專利名稱：含?；揭掖妓嵫苌锏陌螂拙o張調(diào)制藥、特種酰化二苯乙醇酸衍生物及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是，將酰化二苯乙醇酸衍生物，以α，α-二苯基-酰氧基-乙酸-4-(N-烷基-哌啶基)-酯的形式，應(yīng)用于治療目的。本發(fā)明也涉及新的二苯乙醇酸衍生物。
以α，α-二苯基乙酸為基礎(chǔ)，已有眾多物質(zhì)載入文獻(xiàn)，這些物質(zhì)在藥物治療方面，已作為親神經(jīng)或親肌的解痙藥得到認(rèn)可。但是，迄今還未能令人滿意地證明，這種物質(zhì)對膀胱緊張具有明確目標(biāo)的選擇性作用。在這方面的治療應(yīng)用，到目前為止僅藉醚化衍生物丙哌凡林〔Propiverin，α，α-二苯基-α，n-丙氧基乙酸-4-(1-甲基哌啶基)-酯〕來實(shí)現(xiàn)(Zbl.Pharm.120(1981年)，12期，第1219-1224頁)。但是，這種化合物對某些病人藥效不足，并且由于某些副作用而不能普遍使用。這是由于這些化合物具有疏水特性，使之在膀胱目標(biāo)區(qū)內(nèi)選擇性降低之故。
此外，至今用于膀胱區(qū)的各種膽堿可溶性化合物，其固有的高親肌解痙作用，并不罕見地引起主動(dòng)排尿時(shí)，膀胱肌不充分收縮，使有形成殘余尿的危險(xiǎn)。
顯著親肌解痙活性的另外缺點(diǎn)，正如用丙哌凡林進(jìn)行治療時(shí)所記載，是降低血壓(M.Blau，U.Retzke，Zbl.Gynakol.100(1984年)，第14期，第981-987頁)。
本發(fā)明賴以為基礎(chǔ)的任務(wù)是，提供一類物質(zhì)，該類物質(zhì)不具上述缺點(diǎn)，且適于膀胱區(qū)高張機(jī)能狀態(tài)的選擇性治療。
該任務(wù)根據(jù)本發(fā)明，通過一般結(jié)構(gòu)式
所示的?；揭掖妓嵫苌飦斫鉀Q，式中R代表H、CH3、C2H5，C3H7，其中以CH3為佳，而R′代表H、NH2、可被一個(gè)COOH基團(tuán)取代的苯基、一個(gè)(C1-C6)烷基、羥(C1-C6)烷基、烷基部分具0或1個(gè)碳原子的甲氧烷基或乙氧烷基、可被一個(gè)-NH2、-COOH及/或-SCH3基團(tuán)在烷基上取代的氨(C1-C6)烷基、一個(gè)N-乙酰氨基(C1-C6)烷基和式為-CH＝CH-COOR″或
的基團(tuán)。式中n值可取0至8，0至5較佳，取2尤佳，而R″可為H、CH3、C2H5、C3H7或一種藥理學(xué)上無疑可用的陽離子，例如堿金屬(如Li、Na、K)離子、Ca離子、Al離子或銨離子。當(dāng)n為0時(shí)，R′則是一個(gè)COOR″基團(tuán)，其中R″如上所定義。
尤其優(yōu)先選用的，是其中R′代表-(CH2)n-COOR″基團(tuán)的那些化合物，式中n等于1，而尤其等于2或者等于3，同時(shí)R″如上所定義。在后一種情況下，R″以一個(gè)氫原子或一個(gè)藥理學(xué)上無疑可用的陽離子較佳。較佳的還有R′是CH3或C2H5基團(tuán)的那些化合物。
殘基R是甲基的那些化合物也較佳。
按本發(fā)明規(guī)定，尤其適宜的物質(zhì)是α，α-二苯基-α-(3-羧丙酰氧基-或4-羧丁酰氧基-)乙酸-4-(N-甲基-哌啶基)-酯(琥珀酸酯或戊二酸酯)及其同藥理學(xué)上無疑可用酸的鹽。這涉及一般式Ⅰ所示、其中R是甲基而R′代表-(CH2)2或3-COOR″(R″＝H)的化合物。這些化合物具甜菜堿結(jié)構(gòu)。但它們也以酯(例如R″＝CH3、C2H5或C3H7)或鹽(R″是藥理學(xué)上相容的陽離子)的形式起作用。它們也能以如下所定義的酸加成鹽形式來使用(此時(shí)，R″則以H、CH3、C2H5或C3H7為佳)。
當(dāng)-(CH2)n-COOR″基團(tuán)中的殘基R″是一個(gè)氫原子時(shí)，按本發(fā)明所使用的化合物可以以甜菜堿形式作為游離堿存在，或者以其同藥理學(xué)上無疑可用酸的酸加成鹽形式存在。這種酸例如為無機(jī)酸如鹽酸和硫酸，或者有機(jī)酸如聚合酸、例如羧甲基纖維素。
本發(fā)明所用的化合物，以及特別是上述的較佳衍生物，尤其適宜于藉選擇性抑制副交感神經(jīng)所控制的排尿頻數(shù)，對膀胱區(qū)高張機(jī)能狀態(tài)進(jìn)行的藥物性治療。因此可以治療如放射療法后及慢性膀胱炎時(shí)的反射亢進(jìn)性膀胱過敏病征。尿急失禁、尿頻和夜尿癥被視為另外的指癥。從治療角度看，優(yōu)先使用的琥珀酸酯，其親肌解痙活性微小，這是特別有利的。
本發(fā)明使用的一般式Ⅰ所示，且其中R′表示-(CH2)n-COOR″殘基的?；揭掖妓嵫苌锸切碌?。因此，本發(fā)明也涉及一般式Ⅰa
所示的新α，α-二苯基-α-酰氧基乙酸-4-(N-烷基-哌啶基)-酯，及其同藥理學(xué)相容酸生成的鹽。式中n是0至8的一個(gè)整數(shù)，以0至5或1至3為佳，而以2或3尤佳，同時(shí)R″代表H、CH3、C2H5、C3H7或一個(gè)藥理學(xué)相容的陽離子，例如堿金屬(如Li、Na、K)離子、Ca離子、Al離子或銨離子。
上式Ⅰa中的殘基R以甲基為佳。衍生物以其中n為2或3者為佳。還較佳的是上面規(guī)定優(yōu)先使用的一般式Ⅰa所包括衍生物及其鹽。尤其佳的，是上面提及的琥珀酸酯和戊二酸酯，及其同藥理學(xué)相容酸生成的鹽。
本發(fā)明化合物和本發(fā)明所用化合物及其鹽的制備，是藉α，α-二苯基-α-羥乙酸-4-(N-烷基哌啶基)-酯或其活性衍生物同適宜有機(jī)酸進(jìn)行的O-?；饔脕碇苽涞摹＿m宜的活性衍生物，例如是二元酸酰氯或環(huán)酐或碳酸烷基二酯。必要時(shí)將保持下來的自由官能團(tuán)或COOH基團(tuán)，用通常方法，變成所需形式，例如用一種相應(yīng)的醇進(jìn)行酯化，或者轉(zhuǎn)變成所需的鹽。α-羥基酯可按J.克勞沙(Klosa)和G.戴拉馬(Delmar)(J.fürprakt.Chemie，4.，Bd16，第71頁起(1962年))的方法來制備。
適于O-?；玫乃?，例如是a)一元羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸;
b)羥基酸，如羥基乙酸、乳酸、羥基丁酸、甲氧基乙酸、乙氧基乙酸;
c)氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、賴氨酸或b)二元酸或二羧酸，其中不參與O-酰化的羧基作為游離酸、甲酯、乙酯或丙酯存在，或者以鹽的形式，如以堿金屬(Li、Na、K)鹽、Ca鹽、Al鹽或銨鹽的形式存在。二羧酸的例子是碳酸、氨基甲酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、馬來酸或鄰苯二甲酸。這些酸，舉例來說，可以其適用于?；饔玫幕钚匝苌?，如鹵化物的形式使用，并可將二元羧酸以其酸酐的形式來使用。
這些?；揭掖妓嵫苌锟砂床煌绞浇o藥，例如以口服、經(jīng)口、靜脈內(nèi)和皮下等方式。這些衍生物可用通常方法制成各種劑型，例如按有效劑量制成散劑、片劑，或者水質(zhì)或油質(zhì)混懸劑。這些生物活性物質(zhì)可與其它療用活性物質(zhì)，如抗菌素、鎮(zhèn)靜藥或鎮(zhèn)痛藥結(jié)合使用。此外，常用輔料和添加料也可供制造劑型之用。
下面的實(shí)施例將進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
制備實(shí)施例1將3.25g二苯乙醇酸-4-(N-甲基哌啶基)-酯和1.1g琥珀酸酐在50ml二惡烷中回流加熱8小時(shí)。經(jīng)餾除溶劑后，在乙醇中重結(jié)晶。得到熔點(diǎn)為168℃的結(jié)晶物，收率為80%。
元素分析CHN67.756.403.29(計(jì)算值)67.726.673.42(實(shí)測值)制劑實(shí)施例1.200mg片劑琥珀酸酯(α，α-二苯基-α-(3-羧基-丙酸基-4-甲基哌啶基)-酯)20mg微晶纖維素(Atlas化學(xué)公司產(chǎn)的AvicelpH102)159mg橫向交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(Antara化學(xué)公司產(chǎn)的PolyplasdoneXL)20mg硬脂酸鎂1mg2.300mg膠囊琥珀酸酯20mg黃色蜂蠟10mg黃豆油10mg植物油160mg膠囊殼100mg3.注射安瓿劑琥珀酸酯20mg生理鹽水起碼2ml4.輸注液劑琥珀酸酯2mg生理鹽水起碼500ml5.口服液劑琥珀酸酯500mg山梨醇10g糖精鈉0.050gThanol(20%，體積比)起碼100ml食用調(diào)味香精足量下列實(shí)施例闡明了較佳琥珀酸酯化合物的藥效，從而也說明了本發(fā)明所用化合物，在治療泌尿生殖系統(tǒng)平滑肌群高張性機(jī)能障礙方面的應(yīng)用。
實(shí)施例1在活體外，用通常技術(shù)，對分離下來的豚鼠膀胱肌標(biāo)本試驗(yàn)了這些物質(zhì)的親神經(jīng)解痙作用。以碳酰膽堿作痙攣藥。將碳酰膽堿以10μg/ml的定量加入器官浴中，以使肌肉標(biāo)本最大程度收縮。
在用碳酰膽堿將肌肉標(biāo)本活化后5分鐘，將待試化合物以逐次遞增的定量加入器官浴中，并由所得的劑量藥效曲線求出相應(yīng)的半數(shù)有效量ED50的數(shù)值。
所記錄的試驗(yàn)程序表明，琥珀酸酯具有突出的幾乎專門親神經(jīng)解痙的活性，它明顯比丙哌凡林的活性大50倍(見

圖1)。
實(shí)施例2同樣對分離下來的豚鼠膀胱肌標(biāo)本樣品，比較兩種化合物進(jìn)行親肌解痙活性試驗(yàn)。以氯化鋇作痙攣藥。將氯化鋇以0.2mg/ml的定量加入器官浴中，以誘發(fā)膀胱肌的最大程度收縮。
當(dāng)丙哌凡林的親肌解痙活性(ED50為53.05μg/ml)達(dá)到罌粟堿的作用強(qiáng)度時(shí)，琥珀酸酯的親肌解痙活性較之小14倍(見圖2)。
實(shí)施例3為進(jìn)一步保證檢驗(yàn)結(jié)果確實(shí)起見，另外還在分離下來的豚鼠活體外帶形結(jié)腸上測定了丙哌凡林和琥珀酸酯的親肌解痙活性。
將氯化鋇以0.2mg/ml的器官浴濃度用作痙攣藥。
丙哌凡林的半數(shù)有效量ED50值為11.53μg/ml，而琥珀酸酯的半數(shù)有效量ED50值為80.62μg/ml，也即，琥珀酸酯在上述試樣上也具有比丙哌凡林顯著低的親肌解痙作用(見圖3)。
制備實(shí)施例2操作如制備實(shí)施例1所述進(jìn)行，但以戊二酸酐代替琥珀酸酐。制得的式Ⅰa所示、且其中R＝CH3而R′＝-(CH2)3-COOH的戊二酸酯，在紅外譜(KBr)上示出1725cm-1和1735cm-1處的兩個(gè)酯峰和1560cm-1處的一個(gè)羧酸酯峰。
制備實(shí)施例3按J.克勞沙(Klosa)和G.戴拉馬(Delamar)在應(yīng)用化學(xué)雜志(J.für praktische Chemie)第4期，第16卷，第71頁起(1962年)中所述的方法，制備式Ⅰ所示且其中R＝CH3及R′＝CH3的乙酰基化合物。
實(shí)施例4如實(shí)施例1和2中所述，對制備實(shí)施例1、2和3中所述化合物以及對比物質(zhì)丙哌凡林的親神經(jīng)解痙作用和親肌解痙作用進(jìn)行了測定。條件和結(jié)果列于下表?？梢钥吹剑景l(fā)明化合物以親神經(jīng)解痙作用為主，而對比化合物以不期望的親肌解痙作用為主。
表親神經(jīng)解痙作用親肌解痙作用回腸帶形直腸碳酰膽堿，50ng/ml鋇，200μg/ml對比59ng12μg(EC50)乙酸酯(制備例3)5ng76μg(HC50)琥珀酸酯(制備例1)0.8ng94μg(EC50)戊二酸酯(制備例2)1.5ng229μg(EC50)
權(quán)利要求
1.含有一般式I
所示α，α-二苯基-α-酰氧基-乙酸-4-(N-烷基-哌啶基)-酯形式?；揭掖妓嵫苌锘蚱渌幚韺W(xué)相容酸鹽的藥物，式中R代表H、CH3、C2H5、C3H7，R′代表H、NH2、可被一個(gè)羧基取代的苯基、一個(gè)(C1-C6)烷基、一個(gè)羥(C1-C6)烷基、一個(gè)甲氧基、乙氧基、甲氧甲基或乙氧甲基、一個(gè)在烷基部分可被一個(gè)-NH2、-COOH及/或-SCH3基團(tuán)取代的氨(C1-C6)烷基、一個(gè)N-乙?；被?C1-C6)烷基和通式-CH=CH-COOR″或-(CH2)n-COOR″所示的一種基團(tuán)，其中n是0至8的一個(gè)整數(shù)，而R″代表H、CH3、C2H5、C3H7或一個(gè)藥理學(xué)相容的陽離子。
2.權(quán)利要求1所述的藥物，其中含有權(quán)利要求1中定義的式Ⅰ所示?；揭掖妓嵫苌?，或其同藥理學(xué)相容酸的鹽，式中R是CH3。
3.權(quán)利要求1或2所述的藥物，其中含有權(quán)利要求1中定義的式Ⅰ所示酰化二苯乙醇酸衍生物或其同藥理學(xué)相容酸的鹽，式中R′代表-(CH2)n-COOR″，n為1、2或3，同時(shí)R″同權(quán)利要求1所定義者。
4.權(quán)利要求1所述的藥物，其中含有α，α-二苯基-α-(3-羧基-丙酰氧基)乙酸-4-(N-甲基哌啶基)-酯或α，α-二苯基-α-(4-羧基-丁酰氧基)乙酸-4-(N-甲基哌啶基)-酯及/或α、α-二苯基-α-乙酰氧基-4-(N-甲基哌啶基)-酯，或其同藥理學(xué)相容酸的鹽。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的治療性調(diào)制膀胱緊張藥物。
6.結(jié)構(gòu)式
所示α，α-二苯基-α-酰氧基-乙酸-4-(N-烷基-哌啶基)-酯形式的二苯乙醇酸衍生物或其同藥理學(xué)相容酸的鹽，式中R代表H、CH3、C2H5、C3H7，同時(shí)R″代表-(CH2)n-COOR″，其中n是0至8的一個(gè)整數(shù)，R″代表H、CH3、C2H5、C3H7或一種藥理學(xué)相容的陽離子。
7.權(quán)利要求6所述的二苯乙醇酸衍生物及其同藥理學(xué)相容酸的鹽，其中n具數(shù)值0至5，尤其為1至3，更其為2。
8.權(quán)利要求6或7所述的二苯乙醇酸衍生物及其同藥理學(xué)相容酸的鹽，其中R是CH3。
9.α，α-二苯基-α-(3-羧基-丙酰氧基)乙酸-4-(N-甲基哌啶基)酯和α、α-二苯基-α-(4-羧基-丁酰氧基)-乙酸-4-(N-甲基哌啶基)酯，及其同藥理學(xué)相容酸的鹽。
10.權(quán)利要求1至5和6至9中所定義的二苯乙醇酸衍生物作治療性調(diào)制膀胱緊張的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1至5和6至9中所定義的二苯乙醇酸衍生物作制備治療性調(diào)劑膀胱緊張藥劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及酰化二苯乙醇酯衍生物用于治療性調(diào)制膀胱緊張。該衍生物是具結(jié)構(gòu)式
文檔編號A61K31/445GK1036011SQ8810927
公開日1989年10月4日 申請日期1988年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1987年12月16日
發(fā)明者埃克哈特·佩恩, 海爾姆特·里特, 萊因哈德·來文 申請人:沙佩爾·布呂墨股份公司