本發(fā)明涉及一種阿莫西林可溶性粉及其制備方法，屬于獸藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：阿莫西林(amoxicillin)，是一種最常用的青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素。阿莫西林殺菌作用強(qiáng)，其穿透細(xì)胞壁的能力也強(qiáng)?？诜幬锖螅肿又械膬?nèi)酰胺基立即水解生成肽鍵，迅速與細(xì)菌體內(nèi)的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合使其失活，切斷了菌體依靠轉(zhuǎn)肽酶合成糖肽用來建造細(xì)胞壁的唯一途徑，使細(xì)菌迅速成為球形體而破裂溶解，菌體最終因細(xì)胞壁破損，水分不斷滲透而脹裂死亡。對(duì)大多數(shù)致病的g+和g-細(xì)菌(包括球菌和桿菌)均具有較大的殺菌作用。其中對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬，不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林制劑有膠囊、片劑、顆粒劑、分散片等，在獸藥中以可溶性粉為主，通過混飼或飲水的方式服用。由于阿莫西林微溶于水，傳統(tǒng)阿莫西林可溶性粉制備過程中一般加入碳酸鈉等助溶劑以增加其水溶性。但是阿莫西林是屬于β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的半合成青霉素類抗生素，容易受酸、堿、水及青霉素酶等的作用而導(dǎo)致水解破裂而失去活性。因此目前堿性的阿莫西林可溶性粉穩(wěn)定性差，有效期只有1年，明顯低于其他制劑2-3年的有效期(如阿莫西林膠囊有效期3年，阿莫西林片劑有效期2年)，因此如何提高阿莫西林可溶性的穩(wěn)定性是當(dāng)前需解決的問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)上述問題，本發(fā)明提供了一種中性的阿莫西林可溶性粉及其制備方法。該方法以阿莫西林為主要原料，加入聚乙二醇6000和經(jīng)加熱溶解、噴霧干燥預(yù)處理的倍他環(huán)糊精，再經(jīng)等量遞加稀釋法混合，得到中性、水溶性符合要求(可溶)的阿莫西林可溶性粉。產(chǎn)品經(jīng)25℃、相對(duì)濕度60％±10％條件下長期留樣考察36個(gè)月，各項(xiàng)考察指標(biāo)無明顯變化。本發(fā)明采用的輔料簡單易得，制備方法簡單，產(chǎn)品可溶且穩(wěn)定性好，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種阿莫西林可溶性粉，其組分及重量比為：阿莫西林三水合物78-82％、聚乙二醇6000(peg6000)13.5-16.5％和倍他環(huán)糊精(β-環(huán)糊精)4.5-5.5％。優(yōu)選配比為(重量比)：阿莫西林三水合物80％、聚乙二醇600015％、倍他環(huán)糊精5％。制備方法：1)倍他環(huán)糊精預(yù)處理將倍他環(huán)糊精在熱水中溶解，然后進(jìn)行噴霧干燥，經(jīng)過上述處理后倍他環(huán)糊精內(nèi)部形成孔徑達(dá)到了最大化；2)粉碎將阿莫西林三水合物、聚乙二醇6000和經(jīng)步驟1)處理后的倍他環(huán)糊精分別粉碎，使其二號(hào)篩(24目)的通過率不低于99％；3)混合將倍他環(huán)糊精與聚乙二醇6000于混合機(jī)中混合至少10分鐘，得到一混物；然后加入與一混物等體積的阿莫西林三水合物于混合機(jī)中混合至少10分鐘，得到二混物；然后加入與二混物等體積的阿莫西林三水合物于混合機(jī)中混合至少10分鐘；最后加剩余阿莫西林三水合物于混合機(jī)中混合至少20分鐘；4)將混合后的原料分裝、包裝、成品檢驗(yàn)后入庫。本發(fā)明采用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)進(jìn)行混合，主軸轉(zhuǎn)速≥10r/min。使用方法：混飲，1g本品兌水7.5～15kg，或每kg體重使用本品10～20mg，連用3～5天。休藥期：雞7日，蛋雞產(chǎn)蛋期禁用。本發(fā)明采用的倍他環(huán)糊精為7-d葡萄糖環(huán)合而成，空腔大。作用：1)把底物包圍在空腔中，使物質(zhì)全部或部分包圍在其中，增溶，防止物質(zhì)被氧化，被降解，同時(shí)由于d-葡萄糖組成，無半縮醛羥基，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。2)本發(fā)明首先將倍他環(huán)糊精在熱水中溶解，然后進(jìn)行噴霧干燥，從而保證了倍他環(huán)糊精內(nèi)部形成孔徑的最大化，保證了包合作用。本發(fā)明中聚乙二醇6000作為助溶劑；倍他環(huán)糊精作為包合劑，保護(hù)了β-內(nèi)酰胺鍵，使阿莫西林穩(wěn)定；本發(fā)明首先對(duì)倍他環(huán)糊精預(yù)先進(jìn)行加熱溶解、噴霧干燥預(yù)處理，保證了倍他環(huán)糊精內(nèi)部形成孔徑的最大化，保證了包合作用；然后在等量遞加稀釋、較長時(shí)間強(qiáng)力攪拌下，經(jīng)固態(tài)包合起到包合作用；另外，在使用時(shí)加水溶解過程中，進(jìn)一步起到包合作用，總體包合效果好。本發(fā)明產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)：1.水溶性好：阿莫西林溶解度可達(dá)3000ppm以上，是臨床使用劑量的30～60倍。2.產(chǎn)品穩(wěn)定：不易結(jié)塊，耐40℃高溫，不變色；3.溶液穩(wěn)定：水溶液呈中性，ph6.5-7.5；濃度達(dá)到3000ppm時(shí)不降解。4.符合國際標(biāo)準(zhǔn)。各種水溶性阿莫西林產(chǎn)品比較表1。表1本發(fā)明產(chǎn)品與其他產(chǎn)品比較具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例來說明本發(fā)明的效果。本實(shí)施例采用的阿莫西林三水合物由聯(lián)邦制藥(內(nèi)蒙古)有限公司(國藥準(zhǔn)字h20113028)提供；聚乙二醇6000由西安惠安纖維素化工有限公司(陜食藥準(zhǔn)字(f)61160007)提供；倍他環(huán)糊精由濟(jì)寧市六佳藥用輔料有限公司提供(魯藥準(zhǔn)字f2014023)。上述材料均符合《中華人民共和國藥典》2015年版二部要求。實(shí)施例1(80％阿莫西林可溶性粉制備)配料：阿莫西林三水合物800g、聚乙二醇6000150g、倍他環(huán)糊精50g。制備方法：1、倍他環(huán)糊精預(yù)處理在500l水中，加入200kg倍他環(huán)糊精，加熱到90℃澄清，進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度220℃，出風(fēng)溫度90℃。這樣的倍他環(huán)糊精與阿莫西林混合，能夠使阿莫西林溶解度增加，水溶，沒有漂浮物和沉淀。2、粉碎：將阿莫西林三水合物、聚乙二醇6000和經(jīng)步驟1)處理后的倍他環(huán)糊精分別粉碎，使其二號(hào)篩(24目)的通過率不低于99％。3、混合1)將倍他環(huán)糊精與peg6000于混合機(jī)中混合10分鐘，得到一混物；2)加入與一混物等體積的阿莫西林三水合物于混合機(jī)中混合10分鐘，得到二混物；3)二混物與等體積阿莫西林三水合物于混合機(jī)中混合10分鐘；4)加剩余阿莫西林三水合物于混合機(jī)中混合20分鐘。上述混合機(jī)，采用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)(型號(hào)syh-400，最大裝料重量200kg，主軸轉(zhuǎn)速≥10r/min)進(jìn)行混合，三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)在運(yùn)行中，由于混合桶體具有多方向運(yùn)轉(zhuǎn)動(dòng)作，使各種物料在混合過程中，加速了流動(dòng)和擴(kuò)散作用，同時(shí)避免了一般混合機(jī)因離心力作用所產(chǎn)生的物料比重偏析和積累現(xiàn)象，混合無死角，能有效確?；旌衔锪系淖罴哑焚|(zhì)。4、然后經(jīng)分裝、包裝、成品檢驗(yàn)后入庫。試驗(yàn)例1：產(chǎn)品的性能檢驗(yàn)1藥品的性狀采用實(shí)施例1的方法自制3批藥品，三批產(chǎn)品(20130302、20130303、20130304)中各取1g平攤在光華紙上，肉眼觀察，皆為白色粉末。2檢查2.1粒度稱取批號(hào)為20130302的樣品50.00g，置于帶接受容器的二號(hào)篩中，篩上加蓋。水平旋轉(zhuǎn)振搖，并不時(shí)在垂直方向上輕扣網(wǎng)篩3分鐘。取篩上物稱定重量并計(jì)算通過百分比。依照相同的方法測(cè)定20130303、20130304批樣品的粒度。測(cè)定結(jié)果如下表2所示。表2樣品粒度分布批號(hào)過篩重量(g)過篩百分比(％)201303020.00100.00201303030.00100.00201303040.00100.00實(shí)驗(yàn)表明：樣品二號(hào)篩的通過率在99％以上。2.2溶解性稱取批號(hào)為20130302的樣品0.3g，置于1000ml燒杯中，加水1000ml，用玻璃棒攪拌3分鐘，靜置30分鐘。依照相同的方法測(cè)定20130303、20130304批樣品。實(shí)驗(yàn)結(jié)果為玻璃棒攪拌3分鐘三組樣品都能溶解，且在靜置30分鐘后沒有沉淀生成。這表明可以把本品0.3g溶解到1000ml水中。2.3酸堿度稱取批號(hào)為20130302的樣品20mg，置于100ml燒杯中，加水100ml，用玻璃棒攪拌3分鐘使其完全溶解，利用標(biāo)定好的ph計(jì)測(cè)定供試品溶液的酸堿度。同法測(cè)定20130303、20130304批樣品。試驗(yàn)結(jié)果如表3所示。表3酸堿度實(shí)驗(yàn)結(jié)果批號(hào)201303022013030320130304ph6.736.656.68所測(cè)ph值都在6.5-7.5之間。2.4水分本品所含水分是利用水分測(cè)定儀，通過費(fèi)休氏法測(cè)定的。精密稱取一定量的三個(gè)批號(hào)樣品，溶解于無水甲醇中，用水分測(cè)定儀測(cè)定，結(jié)果如下表4。表4水分測(cè)定結(jié)果公式1f為每1ml費(fèi)休試液相當(dāng)于水的重量(mg)；w為稱取蒸餾水的重量(mg)；a為滴定所消耗費(fèi)休試液體積(ml)；b為空白所消耗費(fèi)休試液體積(ml)。公式2a供試品所消耗費(fèi)休氏試液的量(ml)；b空白實(shí)驗(yàn)消耗費(fèi)休氏試液的量(ml)；w供試品的重量(mg)由實(shí)驗(yàn)可知，三組樣品的水分含量都在9-12％范圍內(nèi)。附和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。3樣品含量、相關(guān)物質(zhì)及其鑒別3.1測(cè)定方法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用lichrosorbrp18為填充劑；以磷酸溶液(ph6.2)(取磷酸氫二鈉2.39g、磷酸二氫鉀7.26g溶于1000ml水，即得)-甲醇(95:5)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為227nm；柱溫35℃；流速為每分鐘0.6ml。理論板數(shù)按阿莫西林峰計(jì)算不低于1700。測(cè)定法：取本品約125mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加0.5mol/l磷酸鹽緩沖液(ph6.0)12.5ml、乙腈10ml，超聲處理2分鐘，用水稀釋至刻度，濾過，精密量取續(xù)濾5ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取阿莫西林對(duì)照品約20mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加0.5mol/l緩沖液(ph6.0)2.5ml、乙腈2ml，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。4.2測(cè)定結(jié)果在兩個(gè)檢測(cè)方法中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間均一致。具體數(shù)據(jù)如下。表5對(duì)照品的測(cè)試結(jié)果表6各批次產(chǎn)品含量注：對(duì)照品購買自中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，含量為86.4％。結(jié)果表明：供試品溶液主峰的保留時(shí)間與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致；通過外標(biāo)法計(jì)算三批產(chǎn)品含量都在標(biāo)示量的95％以上；利用面積歸一法計(jì)算雜峰面積占比，有關(guān)物質(zhì)的量皆在0.5％以下。試驗(yàn)例2：穩(wěn)定性試驗(yàn)根據(jù)進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)獸藥申報(bào)要求，按照農(nóng)業(yè)部442號(hào)公告規(guī)定，對(duì)阿莫西林可溶性粉進(jìn)行了穩(wěn)定性加速試驗(yàn)及長期留樣考察。1試驗(yàn)所用儀器：調(diào)節(jié)式電熱恒溫干燥箱、費(fèi)休氏滴定裝置、ph計(jì)、高效液相色譜2樣品來源：阿莫西林可溶性粉，批號(hào)：20130302、20130303、20130304。阿莫西林對(duì)照品購自中國獸藥監(jiān)察所。3考察項(xiàng)目及方法3.1外觀：目測(cè)。3.2溶解性：按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶解性測(cè)定方法。(0.2g溶于1000ml水中)3.3酸堿度：按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)酸堿度測(cè)定方法。(ph值為5.5-7.5)3.4含量測(cè)定：按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定方法。(應(yīng)為標(biāo)示量的90.0～105.0％)3.5有關(guān)物質(zhì)：按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法。(各雜質(zhì)峰面積之和不得過7.5％)3.6水分：按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水分測(cè)定方法。(9％-15％)4加速試驗(yàn)(產(chǎn)品批號(hào)：20130302/20130303/20130304)取本品，模擬上市包裝，置于盛有飽和氯化鈉溶液(相對(duì)濕度75％±5％)的干燥器內(nèi)，再放置于溫度為40℃±2℃的恒溫箱中，考察6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6月取樣，考察樣品的外觀、溶解性、水分、酸堿度、有關(guān)物質(zhì)及含量變化。測(cè)定結(jié)果見表7。表7加速試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果5長期留樣考察(產(chǎn)品批號(hào)：20130302/20130303/20130304)將模擬上市包裝條件下的本品，在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60％±10％的條件下放置，分別于0、3、6、9、12、18、24、36月取樣，考察樣品的外觀、溶解性、水分、酸堿度、有關(guān)物質(zhì)及含量變化。結(jié)果見表7。表7長期室溫留樣測(cè)定結(jié)果6結(jié)論6.1樣品質(zhì)量穩(wěn)定性6.1.1三批樣品模擬上市包裝，經(jīng)rh75％±5％、40℃±2℃條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，樣品外觀未發(fā)生明顯變化，酸度略有變化，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量略有下降，表明樣品稍有降解，故本品在密封條件下對(duì)濕熱敏感。經(jīng)過6個(gè)月的觀察，所有樣品質(zhì)量指標(biāo)完全符合阿莫西林可溶性粉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。6.1.2三批樣品在模擬上市包裝條件下，經(jīng)25℃、相對(duì)濕度60％±10％條件下長期留樣考察36個(gè)月，各項(xiàng)考察指標(biāo)無明顯變化，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，表明模擬上市包裝的樣品經(jīng)過36個(gè)月的觀察質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)完全符合阿莫西林可溶性粉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。因此，可以認(rèn)為本樣品在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量完全符合阿莫西林可溶性粉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。6.2包裝材料/容器的確定按照阿莫西林可溶性粉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，阿莫西林可溶性粉需要遮光，密封，在陰涼干燥處保存。選用鋁箔袋密封內(nèi)包，外加紙箱包裝后，存放于避光、陰涼干燥處，可以滿足其理化性質(zhì)的穩(wěn)定性要求。實(shí)施例2(80％阿莫西林可溶性粉制備)配料：阿莫西林三水合物800g、聚乙二醇6000145g、倍他環(huán)糊精55g。制備方法：1、倍他環(huán)糊精預(yù)處理在500l水中，加入200kg倍他環(huán)糊精，加熱到90℃澄清，進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度220℃，出風(fēng)溫度90℃。這樣的倍他環(huán)糊精與阿莫西林混合，能夠使阿莫西林溶解度增加，水溶，沒有漂浮物和沉淀。2、粉碎：將阿莫西林三水合物、聚乙二醇6000和經(jīng)步驟1)處理后的倍他環(huán)糊精分別粉碎，使其二號(hào)篩(24目)的通過率不低于99％。3、混合1)將倍他環(huán)糊精與peg6000于混合機(jī)中混合10分鐘，得到一混物；2)加入與一混物等體積的阿莫西林三水合物于混合機(jī)中混合12分鐘，得到二混物；3)二混物與等體積阿莫西林三水合物于混合機(jī)中混合15分鐘；4)加剩余阿莫西林三水合物于混合機(jī)中混合25分鐘。4、然后經(jīng)分裝、包裝、成品檢驗(yàn)后入庫。當(dāng)前第1頁12