本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及奧利司他細(xì)粉及其藥物制劑。
背景技術(shù)：
奧利司他(orlistat)由瑞士的roche公司開(kāi)發(fā)，1998年8月在新西蘭首次上市，同年11月在英國(guó)和法國(guó)也成功上市，商品名
奧利司他是一種強(qiáng)效、專一、長(zhǎng)效的胃腸道脂酶抑制劑，在胃和小腸腔內(nèi)起作用，與胃和胰腺中脂酶活性位點(diǎn)的絲氨酸殘基共價(jià)鍵合，阻斷了飲食中三分之一脂肪的水解和吸收，攝入的熱能和脂肪一旦小于消耗，體內(nèi)脂肪自然減少，從而達(dá)到減重的目的。
奧利司他不溶于水，在生理ph范圍內(nèi)幾乎不溶，熔點(diǎn)42-45℃，在濕空氣中易發(fā)生水解降解，高于35℃的干空氣中易發(fā)生熱降解，密度低、比較蓬松、流動(dòng)性差、易粘結(jié)。這些理化性質(zhì)導(dǎo)致其不容易采用粉末直接混合后填充或壓片，也不容易進(jìn)行常規(guī)的濕法制粒等工藝制備。
由于奧利司他熔點(diǎn)較低，40℃條件下10天即發(fā)生熔化，且有關(guān)物質(zhì)明顯增加，所以在制劑配方中，采用與輔料通過(guò)常規(guī)濕法制粒，流化床制粒方法制備硬膠囊劑和片劑，在制備過(guò)程可避免出現(xiàn)粘連和粘結(jié)現(xiàn)象，但溶出度下降，需添加表面活性劑來(lái)改善。
原研企業(yè)羅氏申請(qǐng)的中國(guó)專利《含有四氫一制胰脂菌素的組合物》(專利號(hào)98800369.4)公開(kāi)了一種含有奧利司他的組合物，將奧利司他、穩(wěn)定劑(聚維酮、乳糖、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素)和藥用賦形劑(表面活性劑、稀釋劑、崩解劑、滑石粉)，采用常規(guī)濕法制粒工藝制顆粒，或采用擠出滾圓法制備小丸，控制這些微粒的粒徑在0.25mm～2mm范圍，再制備成合適的口服固體制劑—膠囊、片劑或袋裝劑型，以解決工藝過(guò)程中出現(xiàn)粘連和粘結(jié)問(wèn)題。制備微粒的方法需要添加含水的粘合劑溶液將物料潤(rùn)濕，擠出微粒后再進(jìn)行干燥。該方法不但工藝復(fù)雜，而且容易發(fā)生奧利司他水降解和熱降解，影響穩(wěn)定性。該發(fā)明中通過(guò)添加表面活性劑十二烷基硫酸鈉或二辛基磺基琥珀酸鈉來(lái)提高溶出度，表面活性劑因其對(duì)皮膚或消化道內(nèi)壁的細(xì)胞間質(zhì)及角質(zhì)層中游離氨基酸和脂肪有溶出作用，易對(duì)皮膚或消化道內(nèi)壁造成損傷影響，或引起刺激過(guò)敏反應(yīng)。
《含有脂酶抑制劑的分散體制劑》(專利號(hào)00812680.1)公開(kāi)了一種藥物組合物，含有至少一種脂肪酶抑制劑、至少一種表面活性劑和至少一種分散劑，以解決奧利司他膠囊的溶出度問(wèn)題。這些處方中均采用了表面活性劑來(lái)增加奧利司他膠囊的溶出度。
《一種奧利司他口服制劑及其制備方法》(專利號(hào)201310032613.9)公開(kāi)了一種奧利司他丙烯酸樹(shù)脂固體分散體及其制劑的制備方法，采用超臨界流體快速膨脹法制成d90<10μm的固體分散體，在微粉化的同時(shí)將奧利司他表面涂覆一層惰性材料，解決溶出度低和粘沖問(wèn)題。但是，經(jīng)過(guò)該方法制備的奧利司他為無(wú)定型，穩(wěn)定性遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如晶體型的；工藝中還需要用水制粒后再干燥，穩(wěn)定性將受到很大影響。該發(fā)明中奧利司他和丙烯酸樹(shù)脂的重量比為1:1.2，還要再添加微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等，輔料比例非常高，載藥量低，實(shí)施例如要制成推薦劑量120mg規(guī)格，片重將分別為535mg、888mg、744mg，片子會(huì)非常巨大，將造成吞服困難。
《一種含有奧利司他的藥物組合物及其制備方法》(專利號(hào)201210020953.5)公開(kāi)了將奧利司他與親水性輔料混合后通過(guò)-45℃～-15℃低溫研磨混合后獲得的混合顆粒進(jìn)行后序制劑工藝得到。這一工藝中對(duì)低溫研磨的溫度要求較低的溫度，同時(shí)在制得混合顆粒后至下一步的制劑工藝中間需要時(shí)間等待混合顆粒升溫，使生產(chǎn)無(wú)法連續(xù)，在工業(yè)化大生產(chǎn)中比較耗能、耗時(shí)，且最終獲得的產(chǎn)品存在含量不穩(wěn)定。奧利司他與親水性輔料一起低溫研磨還存在工藝復(fù)雜，含量偏低且含量不穩(wěn)定，受輔料的影響較大，重現(xiàn)性較低等技術(shù)缺陷。
在工業(yè)化大生產(chǎn)奧利司他制劑生產(chǎn)過(guò)程中普遍存在：1、由于奧利司他的熔點(diǎn)低于42℃，在濕空氣或高于35℃的干燥空氣中，易發(fā)生水解降解和熱降解，在工藝過(guò)程中易出現(xiàn)粘連、粘結(jié)和再聚集等問(wèn)題；而且?jiàn)W利司他比較蓬松，流動(dòng)性差，甚至不能順利填充膠囊或壓片。2、奧利司他制劑的溶出度低，不能滿足治療要求。3、制劑含量不穩(wěn)定。因此能夠以簡(jiǎn)單的工業(yè)化工藝解決以上問(wèn)題顯得尤為迫切。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有奧利司他制劑中對(duì)原粉的處理溫度要求高，且在工業(yè)生產(chǎn)中耗能、耗時(shí)，無(wú)法連接生產(chǎn)，從而最終產(chǎn)品的含量不穩(wěn)定等技術(shù)缺陷，提供一種制劑性質(zhì)穩(wěn)定的奧利司他原粉及簡(jiǎn)單高效的工藝，以適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種奧利司他細(xì)粉，通過(guò)將奧利司他原料單獨(dú)經(jīng)-5℃～0℃低溫研磨得到。
其中所述的低溫研磨時(shí)間為3-7分鐘，低溫研磨頻率為35-45赫茲。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)奧利司他細(xì)粉的緊密度在0.55g/ml左右，休止角在45度左右，有利于后序制劑的制備。若緊密度過(guò)大會(huì)導(dǎo)致制得的顆粒太硬，影響溶出；休止角過(guò)大，流動(dòng)性差不利于填充；緊密度過(guò)小，填充效果差；
本發(fā)明所提供的奧利司他細(xì)粉，具有很好的制劑性能，比如緊密度、休止角、均勻度等，方便后序的制劑的制備，同時(shí)制備得到的制劑具有很好的溶出度。
本發(fā)明還提供了一種含有奧利司他的藥物組合物，其中含有低溫研磨獲得的奧利司他細(xì)粉，與常規(guī)藥學(xué)輔料。
本發(fā)明提供的奧利司他細(xì)粉流動(dòng)性好，不易粘結(jié)，可與藥學(xué)可接受的輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑中的一種或幾種制成藥物組合物，并可進(jìn)一步制成膠囊、片劑、顆粒劑。其中所述的稀釋劑選用乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇；崩解劑選用羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素；潤(rùn)滑劑選用微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂；矯味劑選用甜味劑、芳香劑。載藥量可達(dá)60％-95％。本發(fā)明提供的藥物組合物中可以不加表活劑，制備得到的制劑也具有很好的溶出度。
本發(fā)明還提供了一制備奧利司他細(xì)粉的方法，將奧利司他原料進(jìn)行低溫研磨，其中所述的溫度為-5℃～0℃。
其中所述的低溫研磨時(shí)間為3-7分鐘，研磨頻率35-45赫茲。
本發(fā)明所提供的制備方法可以制備得到含量穩(wěn)定、均一性好的奧利司他細(xì)粉。
本發(fā)明所使用的研磨設(shè)備可選用任何低溫研磨的設(shè)備，優(yōu)選具有調(diào)整頻率的低溫研磨機(jī)，比如可采用sqw-25低溫研磨混合(煉)機(jī)。
當(dāng)選用不同的粉碎/研磨設(shè)備時(shí)，對(duì)所粉碎/研磨獲得的奧利司他細(xì)粉，其后序制劑性能以及制備得到的制劑的溶出度均有影響。本發(fā)明考察了在藥物粉碎領(lǐng)域常用的機(jī)械粉碎機(jī)、氣流粉碎機(jī)、低溫研磨機(jī)對(duì)奧利司他粉碎/研磨后的物理參數(shù)，如下表所示。
表1不同粉碎/研磨設(shè)備處理奧利司他的物理性質(zhì)對(duì)比表
表1數(shù)據(jù)可以看出：低溫研磨機(jī)更適合于奧利司他細(xì)粉的制備。
奧利司他在制備制劑時(shí)的溫度一般為常溫，本發(fā)明研磨得到的奧利司他細(xì)粉的溫度在-5℃～0℃間，只需短暫的幾分鐘時(shí)間即可達(dá)到常溫，進(jìn)行下一步的制劑工序，連續(xù)性生產(chǎn)得以實(shí)現(xiàn)，大大節(jié)約了生產(chǎn)時(shí)間。用超低溫研磨獲得的細(xì)粉，升溫至常溫的時(shí)間較久，而奧利司他在一般環(huán)境中容易吸潮，從而使原料變粘，使后序的制劑制備增加難度且所制得藥品的溶出度容易達(dá)不到藥品標(biāo)準(zhǔn)，從而影響藥品質(zhì)量。同時(shí)超低溫研磨因需要等待原料升溫至常溫，無(wú)法連續(xù)性生產(chǎn)，拉長(zhǎng)了生產(chǎn)周期。
本發(fā)明提供的奧利他細(xì)粉改變了其粒子形態(tài)從而改善粉體特性，具有很好的緊密度、休止角、均勻度等特性，含量穩(wěn)定，重現(xiàn)性高，載藥量高。工藝穩(wěn)定，降低了輔料依賴性，使其能與藥用可接受的輔料直接混合后填充、壓片或分裝，制成的口服固體制劑溶出度高，含量穩(wěn)定，從而提高了產(chǎn)品的品質(zhì)。本發(fā)明提供的制備奧利司他細(xì)粉的方法工藝簡(jiǎn)單、節(jié)能，適合工業(yè)大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
調(diào)整sqw-25低溫研磨混合(煉)機(jī)至所需溫度后，將0.72kg奧利司他原料投入。維持設(shè)備的研磨溫度，控制研磨時(shí)間、頻率，測(cè)定研磨獲得的奧利司他細(xì)粉的緊密度、休止角、含量、均一性。如表2所示。
表2、不同研磨參數(shù)的粉體效果
表2說(shuō)明，當(dāng)研磨溫度為-5℃～0℃，研磨時(shí)間為3-7分鐘，研磨頻率為35-45赫茲時(shí)，所獲得奧利司他細(xì)粉的緊密度在0.55g/ml左右，休止角在45左右，且含量穩(wěn)定，均一性好；這些粉體特性非常適合于奧利司他制劑的制備。
而當(dāng)研磨溫度為-15℃及零度以上時(shí)，得到粉體參數(shù)如表3。
表3不同溫度的粉體效果
從表2與表3中可以看出，研磨溫度為-5℃與-15℃的研磨效果變化不大。但當(dāng)研磨溫度升至零度以上，研磨效果有較大變化，物料的緊密度下降至0.50g/ml以理，休止角上升至50°以上，粉末狀態(tài)不穩(wěn)定，且出現(xiàn)融化黏連的現(xiàn)象。
實(shí)施例2
制備工藝：
1、稱取處方量按實(shí)施例1-4制備得奧利司他粉末與二氧化硅、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂，混合均勻；
2、填充膠囊，即得。
實(shí)施例3
制備工藝：
1、將輔料過(guò)80目篩；
2、稱取處方量按實(shí)施例1-6制備得到的奧利司他細(xì)粉與淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂混合均勻；
3、填充膠囊，即得。
實(shí)施例4
制備工藝：
1、將輔料過(guò)80目篩；
2、稱取處方量的按實(shí)施例1-7制備得到奧利司他細(xì)粉與低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅；
3、填充膠囊，即得。
實(shí)施例5
制備工藝：
1、將輔料過(guò)80目篩；
2、稱取處方量按實(shí)施例1-15制備得到的奧利司他細(xì)粉與淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂混合均勻；
3、填充膠囊，即得。
實(shí)施例6
制備工藝：
1、將輔料過(guò)80目篩；
2、稱取處方量的按實(shí)施例1-16制備得到奧利司他細(xì)粉與低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅混合均勻；
3、填充膠囊，即得。
實(shí)施例7
取實(shí)施例2、3、4、5、6的樣品，與上市奧利司他膠囊(商品名賽尼可，批號(hào)：m2193m3)進(jìn)行溶出比對(duì)試驗(yàn)。
溶出試驗(yàn)的方法采用fda公告的奧利司他膠囊溶出度檢測(cè)方法(槳法，75rpm，900ml溶出介質(zhì)：3％十二烷基硫酸鈉含0.5％nacl調(diào)ph至6.0)。
溶出試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。
表4.溶出數(shù)據(jù)比對(duì)表
從表4的可知，實(shí)施例2的載藥量達(dá)96％，溶出符合要求。
實(shí)施例3、4，采用本發(fā)明的奧利司他細(xì)粉所制備得到的制劑符合藥品要求。
實(shí)施例5、6，以2℃、5℃研磨得到奧利司他細(xì)粉所制備得到的制劑溶出低，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例8
取實(shí)施例2、3、4、5、6的樣品，與上市奧利司他膠囊(批號(hào)：m2193m3)進(jìn)行含量測(cè)定。
含量測(cè)定的方法按照高效液相色譜法：
色譜條件
色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；
流動(dòng)相：乙腈：純化水(80：20)；
檢測(cè)波長(zhǎng)：200nm；柱溫20℃；
流速1.0ml/min。
結(jié)果見(jiàn)表5。
表5.標(biāo)識(shí)含量比對(duì)表
從表5數(shù)據(jù)可知，以本發(fā)明的細(xì)粉制備得到制劑，標(biāo)示含量穩(wěn)定，且均一性好。