專利名稱：控制釋放治療系統(tǒng)的液體藥用制劑的制備方法
以通常形式服用藥物時，重要的情況是在兩次連續(xù)劑量服用期間藥物的血漿濃度在高低之間變動。事實上，如果藥物吸收太快，則表現(xiàn)為過高的藥物血漿濃度，導致不需要的作用，甚至出現(xiàn)毒性副作用。另一方面，具有短半衰期的藥物由于排泄太快，而需要頻繁服用。在以上兩種情況下，病人必須十分仔細，因為在治療時需要特別注意用藥的恒定，但該條件很難達到。因此，藥學研究一直努力試圖配制能延長藥物有效成份在機體內(nèi)最適血漿濃度持續(xù)時間的制劑，以便減少用藥次數(shù)并改善病人對治療的反應。
使有效成份按時逐漸和受控制釋放的藥用組合物的制備方法在制藥學技術(shù)領(lǐng)域中是熟知的。該系統(tǒng)已知的劑型包括片劑、膠囊劑、微膠囊劑、微球粒劑和通常的劑型，其中有效成份通過各種機制逐漸地釋放。
眾所周知，在治療時，特別是需要重復給藥時，口服給藥是最易被采用和最易被病人接受的。在口服制劑中，液體制劑的優(yōu)點在于劑型適合于病人，因而較易被接受，特別是易被兒童和老人接受。因此，相對于固體控制釋放的制劑來說，液體控制釋放的制劑是更有利的。
在制備控制釋放的液體藥用組合物時會遇到一些困難，其中之一是實際的控制釋放的制劑必須在體積上容易懸浮并保持在液體媒介物中呈懸浮狀態(tài);此外，應盡可能避免其在媒介物中分布不良或不均勻;最好還要避免由于咽下含粗糙顆粒的懸浮液而出現(xiàn)的不愉快感覺(沙子效應)，這可通過適當縮小需懸浮的顆粒大小來達到。但另一方面，應用縮小體積的顆粒，必然增加擴散的表面積，這樣就會象具有較大體積顆粒的劑型一樣，難于保持穩(wěn)定和長時間的控制釋放。
進一步的困難是不易得到有利于長時間維持所含藥物釋放特性的控制釋放的液體制劑。上述問題的解決具有經(jīng)濟上和治療上的重要價值，無論對于需要盡可能長時間穩(wěn)定的備用液體劑型，還是對于在使用時配制的液體制劑，當治療劑分散在媒介物中之后都要求保持相當長時間的穩(wěn)定。
所有的上述困難可以解釋為什么迄今只有幾種我們所知的控制釋放的液體系統(tǒng)，而且在它們當中，實際上只有一種是市場上可以買到的。
作為已知的控制釋放的液體制劑的實例，我們可以列舉以下的專利BE903540，WO85/03000，WO87/07833，US4221778和US4717713。
我們認為必須有一個允許液體口服制劑中的有效物質(zhì)根據(jù)預先制訂的計劃按最好的方式及時釋放有效物質(zhì)的系統(tǒng)。該系統(tǒng)應該能根據(jù)服用的有效成份所特有的治療特性來調(diào)節(jié)，應具有均勻的特點以使劑量準確，該系統(tǒng)還應該在所選擇的媒介液中即使在治療開始后其性質(zhì)也應保持長時間不變。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明的方法可以獲得具備上述特點的藥物液體制劑的控制釋放治療系統(tǒng)。該系統(tǒng)基本上包括含有效成份(特別是茶堿及其藥學上可以接受的鹽)的微粒和適當?shù)馁x形劑，用幾種酌情選擇的物質(zhì)交替的包衣層，在媒介液中含有與微粒中有效成份相同的速效劑量的藥物。
在本申請文中，我們所說的茶堿包括其藥學上可以接受的鹽。
為了得到具有所需特性的系統(tǒng)，必須先得到其表面易于形成均勻薄膜的微粒，這樣才能保證穩(wěn)定的釋放。
為此，首先必須將有效成份制成顆粒，并且使顆粒的表面均勻光滑。此外，為獲得最適懸浮條件和限制顆粒對其內(nèi)壁的不需要的作用，必須保證包衣完成后顆粒的大小最終在50至500mcm之間。包衣的微粒與適當?shù)膽腋?、芳香劑及添加劑混合并以此形成貯存，形成的制劑可懸浮于水媒介液中。另一方法是將包衣的微粒分散并保持在含有懸浮劑、芳香劑等的合適液體媒介液的分散系統(tǒng)內(nèi)，以便獲得速效劑量的制劑。這兩種制劑均具有穩(wěn)定的特性，可在室溫下保持長達幾個月。
本發(fā)明的目的還在于制備除了具有延長療效作用外還具有迅速治療反應的上述制劑。這種迅速反應是通過除了控制釋放形式之外還同時存在于劑型內(nèi)的、含在延長釋放形式中預先確定量的相同有效成份、含在延長釋放形式中可溶性有效成份的數(shù)量、含在選作為媒介液中的可溶性有效成份的數(shù)量。上述數(shù)量的有效成份可以溶于或臨時進入液體制劑中。因此，一劑量的有效成份可立即發(fā)生作用，這可彌補控制釋放形式發(fā)揮作用所需的時間間隔。
本發(fā)明適用于具有不同特性的，特別是臨時形成懸浮液形式的多種藥物。也可用于在溶液中趨于不穩(wěn)定的藥物。特別令人感興趣的是用茶堿作為有效成份的藥物。
長期以來茶堿一直被認為是治療急性和慢性支氣管狹窄綜合癥的優(yōu)選藥物。用該藥治療時，每天需多次用藥，而且要持續(xù)應用相當長的時間直至癥狀消失。因此茶堿的控制釋放的藥用制劑具有兩個優(yōu)點既盡可能長時間地維持血漿藥物在治療濃度的水平，又能限制每日用藥的次數(shù)，因此改善了病人的順應性。此外，就個人來說還有前述的易被接受的劑量和實用的優(yōu)點。
詳細地說，本發(fā)明是關(guān)于制備液體形式的控制釋放治療系統(tǒng)的方法，該系統(tǒng)包括1)有效成份，特別是茶堿的控制釋放形式，其顆粒大小在50至500mcm之間，易于在液體中呈懸浮狀態(tài)并保持相當長時間，其中包括，1.1)用賦形劑將有效成份適當?shù)剞D(zhuǎn)變?yōu)槲⒘：?，該微粒具有明確限定的工藝學和形態(tài)學特點，它是保證連續(xù)薄膜層均勻分布和重復性的基礎(chǔ)。
1.2)與上述微粒核接觸的第一層包衣，目的是形成對PH變化不敏感的屏障。該屏障工作時像一個擴散膜，它可調(diào)節(jié)核內(nèi)藥物的釋放。同時，由于其內(nèi)在的特征，從而有可能維持其預定的體積。
1.3)在第一層之上的一系列逐層包衣，在保持預定的顆粒體積的同時，形成具有親水性和親脂性的交替層，可在數(shù)量和次序上將它們加以調(diào)整以適應所用有效成份的藥理學特性。因此，治療反應是最佳的。同時包衣微粒在液體媒介液中懸浮時可獲得完全的分散。
2)可供選擇的上述控制釋放形式的另一媒介系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括2.1)含懸浮劑、甜味劑和1)中描述的控制釋放形式的干燥混合物，得到一種在使用時重新組成的制劑，該制劑在包衣微?；烊胨軇┖竽芫S持其懸浮狀態(tài)，并具有保持長時間不變的釋放特性。
2.2)上述懸浮液和甜味劑的水溶液，其中1)所述的控制釋放形式可長時間懸浮并保持在最適的釋放條件下。
3)將計劃量的有效成份加入2.1所述的混合物中或溶于2.2所述的溶液中，以便在服用時立即提供有效的治療劑量。
根據(jù)本發(fā)明我們發(fā)現(xiàn)用濕法將有效成份和賦形劑混和制粒，可以得到具有高含量有效成份的顆粒，該顆粒具有均勻的幾乎是球形的表面，在最后包衣的情況下，體積大小在50至500mcm(最好是125至300mcm)之間，表觀密度在300至800g/l(最好在500至600g/L)之間，并有非常低的脆性。本發(fā)明的方法用于具有不同物理化學性質(zhì)和屬于不同治療種類的有效成份。該系統(tǒng)可用于多種有效成份，無論是酸性、堿性或是中性的。例如，該系統(tǒng)可用于抗炎、抗組織胺、利尿、gastrocientic和抗哮喘藥。該系統(tǒng)特別適用于茶堿。
使用的賦形劑可從以下濕法混和制粒常用的物質(zhì)中選擇，例如可以用乳糖二磷酸鈣、微晶纖維素、淀粉、滑石粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物、磷酸鈉、氫化蓖麻油、檸檬酸、酒石酸，濕法混合制粒的液體可以是水或與水混溶的溶劑，如乙醇和其它常用的醇類，或水-醇混合液。
根據(jù)本發(fā)明，然后將顆粒用不同組成的薄膜逐層包衣，包衣技術(shù)是已知的。例如，下面我們列出了可以形成三種不同類型薄膜的物質(zhì)。
顆粒的第一層包衣第一種成份與第二種成份的各種不同比例的混合物，第一種成份包括纖維素衍生物，如羥基-丙基-鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、羧基-甲基-乙酸纖維素、羧基-甲基-乙酸-丁酸纖維素和類似物，或甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯、甲基-甲基丙烯酸酯的共聚物及其類似物;第二種成份包括氫化的和部分氫化的棉子油、花生油、蓖麻油和類似物。另外還可加入合適的成形劑，如鄰苯二甲酸二乙酯、一甘油乙酸酯、聚乙二醇、烷基檸檬酸酯。
逐層包衣親脂性成份層如含6至32個碳原子的脂肪酸一、二、三甘油酯，巴西棕櫚蠟，蜂蠟，小燭樹蠟，醇類，脂肪酸類及其類似物。
親水性成份層具有或不具有胃抵抗特點的物質(zhì)，例如乙酰鄰苯二甲酸纖維素，羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基丙烯酸、丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物以及類似物。
對于這種類型的薄膜材料，同時加入成形劑是有用的。作為成形劑，例如可用鄰苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，甘油三乙酸酯，檸檬酸三烷基酯，乙酰化植物油和甘油酯，聚乙二醇，丙烯二醇等。最適成形劑的選擇取決于是在水介質(zhì)中還是在有機溶劑中或水與有機溶劑混合液中應用。
作為薄膜溶劑，實際上除水外還可用氯代的溶劑，如氯仿和其它物質(zhì);醇類如乙醇、甲醇、異丙醇和其它物質(zhì);也可用酮類，如丙酮、甲乙酮和其它物質(zhì)。
薄層包衣包括覆蓋在顆粒表面的第一層，接著是由親脂性和親水性物質(zhì)組成的一層或適當交替的“洋蔥式”多層重疊。除需要親脂和親水交替層外，包衣的層數(shù)和次序基本上決定于所服用的有效成份的特點和所需的釋放特點。例如我們在下面列出了一些合理的包衣次序a)乙基纖維素和氫化蓖麻油，然后是乙酰鄰苯二甲酸纖維素和成形劑。
b)乙基纖維素和氫化蓖麻油，接著是乙酰鄰苯二甲酸纖維素和成形劑，然后用蠟和乙酰鄰苯二甲酸纖維素交替包衣，最后用乙酰鄰苯二甲酸纖維素包衣，最外面為成形劑層。
c)乙基纖維素和氫化蓖麻油，接著用甘油單硬脂酸酯、蜂蠟、十六烷基和十八烷醇組成的混合物進行包衣，然后是乙酰鄰苯二甲酸纖維素層和成形劑層，如需要，親脂和親水層可重復交替多次。
d)乙基纖維素和氫化蓖麻油，接著用甘油單硬脂酸酯、蜂蠟、十六烷基和十八烷醇組成的混合物進行包衣，然后用乙酰鄰苯二甲酸和成形劑交替包衣。
e)包衣次序與上述a)、b)和c)類似，不同之處是將氫化蓖麻油換成二乙基乙酰鄰苯二甲酸酯或其它成形劑。
按照本發(fā)明，然后將根據(jù)所述方法制備的包衣顆粒以下面的形式摻入媒介液中
a)制成備用的懸浮液。
b)制成可在用前臨時混懸的固體混合物。
除含有一定劑量控制釋放的有效成份的包衣顆粒之外，構(gòu)成劑型a)的媒介液成份包括1)溶液中一定劑量的有效成份，構(gòu)成可迅速吸收的部分。
2)懸浮劑和結(jié)構(gòu)劑，如纖維素酯，微晶纖維素，藻酸衍生物，聚乙烯吡咯烷酮衍生物。
3)糖類，如蔗糖和山梨醇。
4)緩沖液，如檸檬酸和檸檬酸鈉，甘氨酸和鹽酸，磷酸鉀鈉等。
5)防腐劑和抑菌劑，如對-羥基苯甲酸酯。
6)芳香劑和甜味劑，如糖精和其它物質(zhì)等。
7)水或水與溶劑(如乙二醇、乙醇、丙三醇)的混合液。
另一方面，劑型b)系由含控制釋放劑量的有效成份的包衣顆粒混合物與另一混合物所組成，另一混合物系由快速釋放藥物組分與上面2至6項所述賦形劑組成，并按傳統(tǒng)方法制粒。
特別強調(diào)的是臨時配制的懸浮液b)的藥物劑型，其目的是使水媒介液可以用于有效成份，因為該有效成份在水媒介液中用于治療時可能因時間長而出現(xiàn)化學穩(wěn)定性方面的問題。
我們現(xiàn)在所提供的方法，表格和實例僅是為了更好地闡述本發(fā)明，顯示其優(yōu)點及適用性，而不是限制本發(fā)明。即使在參考實例中，也只介紹了一些已知藥物，很明顯，本發(fā)明可用于許多種類似結(jié)構(gòu)或不同結(jié)構(gòu)的有效成份。
實例1A.微粒的制備將有效成份和賦形劑置于制粒容器中混合，粉末經(jīng)一段充足的時間混合后得到均勻的混合物，然后加入制粒濕潤液體。液體通過直徑約0.5至2mm的噴咀均勻噴灑在混勻的粉末中，噴咀直徑取決于噴射壓(從0.5至6巴)的變化和所用濕潤液體的種類。通過改變噴咀的直徑大小，可獲得程度不同的細小霧粒，以便調(diào)節(jié)濕潤過程中所需的液體分布。濕潤液體經(jīng)過蠕動泵或類似的系統(tǒng)導入噴咀，流速在20至80ml/分鐘，這決定于所選用的液體?？偠灾?，通過上述方法使液體在粉末混合物中均勻的分布。在濕潤結(jié)束時，將混合物保持5至20分鐘，使顆粒變?yōu)榍蛐?。這一過程決定于操作條件和前面步驟中所使用的材料。一旦微粒球形成，立即將產(chǎn)物按已知技術(shù)在靜電爐或流化床中干燥，得到供薄膜包衣用的、大小在50至500mcm之間的、有高含量有效成份的顆粒，該顆粒為球狀的，無尖銳和不連續(xù)的表面。
將大小在50mcm以下的粉末和大小在500mcm以上的粗粉分離，并用研磨機研碎，在連續(xù)操作中可重復使用。
下面我們報告用上述技術(shù)得到的100克顆粒的成份成份重量(g)a)茶堿80含二個水分子的磷酸氫鈣10滑石粉5聚乙烯吡咯烷酮乙烯乙酸酯5
b)微?；牟鑹A水化24微晶纖維素15玉米淀粉15乳糖39聚乙烯吡咯烷酮7c)微粒的酮乳2微晶纖維素15玉米淀粉15乳糖58聚乙烯吡咯烷酮10d)微?；牟鑹A水化物80氫化蓖麻油10滑石粉5聚乙烯吡咯烷酮乙烯乙酸酯5e)無水微?；鑹A80檸檬酸-水化物9.6含2個水分子的磷酸氫二鈉0.4滑石粉2.5聚乙烯吡咯烷酮乙烯乙酸酯7.5
B.微粒的薄膜包衣用已知的技術(shù)，如傳統(tǒng)的鍋，流化床系統(tǒng)及其它類似方法進行薄膜包衣。將形成薄膜的包衣材料溶于有機溶劑中應用，或者應用包衣材料的水分散液，或甚至直接使用熔融狀態(tài)的包衣材料。
下面我們報道100ml形成薄膜溶液的包衣層成份的一些實例。
a)與顆粒接觸形成第一層薄膜包衣成份乙基纖維素1g氫化蓖麻油4g氯仿65ml乙醇35ml或乙基纖維素4g二乙基鄰苯二甲酸酯1g氯仿65ml95%乙醇35ml或乙基纖維素4g氫化蓖麻油1g氯仿65ml95%乙醇35ml
b)親水性薄膜包衣成份乙酰鄰苯二甲酸纖維素5g二乙基鄰苯二甲酸酯1.25g丙酮75ml異丙醇25mlc)親脂性薄膜包衣成份甘油單硬脂酸脂9g白蜂蠟0.8g十六烷基醇0.1g十八烷醇0.1g氯仿90ml甲醇10ml形成薄膜的方法將顆粒球放入帶有1.2mm噴咀的Glatt流化床容器中，容器預先加熱至35℃。用蠕動泵將包衣溶液a)導入噴咀噴灑，保持液體恒定的流動。通過注入2巴壓力的氣體，使噴灑呈霧狀。一旦用溶液a)包衣結(jié)束，依次使用溶液b)和c)交替包衣，方法類似。如有效成份特性和釋放要求需要的話，可用溶液b)和c)重復幾次。一般來說，最后的包衣層由溶液b)構(gòu)成。當包完最后一層薄膜時，將已包衣的顆粒干燥，例如將其放入Glatt流化床容器中于40℃至少干燥30分鐘。此后即可將包衣的產(chǎn)物分散在液體媒介液中。
c.備用液體制劑的制備在一部分需用水的制劑中，使防腐劑溶解，成形劑分散，直至膨脹后，加入所需速效劑量的有效成份、賦形劑和甜味劑，再加緩沖液和含有效成份的控制釋放顆粒，最后加入芳香劑，使溶液達所需體積。
下面我們介紹制備相當于3g無水茶堿的100ml溶液成份的實例。
成份量茶堿(速效劑量)0.6g相當于無水茶堿的包衣顆粒(緩釋劑量)2.4g微粒纖維素2.0g羧甲基纖維素鈉0.26g羥基乙基纖維素0.05g蔗糖14.00g糖酸鈉0.10g對羥基苯甲酸甲酯0.15g對羥基苯甲酸丙酯0.05g甘氨酸0.73g1N鹽酸1.2ml薄荷香味菜薊0.5g水加至100ml
實例2需重新組成的液體制劑的制備。我們介紹的是100ml臨時配制的懸浮液的成份成份量(g)茶堿(速效劑量)0.60相當于無水茶堿的包衣顆粒(緩釋劑量)2.40藻酸鈉1.00檸檬酸鈉0.22檸檬酸0.41糖酸鈉0.20對羥基苯甲酸甲酯鈉0.15對羥基苯甲酸丙酯鈉0.05桔香粉0.10蔗糖14.00按實例1所述方法制備緩釋顆粒，按B方法進行連續(xù)多層薄膜包衣，并以合適的比例將其與快速釋放部分的顆粒混合?？焖籴尫挪糠值念w粒通過在水中將由茶堿、蔗糖、藻酸鈉、糖酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、甲基和丙基對羥基苯甲酸甲酯鈉和丙酯鈉組成的混合物充分混勻而制得。在0.300mm篩上過篩制顆粒，將產(chǎn)物干燥直至濕度不變，再加上香粉。
釋放控制使用粉末攪拌儀Ⅱ(槳葉式，美國藥典21版)進行釋放控制的試驗，50轉(zhuǎn)/分，900mlpH7.4磷酸緩沖液，該緩沖液含以下成份含二分子水的磷酸氫二鈉14.40g含二分子水的磷酸二氫鈉2.96g軟化水加至1000ml按已知的方法，用分光光度法或高效液相色譜法測定釋放的有效成份。釋放試驗在具有不同組成和類型的包衣薄膜微粒上進行，使用量應小于被檢測各種有效成份在溶液介質(zhì)中的飽和極限(沉淀條件)。
制備各種類型的薄膜包衣進行體外溶解試驗。下面的溶出率表顯示本發(fā)明的合理交替包衣的優(yōu)點。
表1直徑為125至250mcm的多層包衣顆粒的溶出率，各種顆粒溶出率的區(qū)別僅在于第一包衣層的厚度不同。
時間ABCDE(小時)(溶出率%)1951.78.38.310.821002.510.812.517.944.214.220.029.365.816.725.034.788.319.229.240.4第一包衣層的厚度＝A未包衣，B10至13mcm，C9至10mcm，D6至8mcm，E5至6mcm，第一層越厚，藥物釋放越少。
表2用相同材料包衣的具有兩種包衣層的顆粒之間的溶出率的比較。在這些例子中，微粒的第一層未用乙基纖維素和氫化蓖麻油包衣。
(F)用蠟層和乙酰鄰苯二甲酸纖維素(CAP)層包衣。
(G)用蠟和乙酰鄰苯二甲酸纖維素(CAP)數(shù)次交替包衣。
時間FG(小時)(溶出率%)14.22.3216.67.4458.333.3696.063.0810084.0因為減小了包衣顆粒的體積，所以(F)要得到與(G)近似的釋放值，必須增加大量的蠟(占顆?？傊亓康?0至60%)，這樣就會超過包衣顆粒預定的體積界限。
表3完全的多層包衣(E)和第一層未用乙基纖維素一氫化蓖麻油包衣的僅用蠟和鄰苯二甲酸纖維素(CAP)多層包衣(G)的比較。
時間EG(小時)(溶出率%)110.82.3217.97.4429.333.3634.763.0840.484.0完全的多層包衣(E)的優(yōu)點在于雖然顆粒有較大的表面積，但它仍然一方面保持了延緩釋放作用，另一方面又保持了較小的顆粒體積。
表4多包衣層溶出率的比較，區(qū)別僅在于第一層之后的層數(shù)不同。
膜層介紹a乙基纖維素-氫化蓖麻油混合液b乙酰鄰苯二甲酸纖維素c蠟配方和包衣(H)＝a/b，(I)＝a/b/c/b，(L)＝a/b/c/b/c/b。
時間HIL(小時)(溶出率%)110.014.08.0212.017.012.0414.023.017.0
618.027.522.0821.031.027.0顯然，通過親水和親脂層的交替，有利于改進溶出率，并使得溶出率隨時間延長而更穩(wěn)定。
表5多層包衣微粒的溶出率含荼普生(M)，Ketoralac-trometamine(O)和茶堿(Q)的包衣顆粒與分別含相同有效成份的未包衣顆粒(N、P、R)溶出率的比較。
時間MNOPQR(小時)(溶出率%)126.085.029.095.026.596.0236.095.036.510031.2100448.010049.045.7657.060.054.8865.072.061.9該表顯示了具有不同理化特性的物質(zhì)應用多層薄膜制劑的可能性。還用薄膜包衣微粒進行釋放試驗，該微粒懸浮在含20%茶堿作為速效劑量的合適芳香族媒介液中，并且其量不超過溶解介質(zhì)的飽和界限(沉淀條件)。
對于體外溶出試驗，制備不同的制劑類型主要考慮兩個參數(shù)微粒的成份和包衣的類型。表6報道了一些例子，所有這些例子中，在調(diào)節(jié)有效成份釋放的第一層薄膜包衣之后是5層親水和親脂的交替層。
表6含有多層包衣顆粒(大小在125至250mcm)的懸浮液的溶出性，不同之處在于微粒的特點或第一包衣層的特點。
時間ASTUV(小時)(溶出率%)195.0035.5934.4139.4932.01210042.6442.3346.7549.50453.2952.7753.9859.89661.0560.6858.8367.41866.6865.8562.3372.70A＝未包衣的微粒。
B＝由茶堿、磷酸鈣、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮乙烯乙酸酯的混合物構(gòu)成的微粒;包衣的第一層由乙基纖維素和鄰苯二甲酸二乙酯構(gòu)成，后面是5層親脂和親水的交替層。
T＝由茶堿、氫化蓖麻油、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮乙烯乙酸酯的混合物構(gòu)成的微粒;包衣的第一層由乙基纖維素和鄰苯二甲酸二乙酯構(gòu)成，后面是5層親脂和親水的交替層。
U＝由茶堿、磷酸鈣、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮乙烯乙酸酯的混合物構(gòu)成的微粒;包衣的第一層由乙基纖維素和氫化蓖麻油構(gòu)成，后面是5層親脂和親水的交替層。
V＝由茶堿、檸檬酸、磷酸鈉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮乙烯乙酸酯的混合物構(gòu)成的微粒;包衣的第一層由乙基纖維素和鄰苯二甲酸二乙酯構(gòu)成，然后是5層親脂和親水的交替層。
從表6的資料顯然可看出，顆粒的包衣怎樣調(diào)節(jié)有效成份的釋放。
穩(wěn)定性通過評價不同時間的特性檢查按實例1制備的備用液體制劑和按實例2制備的需重新組成的液體制劑的穩(wěn)定性。
不同時間藥物釋放的穩(wěn)定性可按照前面所述關(guān)于控制釋放的有關(guān)段落，通過溶出性試驗進行檢查。
表7備用液體制劑在室溫下的穩(wěn)定性(W開始，X6個月后)和需重新組成的液體制劑的穩(wěn)定性(Y開始，Z6個月后)，二者均以茶堿為有效成份。
時間WXYZ(小時)(溶出率%)019.425.621.021.5126.536.129.530.0231.241.730.034.2445.754.531.040.8654.962.235.547.5858.766.245.148.5相對生物利用度檢查在表6中描述的茶堿制劑的相對生物利用度是通過在小獵兔犬身上進行的藥物動力學研究檢查的。
兩種性別的犬，體重在12至14kg。以交叉設(shè)計研究方法處理，一次口服含300mg有效成份的液體茶堿制劑。以控制釋放的茶堿片劑(THEO-DURR300)作為參考標準。給藥后0，0.5，1.0，1.5，2，3，4，6，8，11，24，28，32小時分別采集血液標本，然后用高效液相色譜法分析測定血漿茶堿濃度，生物利用度參數(shù)總結(jié)于表8、9。兩種藥物制劑和標準藥物的平均值與以下因素有關(guān)AUC0-32在時間0至32小時之間的血漿濃度/時間曲線下的面積;Tmax達最高濃度的時間;Cmax已達到的最高濃度。S.E.是標準誤，CV表示變異系數(shù)。
表8表6描述的兩種控制釋放的茶堿制劑的生物利用度參數(shù)與THEO-DURR300制劑的比較。
THEO-DURRS TAUC0-32(小時，mcg/ml)平均值216.01184.49223.71±標準誤3.363.609.63變異系數(shù)(%)2.703.387.45Tmax(小時)平均值4.334.674.33±標準誤0.720.540.72變異系數(shù)(%)28.7820.2028.78Cmax(mcg/ml)平均值20.1815.0120.38±標準誤2.290.712.75變異系數(shù)(%)19.648.2423.36
表9表6中描述的兩種控制釋放的茶堿制劑的生物利用度參數(shù)與THEO-DURR300制劑的比較。
THEO-DURRU VAUC0-32(小時.mcg/ml)平均值286.74242.67252.17±標準誤3.8021.458.40變異系數(shù)(%)2.3015.315.77Tmax(小時)平均值6.675.675.33±標準誤1.911.191.44變異系數(shù)(%)44.5036.2646.77Cmax(mcg/ml)平均值17.7216.7917.63±標準誤1.550.221.29變異系數(shù)(%)15.162.2212.68表中資料顯示，適當改變制劑的成份可能獲得有效成份較好的生物利用度。無論如何，它是可與已知具有很好治療作用的、有相同有效成份的固體制劑相比的。
權(quán)利要求
1.液體藥用形式控制釋放治療系統(tǒng)制劑的制備方法，液制劑包括a)含有效成份和適當賦形劑的微粒，在用聚合物順利包衣后，微粒的體積允許它們懸浮于液體介質(zhì)中，b)用一系列多層聚脂類和蠟多層包衣的微粒，保持微粒的體積界限，以便使含在微粒中的控制釋放的有效成份按時釋放，同時保證包衣微粒在液體媒介液中完全分散，此外，使控制釋放的特性保持相當長的時間，c)可服用的包衣微粒的液體媒介液，其特點是它除含有合適的添加劑之外，還含有與控制釋放微粒中相同有效成份的速效劑量。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特點是應用的有效成份為茶堿和/或茶堿的藥學上可以接受的鹽。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特點是a)中的微粒具有高含量的有效成份、均勻的表面、近似球形的形狀、表觀密度為300至800g/l，并且脆性低。
4.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特點是b)中提到的系列包衣是由第一層和逐層包衣層所組成的，第一層包衣是在a)所述的表面進行包衣，其目的是形成對PH變化不敏感的屏障，該屏障可在預定的容積限度內(nèi)控制有效成份的釋放;逐層包衣層由親水和親脂層交替構(gòu)成，根據(jù)有效成份的性質(zhì)和治療需要進一步調(diào)節(jié)有效成份的釋放，同時保證包衣顆粒在液體媒介液中的分散性。
5.按照權(quán)利要求4所述的方法，其特點是微粒核表面覆蓋的第一層材料是由比例可變的混合物構(gòu)成，首先選擇的成份是纖維素衍生物或丙烯酸和甲基丙烯酸;第二種成份由氫化或部分氫化的植物油和適當?shù)某尚蝿?gòu)成。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，其特點是兩種成份可以按20-80%的相互可變的比例混合。
7.按照權(quán)利要求4所述的方法，其特點是組成包衣層的具有親水性質(zhì)的材料系交替地選自纖維素的聚合物衍生物和丙烯酸及甲基丙烯酸。
8.按照權(quán)利要求7所述的方法，其特點是在成形劑存在下應用具有親水性質(zhì)的材料構(gòu)成包衣層。
9.按照權(quán)利要求4所述的方法，其特點是組成包衣層的具有親脂性的材料系選自脂類，如脂肪酸一、二、三甘油酯、蠟類、脂肪醇、脂肪酸。
10.按照權(quán)利要求1、4和7至9所述的方法，其特點是具有親脂和親水性質(zhì)的包衣層可以交替的分布，其次序和數(shù)量決定于所選用的有效成份的擴散特性和理化特點。
11.按照權(quán)利要求1至10所述的方法，其特點是包衣微粒的大小在50至500mcm之間。
12.按照權(quán)利要求1至10所述的方法，其特點是包衣微粒的大小在125至250mcm之間。
13.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特點是媒介液c)除含速效劑量的有效成份之外，還含有懸浮劑、結(jié)構(gòu)劑、甜味劑、緩沖液、防腐劑和芳香物質(zhì)。
14.按照權(quán)利要求1至12所述的方法，其特點是系統(tǒng)中各種成份的混合物懸浮于水中，或者懸浮于水和與水混溶的溶劑所組成的混合液中，得到立即可以應用的液體劑型。
15.按照權(quán)利要求14所述的方法，其特點是在液體媒介液中的懸浮物保持不變，包衣微粒的釋放特性在數(shù)月內(nèi)保持不變。
16.按照權(quán)利要求1至13所述的方法，其特點是系統(tǒng)成份的混合物可以組成臨時的制劑，即在用于治療時將混合物懸浮在水溶劑中。
17.按照權(quán)利要求16所述的方法，其特點是可以應用臨時懸浮固體混合物構(gòu)成的制劑，特別是可以用于在水介質(zhì)中穩(wěn)定性差的有效成份。
18.按照權(quán)利要求1至17所述的方法，其特點是在預先調(diào)整各個成份之后，本發(fā)明方法適用于具有酸性、堿性和中性特點的有效成份的給藥方法和給藥劑量。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于制備控制釋放治療系統(tǒng)的液體藥用組合物的方法，該組合物包括a)含有效成分特別是茶堿的微粒，其體積在液體介質(zhì)中容易保持懸浮狀態(tài)并特別適用于薄膜包衣。b)一系列包裹上述微粒的多層薄膜，并使微粒中的有效成分在預先確定的時間內(nèi)有控制的釋放，同時設(shè)法維持相當長時間的釋放特性。c)備用的或重新組成的液體制劑的媒介液，其特點是含有速效劑量的有效成分。
文檔編號A61K9/00GK1041104SQ8910711
公開日1990年4月11日 申請日期1989年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1988年9月16日
發(fā)明者金卡洛·桑吐斯, 羅伯特·高爾茲 申請人:里科達蒂化學藥物公司