醇、丙三醇、丙二醇、丙二醇甲基醚，或它們的水溶液。最好的媒介物是水或生理性電介質(zhì)溶液，例如氯化鈉生理鹽水溶液，以及糖的水溶液，例如半乳糖、葡萄糖、果糖和乳糖溶液。如果應(yīng)用溶液劑，溶解化合物的濃度為0.1-30%(按重量計)，最好為0.5-15%(按重量計)，尤其是0.9%氯化鈉水溶液或5-6%半乳糖水溶液更好。一般來講，可以應(yīng)用每毫升含1-500mg微粒的懸浮液，最好應(yīng)用每毫升含10-400mg微粒的懸浮液。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明試劑的方法，該方法的特征在于，使含有至少一種(C10-C20)脂肪酸和至少一種不是表面活性劑的固體所組成的微粒與液體媒介物混合，并且振搖，直至得到均一的懸浮液。
為了制得備用的超聲波對比介質(zhì)，將無菌的液體媒介物加到以微粒形式存在的無菌混合物中，并且將該混合物振搖，直至生成均一的懸浮液，為此，需振搖5-10秒鐘，以微粒形式存在的無菌混合物是由至少一種(C10-C20)脂肪酸和至少一種不是表面活性劑的物質(zhì)所組成。懸浮液在其制得之后立即(至遲在5分鐘)以團塊的形式注入周圍靜脈或者導(dǎo)管給藥劑量為每公斤體重0.01ml-1ml。
為了實際應(yīng)用，最好將制備本發(fā)明介質(zhì)所需的成分，例如液體媒介物(A)和(C10-C20)脂肪酸與不是表面活性劑的固體所組成的微粒(B)，按一次檢查所需的量用兩個容器無菌貯存。兩個容器(管形瓶)最好密封，同時使有可能用注射器在無菌條件下抽出并裝入。容器B的大小應(yīng)能使容器A的內(nèi)容物通過注射器能夠轉(zhuǎn)移到B內(nèi)，并能夠振搖合并后的成分。
對體重為10kg的狒狒進行超聲心動圖的檢查來說明本發(fā)明對比介質(zhì)的應(yīng)用。
用注射器從管形瓶中抽出8.5ml液體媒介物(見制備實例)，并將其加到第二個管形瓶內(nèi)的3g微粒中，振搖約5-10秒，直至形成均一的懸浮液。如果將該懸浮液中的2ml用三通閥門注入周圍靜脈(頸淺靜脈、臂靜脈或隱靜脈)，注入速度不低于1ml/秒，最好為2-3ml/秒。在注入對比介質(zhì)以后，立即以同樣的速度注入氯化鈉生理鹽水溶液，以使對比介質(zhì)團塊盡可能保持完整。注射以前，注射過程中和注射之后，將市售的超聲心動圖換能器安裝于動物胸壁上，以獲得典型的全心橫斷面圖象。該試驗的安排與現(xiàn)有技術(shù)相符，并且本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是熟知的。
一當(dāng)超聲波對比介質(zhì)到達右心，在2-D反射信號圖象或M-波型反射信號圖象上，觀察到由對比介質(zhì)標(biāo)記的血液如何首先到達右心房，然后到達右心室和肺動脈，均勻充滿并溢出一段時間進行診斷檢查。當(dāng)超聲波圖象上右心腔再次變空時，對比介質(zhì)標(biāo)記的血液在通過肺之后在肺靜脈中再次出現(xiàn)，并且均勻地充滿左心房、左心室和主動脈，對比介質(zhì)在右心保留的時間更長。除了通過左心腔的血流圖象之外，還得到反映血液循環(huán)的心肌對比圖象。
本發(fā)明超聲波對比介質(zhì)的應(yīng)用不限于靜脈注射后觀察心臟動脈的血流，本發(fā)明超聲波對比介質(zhì)還成功地用于右心和其化的器官的檢查。
本發(fā)明的對比介質(zhì)其應(yīng)用和給藥方式與上述引用文獻公開的方法相類似。
無須進一步敘述詳盡的細節(jié)，應(yīng)用上面所述的方法，熟悉本領(lǐng)域的專業(yè)人員可以利用本發(fā)明進行充分的引伸。因此，下面較好的具體實例是為了詳細地進行敘述，無意以任何方式限制本發(fā)明。
在上述和下述的實例中，所有的溫度均未經(jīng)校正，溫度以攝氏度表示，除非另有說明。所有比例和百分比均按重量計。
本申請收編了本題目所有專利申請、專利和發(fā)表的材料以及相應(yīng)的西德專利申請3834705。9(申請日期1988年10月7日)作為參考。
實例1(A)液體媒介物注射用水(B)制備微粒Ⅰ將1，998g半乳糖置于1，080g水中純化，溶解，在無菌條件下過濾，并在無菌條件下冷卻至6-10℃。
Ⅱ?qū)?g棕櫚酸溶解在120g乙醇中，在無菌條件下過濾，并在攪拌下將其加到Ⅰ中。
Ⅲ在無菌條件于約40℃和50毫巴真空下將合并的溶液干燥。
Ⅳ在無菌條件下用氣流粉碎機使重結(jié)晶的產(chǎn)物粉碎成下列粒度分布D10≤1umD50≤2.5umD90≤5um將微粉化的產(chǎn)物懸浮在乙醇中以后，用粒度測量儀(例如Cilas粒度測量儀715)測定粒度分布。
Ⅴ將微粒封裝到20ml管形瓶內(nèi)，每瓶3g，(C)制備可供應(yīng)用的超聲波對比介質(zhì)用注射器將8.5ml注射用水注入含3g微粒的20ml管形瓶內(nèi)，將管形瓶振搖直至得到均勻的懸浮液(5-10秒)。
實例2(A)液體媒介物注射用水(B)制備微粒Ⅰ將1，998g半乳糖置于1，080g水中純化，溶解，在無菌條件下過濾，并在無菌條件下冷卻至6-10℃Ⅱ?qū)?g肉豆蔻酸溶解在120g乙醇中，在無菌條件下過濾，并在攪拌下將其加到Ⅰ中，Ⅲ在無菌條件于約40℃和50毫巴真空下將合并的溶液干燥。
Ⅳ在無菌條件下用氣流粉碎機使重結(jié)晶的產(chǎn)物粉碎成下列粒度分布。
D10≤1umD50≤2.5umD90≤5um
將微粉化的產(chǎn)物懸浮在乙醇中以后，用粒度測量儀(例如Cilas粒度測量儀715)測定粒度分布。
Ⅴ將微粒封裝到20ml的管形瓶內(nèi)，每瓶3g。
(C)制備可供應(yīng)用的超聲波對比介質(zhì)用注射器將8.5ml注射用水注入含3g微粒的20ml管形瓶內(nèi)，將管形瓶振搖直至得到均勻的懸浮液(5-10秒)。
實例3(A)液體媒介物注射用水(B)制備微粒Ⅰ將1，988g半乳糖置于1，080g水中純化，溶解，在無菌狀態(tài)下過濾，并在無菌條件下冷卻至6-10℃。
Ⅱ?qū)?g硬脂酸溶解在120g乙醇中，在無菌條件下過濾，并在攪拌下將其加到Ⅰ中。
Ⅲ在無菌環(huán)境中于約40℃和真空度為50毫巴下將合并的溶液進行干燥。
Ⅳ在無菌條件下用氣流粉碎機使重結(jié)晶的產(chǎn)物粉碎成下列粒度分布。
D10≤1umD50≤2.5umD90≤5um將微粉化的產(chǎn)物懸浮在乙醇中以后，用粒度測量儀(例如Cilas粒度測量儀715)測定粒度分布。
Ⅴ將微粒封裝在20ml管形瓶中，每瓶3g。
(C)制備可供應(yīng)用的超聲波對比介質(zhì)用注射器將8.5ml注射用水注入含3g微粒的20ml管形瓶內(nèi)，將管形瓶振搖直至得到均勻的懸浮液(5-10秒)。
實例4(A)液體媒介物注射用水;
(B)制備微粒Ⅰ將1，998g半乳糖置于1，080g水中純化，溶解，在無菌條件下過濾，并在無菌條件下冷卻至6-10℃。
Ⅱ?qū)?g肉豆蔻酸+1g花生酸溶解在120g乙醇中，在無菌條件下過濾，并在攪拌下將其加到Ⅰ中。
Ⅲ在無菌條件于約40℃和50毫巴真空下將合并的溶液進行干燥。
Ⅳ在無菌條件下用氣流粉碎機使重結(jié)晶的產(chǎn)物粉碎成下列粒度分布D10≤1umD50≤2.5umD90≤5um將微粉化的產(chǎn)物懸浮在乙醇中以后，用粒度測量儀(例如Cilas粒度測量儀715)測定粒度分布。
Ⅴ將微粒封裝到20ml的管形瓶內(nèi)，每瓶3g。
(C)制備可供應(yīng)用的超聲波對比介質(zhì)用注射器將8.5ml注射用水注入含3g微粒的20ml管形瓶內(nèi)，將管形瓶振搖直至得到均勻的懸浮液(5-10秒)。
實例5(A)制備液體媒介物
將55g半乳糖溶于注射用水中，加水至1，000ml，通過0.2um的濾器過濾，將10ml濾液分別裝到10ml管形瓶內(nèi)，并于121℃滅菌15分鐘。
(B)制備微粒Ⅰ將1，998g半乳糖置于1，080g水中純化，溶解，在無菌條件下過濾，并在無菌條件下冷卻至6-10℃。
Ⅱ?qū)?g棕櫚酸+1g硬脂酸溶解在120g乙醇中，在無菌條件下過濾，并在攪拌下將其加到Ⅰ中。
Ⅲ在無菌條件于約40℃和50毫巴真空下將合并的溶液干燥。
Ⅳ在無菌條件下用氣流粉碎機使重結(jié)晶的產(chǎn)物粉碎成下列粒度分布D10≤1umD50≤2.5umD90≤5um將微粉化的產(chǎn)物懸浮在乙醇中以后，用粒度測量儀(例如Cilas粒度測量儀715)測定粒度分布。
Ⅴ將微粒封裝到20ml的管形瓶內(nèi)，每瓶3g。
(C)制備供應(yīng)用的超聲波對比介質(zhì)用注射器將8.5ml半乳糖溶液A注入含3g微粒的20ml管形瓶內(nèi)，將管形瓶振搖直至得到均勻的懸浮液(5-10秒)。
權(quán)利要求
1.用作超聲波診斷的含有液體媒介物的對比介質(zhì)，該對比介質(zhì)含有(a)由至少一種(C10-C20)脂肪酸和至少一種不是表面活性劑的固體組成的混合物所構(gòu)成的懸浮微粒，(b)小氣泡。
2.權(quán)利要求1所述的介質(zhì)，其中微粒含有0.01-5%(按重量計)的肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸或花生酸或它們的混合物。
3.權(quán)利要求1所述的介質(zhì)，其中微粒含有0.04-1%(按重量計)的肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸或花生酸或它們的混合物。
4.權(quán)利要求1所述的介質(zhì)，其中微粒含有不是表面活性劑的固體，例如環(huán)糊精、單糖、二糖、三糖、多羥基化合物、診斷用生理上適用的無機或有機鹽。
5.權(quán)利要求2所述的介質(zhì)，其中微粒含有不是表面活性劑的固體，例如環(huán)糊精、單糖、二糖、三糖、多羥基化合物、診斷用生理上適用的無機或有機鹽。
6.按照權(quán)利要求1所述的介質(zhì)，其中微粒含有不是表面活性劑的固體，例如半乳糖、果糖、葡萄糖、乳糖或α-環(huán)糊精。
7.按照權(quán)利要求2所述的介質(zhì)，其中微粒含有不是表面活性劑的固體，使如半乳糖、果糖、葡萄糖、乳糖或α-環(huán)糊精。
8.權(quán)利要求1的介質(zhì)，其中生理上適用的液體媒介物是水、生理性電介質(zhì)溶液、一羥基或多羥基醇的水溶液或丙二醇甲基醚的水溶液，或者是單糖或二糖的水溶液。
9.權(quán)利要求8的介質(zhì)，其中上述醇是丙三醇或聚乙二醇。
10.權(quán)利要求1的介質(zhì)，其中生理上適用的液體媒介物是水、氯化鈉生理鹽水溶液或5-6%半乳糖水溶液。
11.權(quán)利要求7的介質(zhì)，其中生理上適用的液體媒介物是水、氯化鈉生理鹽水溶液或5-6%半乳糖水溶液。
12.權(quán)利要求1的介質(zhì)，該介質(zhì)含有懸浮在水中的由棕櫚酸和半乳糖組成的混合物所構(gòu)成的微粒。
13.權(quán)利要求1的介質(zhì)，該介質(zhì)含有懸浮在水中的、由肉豆蔻酸和半乳糖組成的混合物所構(gòu)成的微粒。
14.權(quán)利要求1的介質(zhì)，該介質(zhì)含有懸浮在水中的、由硬脂酸和半乳糖組成的混合物所構(gòu)成的微粒。
15.固體微粒含有(a)由至少一種C10-C20脂肪酸和至少一種不是表面活性劑的固體所組成的混合物，(b)氣體。
16.權(quán)利要求15所述的固體微粒，其大小約在10um以下。
17.權(quán)利要求15所述的固體微粒，其中所述的固體不是表面活性劑，它是環(huán)糊精、單糖、二糖、三糖、多羥基化合物或診斷用生理上適用的無機或有機鹽。
18.權(quán)利要求17的固體微粒，其中酸為肉豆蔻酸、棕櫚酸或硬脂酸。
19.權(quán)利要求18的固體微粒，其中不是表面活性劑的固體為半乳糖。
20.權(quán)利要求19的固體微粒，其中所述的酸為棕櫚酸。
21.用作制備超聲波對比介質(zhì)的儀器包括含有權(quán)利要求15的微粒的容器和含有液體媒介物的另一容器。
22.用作制備超聲波對比介質(zhì)的儀器包括含有權(quán)利要求17的微粒的容器和含有液體媒介物的另一容器。
23.用作制備超聲波對比介質(zhì)的儀器包括含有權(quán)利要求18的微粒的容器和含有液體媒介物的另一容器。
24.用作制備超聲波對比介質(zhì)的儀器包括含有權(quán)利要求19的微粒的容器和含有液體媒介物的另一容器。
25.用作制備超聲波對比介質(zhì)的儀器包括含有權(quán)利要求20的微粒的容器和含有液體媒介物的另一容器。
全文摘要
超聲波診斷的對比介質(zhì)是由小氣泡和微粒所組成，其特征在于，它們含有由至少一種(C靜脈給藥之后，在超聲波圖象上可以得到右心和左心、心肌以及其他器官(如肝臟、脾和腎)的比照圖。
文檔編號A61K49/00GK1044225SQ8910765
公開日1990年8月1日 申請日期1989年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月7日
發(fā)明者羅薩·蘭格, 余爾根·西爾曼, 托馬斯·弗里茨施, 約西姆·希格特 申請人:舍林股份公司