本發(fā)明涉及藥物制劑領域，特別涉及一種注射用匹多莫德凍干制劑及其制備方法。
背景技術：
：匹多莫德(pidotimod)，是一種全新的化學合成免疫促進劑，其結構類似于二肽。20世紀80年代后期由意大利poliindustriachimicas.p.a化學公司成功合成，并于1993年獲準上市用于臨床。匹多莫德是人工合成的二肽類藥物，是一種安全有效的免疫功能促進劑，能促進非特異性免疫反應，又能促進特異性免疫反應。它可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的輔助性t細胞(cd4+)與抑制性t細胞(cd8+)的比值升高恢復正常；通過刺激白介素-2和γ-干擾素促進細胞免疫反應。臨床實驗均表明匹多莫德雖無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過促進機體的免疫功能對細菌(肺炎鏈球菌，大腸桿菌，綠膿桿菌，變形桿菌等)和病毒(流感病毒，單純皰疹病毒，鼠腦心肌炎病毒及門果病毒等)感染發(fā)揮顯著的療效。臨床上主要用于治療上下呼吸道反復感染、耳鼻喉科反復感染、泌尿系統感染及輔助治療惡性腫瘤等免疫功能缺陷方面的疾病，是一種療效顯著的免疫促進劑。目前，有關匹多莫德的研究，都集中在口服溶液、固體制劑及凍干的注射用制劑。目前工藝條件下，匹多莫德在制劑過程中有關物質的增加，直接影響其用于治療的療效，使不良反應的發(fā)生率增加。現在一般研究表明要嚴格控制注射用匹多莫德制劑中的有關物質，而溶液型注射液由于其制劑特點一直難以達到。研究表明，常溫(28℃)下匹多莫德水溶液在酸偏中性(尤其是ph5～7)的條件下較為穩(wěn)定；在不同的溫度范圍內，隨時間的延長，匹多莫德含量均呈下降趨勢，但溫度越高匹多莫德含量下降越快?，F已公開的和匹多莫德有關的中國專利有：干擾素和其增效劑的組合用藥物(cn03159223.6)；一種匹多莫德的顆粒劑及其制備方法(cn03106554.6)；匹多莫德在制備治療乙肝藥物中的應用(cn200410000692.6)；一種左氧氟沙星與匹多莫德復方制劑(cn200410006239.6)；一種鹽酸萬乃洛韋與匹多莫德復方制劑(cn200410006240.9)；一種阿奇霉素與匹多莫德復方制劑(cn200410006241.3)；易于水溶解的匹多莫德復鹽及其制備方法(cn200510009242.8)。眾所周知，冷凍干燥是在粉末狀態(tài)下長期保存，其穩(wěn)定性優(yōu)于在溶液狀態(tài)保存的注射液、口服液等。鑒于以上所述，匹多莫德是一個安全有效的免疫功能促進劑，為伴有免疫功能缺陷的各類患者提供一個安全有效。目前市場上只有匹多莫德的口服液、散劑、顆粒劑、片劑等，尚沒有匹多莫德注射液。靜脈注射匹多莫德適用于不便口服給藥的患者，而且起效快，生物利用度高。技術實現要素：本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種注射用匹多莫德凍干制劑及其制備方法，其克服了現有技術的上述缺點。本發(fā)明所要解決的技術問題是通過以下技術方案來實現的：一種注射用匹多莫德凍干制劑，包括以下重量份組分：匹多莫德50-200份、氨丁三醇25-100份以及甘露醇100-200份。優(yōu)選地，上述技術方案中，包括以下重量份組分：匹多莫德100份、氨丁三醇50份以及甘露醇150份。優(yōu)選地，上述技術方案中，所述注射用匹多莫德凍干制劑的ph值為6.5-7.5。優(yōu)選地，上述技術方案中，所述甘露醇為固液比2％-20％的甘露醇。優(yōu)選地，上述技術方案中，所述注射用匹多莫德凍干制劑還包括：用于溶解各組分的注射水，所述注射水將混合后的組分定容至3500份。一種含注射用匹多莫德的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：1)取適量注射水，依次加入氨丁三醇、匹多莫德、甘露醇攪拌溶解；2)滴加10％碳酸氫鈉溶液，調節(jié)ph值至6.5-7.5，補注射水至全量；4)加入活性炭，攪拌5-60min，使用濾膜過濾，得澄明溶液；5)將步驟4)的澄明溶液分裝，半壓塞；6)將步驟5)的制品轉移至冷凍干燥箱中凍干，真空壓塞。優(yōu)選地，上述技術方案中，所述步驟2)中利用10％碳酸氫鈉溶液調節(jié)ph。優(yōu)選地，上述技術方案中，所述步驟4)中加入重量百分比0.01％-0.3％的活性炭。優(yōu)選地，上述技術方案中，所述步驟4)的濾膜過濾是指用先用0.45um濾芯過濾后再用0.22um濾芯精濾。優(yōu)選地，上述技術方案中，所述步驟6)具體為：將制品轉移至冷凍干燥箱中，進行冷凍、升華、干燥、再干燥至少四個階段完成凍干過程，當水分低于2％時，真空壓塞。本發(fā)明上述技術方案，具有如下有益效果：(1)匹多莫德與氨丁三醇成鹽后具有很好的溶解性，并與匹多莫德一致的藥理作用。由于匹多莫德本身為酸性化合物，同時在酸性條件下，易降解為谷氨酸和噻唑烷酸，將溶液ph值調節(jié)為中性，使產品質量穩(wěn)定。(2)本發(fā)發(fā)明的注射用匹多莫德，無溶血、無血管刺激性和過敏反應，且療效快。具體實施方式下面對本發(fā)明的具體實施例進行詳細描述，以便于進一步理解本發(fā)明。以下實施例中所有使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法。以下實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可通過商業(yè)途徑獲得。實施例1處方組成：原輔料名稱用量(g)匹多莫德50氨丁三醇25甘露醇10010％碳酸氫鈉溶液適量注射用水3500ml制成1000瓶制備工藝：(1)取總量80％的注射用水，依次加入氨丁三醇、匹多莫德、甘露醇逐一攪拌溶解。(2)滴加10％碳酸氫鈉溶液，調節(jié)ph值至6.5-7.5，并補水至3500ml。(3)加入0.01％(w/v)的活性炭，室溫攪拌5分鐘，用0.45um濾芯過濾。(4)將以上溶液再用0.22um濾芯精濾得澄明溶液。(5)將以上溶液按規(guī)格分裝于西林瓶中，半壓塞。(6)將以上制品轉移至冷凍干燥箱中，進行冷凍、升華、干燥、再干燥至少四個階段完成凍干過程，水分控制在2％以下，真空壓塞。(7)將半壓塞制品出箱后，壓鋁塑蓋密封。實施例2處方組成：原輔料名稱用量(g)匹多莫德200氨丁三醇100甘露醇200.0010％碳酸氫鈉溶液適量注射用水3500ml制成1000瓶制備工藝：(1)取總量80％的注射用水，依次加入氨丁三醇、匹多莫德、甘露醇逐一攪拌溶解。(2)滴加10％碳酸氫鈉溶液，調節(jié)ph值至6.5-7.5，并補水至全量。(3)加入0.05％(w/v)的活性炭，室溫攪拌60分鐘，用0.45um濾芯過濾。(4)將以上溶液再用0.22um濾芯精濾得澄明溶液。(5)將以上溶液按規(guī)格分裝于西林瓶中，半壓塞。(6)將以上制品轉移至冷凍干燥箱中，進行冷凍、升華、干燥、再干燥至少四個階段完成凍干過程，水分控制在2％以下，真空壓塞。(7)將半壓塞制品出箱后，壓鋁塑蓋密封。實施例3處方組成：制備工藝：(1)取總量80％的注射用水，依次加入氨丁三醇、匹多莫德、甘露醇逐一攪拌溶解。(2)滴加10％碳酸氫鈉溶液，調節(jié)ph值至6.5-7.5，并補水至全量。(3)加入0.1％(w/v)的活性炭，室溫攪拌15分鐘，用0.45um濾芯過濾。(4)將以上溶液再用0.22um濾芯精濾得澄明溶液。(5)將以上溶液按規(guī)格分裝于西林瓶中，半壓塞。(6)將以上制品轉移至冷凍干燥箱中，進行冷凍、升華、干燥、再干燥至少四個階段完成凍干過程，水分控制在2％以下，真空壓塞。(7)將半壓塞制品出箱后，壓鋁塑蓋密封。實施例4處方組成：原輔料名稱用量(g)匹多莫德150氨丁三醇75甘露醇17510％碳酸氫鈉溶液適量注射用水3500ml制成1000瓶制備工藝：(1)取總量80％的注射用水，依次加入氨丁三醇、匹多莫德、甘露醇逐一攪拌溶解。(2)滴加10％碳酸氫鈉溶液，調節(jié)ph值至6.5-7.5，并補水至全量。(3)加入0.3％(w/v)的活性炭，室溫攪拌15分鐘，用0.45um濾芯過濾。(4)將以上溶液再用0.22um濾芯精濾得澄明溶液。(5)將以上溶液按規(guī)格分裝于西林瓶中，半壓塞。(6)將以上制品轉移至冷凍干燥箱中，進行冷凍、升華、干燥、再干燥至少四個階段完成凍干過程，水分控制在2％以下，真空壓塞。(7)將半壓塞制品出箱后，壓鋁塑蓋密封。實施例5處方組成：原輔料名稱用量(g)匹多莫德100.00氨丁三醇50甘露醇15010％碳酸氫鈉溶液適量注射用水3500ml制成1000瓶制備工藝：(1)取總量80％的注射用水，依次加入氨丁三醇、匹多莫德、甘露醇逐一攪拌溶解。(2)滴加10％碳酸氫鈉溶液，調節(jié)ph值至6.5-7.5，并補水至全量。(3)加入0.3％(w/v)的活性炭，室溫攪拌15分鐘，用0.45um濾芯過濾。(4)將以上溶液再用0.22um濾芯精濾得澄明溶液。(5)將以上溶液按規(guī)格分裝于西林瓶中，半壓塞。(6)將以上制品轉移至冷凍干燥箱中，進行冷凍、升華、干燥、再干燥至少四個階段完成凍干過程，水分控制在2％以下，真空壓塞。(7)將半壓塞制品出箱后，壓鋁塑蓋密封。對比例1處方組成：原輔料名稱用量(g)匹多莫德50賴氨酸25甘露醇1001％氫氧化鈉適量注射用水3500ml制成1000瓶制備工藝：(1)取總量80％的注射用水，依次加入賴氨酸、匹多莫德、甘露醇逐一攪拌溶解。(2)滴加1％氫氧化鈉溶液，調節(jié)ph值至6.5-7.5，并補水至3500ml。(3)加入0.1％(w/v)的活性炭，室溫攪拌5分鐘，用0.45um濾芯過濾。(4)將以上溶液再用0.22um濾芯精濾得澄明溶液。(5)將以上溶液按規(guī)格分裝于西林瓶中，半壓塞。(6)將以上制品轉移至冷凍干燥箱中，進行冷凍、升華、干燥、再干燥至少四個階段完成凍干過程，水分控制在2％以下，真空壓塞。(7)將半壓塞制品出箱后，壓鋁塑蓋密封。對比例2處方組成：原輔料名稱用量(g)匹多莫德100.00精氨酸50甘露醇1501％氫氧化鈉溶液適量注射用水3500ml制成1000瓶制備工藝：(1)取總量80％的注射用水，依次加入精氨酸、匹多莫德、甘露醇逐一攪拌溶解。(2)滴加1％氫氧化鈉溶液，調節(jié)ph值至6.5-7.5，并補水至全量。(3)加入0.3％(w/v)的活性炭，室溫攪拌15分鐘，用0.45um濾芯過濾。(4)將以上溶液再用0.22um濾芯精濾得澄明溶液。(5)將以上溶液按規(guī)格分裝于西林瓶中，半壓塞。(6)將以上制品轉移至冷凍干燥箱中，進行冷凍、升華、干燥、再干燥至少四個階段完成凍干過程，水分控制在2％以下，真空壓塞。(7)將半壓塞制品出箱后，壓鋁塑蓋密封。取上述實旋例1-5及對比例1-2所得樣品，分別于溫度40℃±2℃、相對濕度rh75％±5％條件下進行加速試驗6個月，并對性狀、ph值、含量及有關物質等指標進行考察，具體檢查方法及考察結果如下：性狀：目測。ph值：取本品內容物適量(約相當于50mg匹多莫德)，加水20ml溶解后，依法測定(中國藥典2015年版四部通則0631)，ph值應為6.5～7.5。含量測定：取本品內容物適量(約相當于匹多莫德0.25g)，精密稱定，加水100ml溶解后，按電位滴定法(中國藥典2015年版四部通則0701)測定，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/l)進行測定。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/l)相當于24.42mg的匹多莫德(c9h12n2o4s)。有關物質：照高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部通則0512)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.01mol/l磷酸二氫鈉-甲醇-異丙醇(95：3：2)為流動相，檢測波長為210nm。理論板數按匹多莫德峰計算應不少于3000。測定法：取本品適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml含10ug的溶液作為對照溶液；另取本品適量，加流動相溶解并定量稀釋成每1ml含1mg的溶液作為供試品溶液。取對照溶液5ul，注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為記錄儀滿量程的25％；再精密量取上述兩種溶液各5ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰的保留時間的3倍，供試品溶液色譜圖中各雜質峰面積的總和不得大于對照溶液主峰面積。樣品加速試驗考察結果加速試驗考察結果上述試驗結果表明，根據本發(fā)明提供的技術方案可獲得穩(wěn)定性良好的產品，經加速試驗6個月，產品的性狀、ph值、含量及有關物質均未發(fā)生明顯變化，明顯優(yōu)于對比例產品的穩(wěn)定性。雖然本發(fā)明已以實施例公開如上，然其并非用于限定本發(fā)明，任何本領域技術人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內，均可作各種不同的選擇和修改，因此本發(fā)明的保護范圍由權利要求書及其等同形式所限定。當前第1頁12