本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式涉及一種含有還原型輔酶q10的formii型結(jié)晶的固體組合物。本發(fā)明的另一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式涉及一種含有還原型輔酶q10的formii型結(jié)晶的粒狀固體組合物的制造方法。

背景技術(shù)：

1、輔酶q是從細(xì)菌至哺乳動(dòng)物廣泛分布于生物體中的必需成分，作為生物體內(nèi)的細(xì)胞中的線(xiàn)粒體的電子傳遞鏈構(gòu)成成分而廣為人知。對(duì)于人而言，輔酶q的側(cè)鏈具有10個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)的輔酶q10是主要成分，在生物體內(nèi)，通常40~90%左右以還原型的形式存在。作為輔酶q的生理作用，可以列舉：由線(xiàn)粒體激活作用帶來(lái)的能量產(chǎn)生的活化、心功能的活化、細(xì)胞膜的穩(wěn)定化效果、由抗氧化作用帶來(lái)的細(xì)胞的保護(hù)效果等。

2、目前制造/銷(xiāo)售的輔酶q10中多數(shù)為氧化型輔酶q10，近年來(lái)，顯示出比氧化型輔酶q10更高的口服吸收性的還原型輔酶q10(下面有時(shí)稱(chēng)為“qh”)也已上市，逐漸被廣泛使用。

3、由于還原型輔酶q10容易被氧化，因此存在保存成本高、商品形態(tài)的適用范圍受到限制的問(wèn)題。尤其期望一種能夠適用于顆粒、硬膠囊、片劑等形態(tài)的含有還原型輔酶q10且氧化穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的固體組合物。

4、在專(zhuān)利文獻(xiàn)1中，記載了通過(guò)用蟲(chóng)膠、明膠、阿拉伯膠等包覆介質(zhì)包覆含有還原型輔酶q10的固體組合物來(lái)使含有還原型輔酶q10的固體組合物穩(wěn)定化。

5、在專(zhuān)利文獻(xiàn)2中，記載了一種含有還原型輔酶q10的油性成分在含有水溶性賦形劑和水溶性抗壞血酸類(lèi)的基質(zhì)中形成島結(jié)構(gòu)而多分散的粒子狀組合物。

6、專(zhuān)利文獻(xiàn)3中記載了在還原型輔酶q10中觀察到多晶型現(xiàn)象，并報(bào)告了與以往的還原型輔酶q10(以下，此結(jié)晶也稱(chēng)為“還原型輔酶q10的formi型結(jié)晶”、“qhformi型結(jié)晶”、或“formi型結(jié)晶”)相比，新發(fā)現(xiàn)的晶型(以下，此結(jié)晶也稱(chēng)為“還原型輔酶q10的formii型結(jié)晶”、“qhformii型結(jié)晶”或者“formii型結(jié)晶”)非常穩(wěn)定，其它物理特性也優(yōu)異。

7、專(zhuān)利文獻(xiàn)4中記載了一種可以滿(mǎn)足市場(chǎng)需求、廉價(jià)且適合于便利地制劑化、抗氧化性良好、粉末等在室溫下為固態(tài)的還原型輔酶q10組合物，作為該組合物，其含有還原型輔酶q10、有機(jī)酸、以及含鈉陽(yáng)離子和/或鈣陽(yáng)離子的碳酸鹽、且在25℃時(shí)為固態(tài)，也記載了作為還原型輔酶q10優(yōu)選formii型結(jié)晶。在專(zhuān)利文獻(xiàn)4中，記載了為了提高上述組合物中的還原型輔酶q10的氧化穩(wěn)定性，必須配合含有鈉陽(yáng)離子和/或鈣陽(yáng)離子的碳酸鹽。

8、另一方面，在專(zhuān)利文獻(xiàn)5中，作為能夠大量吸附難溶性的功能性物質(zhì)并固形化、且其功能性物質(zhì)在水中的溶出性?xún)?yōu)異的新型顆粒，記載了包含含有多孔性硅酸鈣的載體、吸附于該載體的功能性物質(zhì)和非離子型表面活性劑、以及粘合劑的顆粒，其中，該功能性物質(zhì)為選自包含難溶性液體、低融點(diǎn)且難溶性固體以及難溶性有效成分的生藥提取物中的至少一種。在專(zhuān)利文獻(xiàn)5中，作為上述功能性物質(zhì)的具體例，列舉了輔酶q10。

9、在專(zhuān)利文獻(xiàn)6中，公開(kāi)了一種通過(guò)轉(zhuǎn)動(dòng)造粒來(lái)制造含有乳化劑的粒狀制品的方法，但使用熔點(diǎn)低于25℃的乳化劑、即常溫下為液態(tài)的乳化劑進(jìn)行造粒時(shí)，被造粒物成為團(tuán)塊狀，多數(shù)情況下無(wú)法得到所期望的造粒物。

10、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

11、專(zhuān)利文獻(xiàn)

12、專(zhuān)利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)wo2006/075502

13、專(zhuān)利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開(kāi)wo2008/129980

14、專(zhuān)利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開(kāi)wo2012/176842

15、專(zhuān)利文獻(xiàn)4：國(guó)際公開(kāi)wo2015/122531

16、專(zhuān)利文獻(xiàn)5：日本特開(kāi)2010-189337

17、專(zhuān)利文獻(xiàn)6：日本特開(kāi)昭60-221078號(hào)公報(bào)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明要解決的課題

2、然而，以往報(bào)道的含有還原型輔酶q10的固體組合物的制造方法繁雜，還原型輔酶q10的氧化穩(wěn)定性尚有改善余地。在上述專(zhuān)利文獻(xiàn)1的固體組合物的制造過(guò)程中，需要噴霧包覆介質(zhì)溶液的工序以及之后進(jìn)行干燥的工序。另外，在上述專(zhuān)利文獻(xiàn)2的粒子狀組合物的制造過(guò)程中，需要將用阿拉伯膠等水溶性賦形劑水溶液和含有還原型輔酶q10的油性成分調(diào)制成水包油型乳化物的工序、以及通過(guò)將該乳化組合物液滴噴霧干燥或在油中加熱來(lái)除去水分并進(jìn)行粒子化的工序。使用水溶性賦形劑等包覆介質(zhì)來(lái)賦予含有還原型輔酶q10的固體組合物以阻氣性的情況下，需要將上述固體組合物完全包覆，于是產(chǎn)生了制造方法受到限制、成本高、固體組合物大或者還原型輔酶q10的含有量低等各種問(wèn)題。另外，利用上述方法制造的含有還原型輔酶q10的固體組合物由于施加壓力時(shí)會(huì)產(chǎn)生裂紋而導(dǎo)致阻氣性喪失，不適合作為片劑化等進(jìn)一步制劑化的原料。

3、上述專(zhuān)利文獻(xiàn)3的還原型輔酶q10的formii型結(jié)晶雖然較以往的formi型結(jié)晶展現(xiàn)出更高的氧化穩(wěn)定性，但用于硬膠囊、片劑形態(tài)時(shí)需要進(jìn)一步的穩(wěn)定化。另外，就上述專(zhuān)利文獻(xiàn)4、5的組合物而言，還原型輔酶q10的穩(wěn)定化效果仍有改善的余地，而且，由于必須使用碳酸鹽、多孔性硅酸鈣，其用途有時(shí)受到限制。

4、本說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了一種能夠抑制含有還原型輔酶q10的固體組合物在保存時(shí)還原型輔酶q10因氧化而減少的方法。

5、解決課題的方法

6、本發(fā)明人等得到了如下見(jiàn)解：在含有還原型輔酶q10的formii型結(jié)晶的同時(shí)含有乳化劑及抗氧化劑的固體組合物中，例如通過(guò)下述方法得到的固體組合物在保存時(shí)還原型輔酶q10因氧化導(dǎo)致的減少得到抑制，從而完成了本發(fā)明的以下各個(gè)實(shí)施方式，所述方法為將還原型輔酶q10的formii型結(jié)晶和固體抗氧化劑在特定乳化劑的共存下通過(guò)施加壓力的造粒方法或流化床造粒法進(jìn)行造粒。

7、(1)?一種固體組合物，其含有：

8、還原型輔酶q10的formii型結(jié)晶、乳化劑及抗氧化劑。

9、(2)?根據(jù)(1)所述的固體組合物，其中，

10、所述乳化劑為選自多元醇和脂肪酸的酯化合物、以及卵磷脂中的1種以上；

11、所述多元醇選自單甘油、聚甘油、脫水山梨糖醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇、蔗糖、丙二醇、聚丙二醇、乙二醇及聚乙二醇，

12、所述脂肪酸任選具有取代基或不具有取代基。

13、(3)?根據(jù)(1)或(2)所述的固體組合物，其中，

14、相對(duì)于100重量份的所述結(jié)晶，含有所述乳化劑1重量份以上且9900重量份以下。

15、(4)根據(jù)(1)~(3)中任一項(xiàng)所述的固體組合物，其中，

16、在所述固體組合物中，所述乳化劑的含量為1重量%以上且99%重量以下。

17、(5)?根據(jù)(1)~(4)中任一項(xiàng)所述的固體組合物，其中，

18、所述抗氧化劑選自抗壞血酸、抗壞血酸鹽、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽中的1種以上。

19、(6)?根據(jù)(1)~(5)中任一項(xiàng)所述的固體組合物，其中，

20、所述固體組合物進(jìn)一步含有粘合劑。

21、(7)?根據(jù)(6)所述的固體組合物，其中，

22、所述粘合劑為選自纖維素類(lèi)和淀粉類(lèi)中的1種以上。

23、(8)?根據(jù)(7)所述的固體組合物，其中，

24、所述粘合劑為選自羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素中的1種以上。

25、(9)?根據(jù)(6)~(8)中任一項(xiàng)所述的固體組合物，其中，

26、所述固體組合物為粒狀固體組合物。

27、(10)?根據(jù)(1)~(9)中任一項(xiàng)所述的固體組合物，其不含有含鈉陽(yáng)離子和/或鈣陽(yáng)離子的碳酸鹽。

28、(11)?根據(jù)(1)~(10)中任一項(xiàng)所述的固體組合物，其不含有多孔性硅酸鈣。

29、(12)?一種粒狀固體組合物的制作方法，其中，

30、所述粒狀固體組合物含有還原型輔酶q10的formii型結(jié)晶、乳化劑、抗氧化劑及粘合劑，

31、所述方法包括：將含有還原型輔酶q10的formii型結(jié)晶、乳化劑、抗氧化劑、粘合劑以及液體增粘劑的混合物進(jìn)行造粒。

32、(13)?根據(jù)(12)所述的方法，其中

33、造粒通過(guò)擠出造粒法、攪拌造粒法或流化床造粒法進(jìn)行。

34、本說(shuō)明書(shū)包括作為本技術(shù)的優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)的日本專(zhuān)利申請(qǐng)編號(hào)2022-042302號(hào)的公開(kāi)內(nèi)容。

35、發(fā)明的效果

36、基于本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的固體組合物，保存時(shí)還原型輔酶q10因氧化導(dǎo)致的減少得到抑制。

37、基于本發(fā)明的另一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的方法，能夠制造含有還原型輔酶q10的formii型結(jié)晶且保存穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的粒狀固體組合物。

38、另外，基于本發(fā)明的另一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式的方法，能夠高收率地制造含有還原型輔酶q10的formii型結(jié)晶且操作性?xún)?yōu)異的粒狀固體組合物。