本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種醫(yī)藥制劑及其制備方法，特別是涉及一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：氯吡格雷，其化學(xué)名稱為(+)-(S)-α-(2-鄰氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是一種血小板聚集抑制劑，通過選擇性抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，從而達(dá)到抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷通過抑制血小板凝集減少了動(dòng)脈阻塞的機(jī)會(huì)，達(dá)到預(yù)防中風(fēng)和心臟病發(fā)作的療效，目前在臨床上主要用于治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。氯吡格雷是一種粘稠的油狀物，因此藥學(xué)上通常將氯吡格雷制成相應(yīng)的鹽在制劑中使用，如鹽酸氯吡格雷、硫酸氫氯吡格雷以及苯磺酸氯吡格雷等。然而氯吡格雷鹽性質(zhì)不穩(wěn)定，在濕熱條件下，氯吡格雷較易轉(zhuǎn)化為氯吡格雷酸，氯吡格雷右旋異構(gòu)體較易轉(zhuǎn)化為左旋異構(gòu)體?，F(xiàn)有報(bào)道表明氯吡格雷的左旋異構(gòu)體幾乎沒有抗血小板凝集的作用，且其毒性明顯高于氯吡格雷的右旋異構(gòu)體。臨床上氯吡格雷主要用于心臟和血管支架的高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)中，即氯吡格雷左旋異構(gòu)體的含量稍有增加，對(duì)手術(shù)的成功就有很大的影響，密切關(guān)聯(lián)著患者的生命健康。所以嚴(yán)格控制氯吡格雷的左旋異構(gòu)體和氯吡格雷酸的含量是控制生產(chǎn)質(zhì)量的重要指標(biāo)。中國專利公開號(hào)CN1935119A公開了一種氯吡格雷硫酸鹽的固體制劑以及其制備方法，使用微粉硅膠和甘油棕櫚酸硬脂酸脂作為潤滑劑，通過研磨等量遞增法可以減少氯吡格雷左旋異構(gòu)體的產(chǎn)生，采用直接壓片增加固體制劑的穩(wěn)定性和安全性。中國專利公開號(hào)CN101390856公開了氯吡格雷的固體制劑及其制備方法，將氯吡格雷或其衍生物與β-環(huán)糊精混合粉碎過篩后，再按照常規(guī)制備固體制劑的方法進(jìn)行制備而實(shí)現(xiàn)的。該發(fā)明固體制劑以β-環(huán)糊精作為主藥包裹劑，可以有效的防止氯吡格雷硫酸鹽降解的問題，提高氯吡格雷硫酸鹽右旋異構(gòu)體的穩(wěn)定性。中國專利公開號(hào)CN103181885A公開了氯吡格雷的固體制劑及制備方法，其包含氯吡格雷、其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物，和蔗糖脂肪酸酯。該發(fā)明通過選擇蔗糖脂肪酸酯作為潤滑劑，抑制了氯吡格雷的固體制劑成型中存在的粘沖現(xiàn)象，提高所述氯吡格雷固體制劑的穩(wěn)定性。綜上，目前解決氯吡格雷穩(wěn)定性差的技術(shù)主要是添加潤滑劑或包裹劑，雖然可以改善氯吡格雷的穩(wěn)定性，但沒有根本上改善氯吡格雷鹽構(gòu)型轉(zhuǎn)化降解的問題。綜上，本領(lǐng)域還需要研發(fā)具有優(yōu)異穩(wěn)定性的氯吡格雷固體藥物制劑及其制備方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種具有優(yōu)異穩(wěn)定性的具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑及其制備方法。該氯吡格雷片劑以氯吡格雷藥學(xué)上可接受的鹽為主藥，配以填充劑、粘合劑及崩解劑，添加經(jīng)過表面改性的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物，通過網(wǎng)絡(luò)氯吡格雷，從根本上解決了氯吡格雷片劑的穩(wěn)定性和安全性，使其更有效的發(fā)揮治療作用，同時(shí)添加的石墨烯改性材料具有一定的靶向性，可以使氯吡格雷藥物富集被快速吸收，避免了在腸胃中的流失，實(shí)現(xiàn)了氯吡格雷的靶向傳遞，提升了藥物的藥效。為解決上述問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑，其特征是以石墨烯-微粉硅膠網(wǎng)絡(luò)氯吡格雷藥學(xué)上可接受的鹽，配以填充劑、粘合劑及崩解劑組成的具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。所述的石墨烯為石墨烯泡沫、石墨烯氣凝膠、三維石墨烯微粒中的一種。所述的石墨烯-微粉硅膠中石墨烯和微粉硅膠的質(zhì)量比為1:0.5~1，重量份為2~10，所述的氯吡格雷藥學(xué)上可接受的鹽選自氯吡格雷鹽酸鹽、氯吡格雷硫酸鹽、氯吡格雷苯磺酸鹽、氯吡格雷馬來酸鹽、氯吡格雷氨基酸鹽、氯吡格雷苯甲酸鹽，其重量份為30~60。所述的填充劑為微晶纖維素、海藻酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、甘露醇、白砂糖糖粉、預(yù)交化淀粉中的一種或兩種的混合物，其重量份為25~55。所述的粘合劑為明膠、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯樹膠、乳糖中的一種或兩種的混合物，其重量份為1~5。所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮至少一種，其重量份為2~8。一種權(quán)利要求1所述的具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑的制備方法，其特征在于具體制備方法如下：（1）按質(zhì)量比為1:0.5~1稱取石墨烯和微粉硅膠，將石墨烯在機(jī)械攪拌條件下加入到表面改性劑的水溶液中，在60~80℃，攪拌速度為300~800r/min條件下反應(yīng)2~4h，將微粉硅膠過篩選取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，與石墨烯混合加入到螺桿擠出機(jī)中，同時(shí)通過輔料口噴入水性膠黏劑溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯-微粉硅膠的改性混合物；（2）稱取30~60份氯吡格雷藥學(xué)上可接受的鹽過100~200目篩，同時(shí)加入步驟（2）中得到的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物2-8份，填充劑25-55份，混合均勻壓片，通過石墨烯-微粉硅膠網(wǎng)絡(luò)氯吡格雷藥學(xué)上可接受的鹽，然后粉碎后過篩得到均勻顆粒；（3）將步驟（3）得到的顆粒與1-5份粘合劑及2-8份崩解劑混合均勻后直接壓制，即得一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。所述的表面改性劑為乳糖酸、聚乙二醇、聚乙烯亞胺、殼聚糖、β-環(huán)糊精、脂肪醇聚氧乙烯醚中的至少一種，其中表面改性劑水溶液的濃度（以重量計(jì)）為20~35%。所述的水性膠黏劑為聚乙烯醇類水性膠黏劑、乙烯乙酸酯類水性膠黏劑、丙烯酸類水性膠黏劑、聚氨酯類水性膠黏劑中的任意一種。本發(fā)明一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑及其制備方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其突出的特點(diǎn)和優(yōu)異的效果在于：1、本發(fā)明中添加的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物作為氯吡格雷的穩(wěn)定劑和靶向劑，通過網(wǎng)絡(luò)有效的抑制氯吡格雷轉(zhuǎn)化為氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為左旋異構(gòu)體，提高了氯吡格雷片劑的安全性和穩(wěn)定性，同時(shí)使氯吡格雷藥物通過石墨烯特殊的超大比表面富集被快速吸收，避免了在腸胃中的流失，實(shí)現(xiàn)了氯吡格雷的靶向傳遞，提升了藥物的藥效，使其更有效的發(fā)揮治療作用。2、本發(fā)明對(duì)石墨烯和微粉硅膠進(jìn)行改性處理，可以有效降低氯吡格雷片劑的含水量，避免氯吡格雷的降解；與其他配料具有良好的相容性，可以防止壓片過程中的粘沖現(xiàn)象，提高氯吡格雷片劑的穩(wěn)定性。3、本發(fā)明采用直接壓片方法，工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，所制備的氯吡格雷片劑的硬度、含量、溶出度等符合藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，未發(fā)現(xiàn)明顯的降解和構(gòu)型轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。具體實(shí)施方式以下結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的闡述，并不限制于本發(fā)明。在不脫離本發(fā)明上述方法思想的情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或改進(jìn)，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1組分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：原料名稱1000片用量組成比例氯吡格雷鹽酸鹽（以氯吡格雷游離堿的重量計(jì)）75g30%微晶纖維素137.5g55%明膠10.25g5%交聯(lián)聚維酮0.75g0.3%羧甲基淀粉鈉0.25g0.1%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4g1.6%石墨烯10g4%微粉硅膠10g4%制備方法：（1）稱取石墨烯和微粉硅膠，將石墨烯在機(jī)械攪拌條件下加入到濃度（以重量計(jì)）為20%乳糖酸的水溶液中，在80℃，攪拌速度為800r/min條件下反應(yīng)2h，將微粉硅膠過篩選取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，與步驟（1）中的改性石墨烯混合加入到螺桿擠出機(jī)中，同時(shí)通過輔料口噴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的聚乙烯醇類水性膠黏劑溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅膠的改性混合物；（2）稱取氯吡格雷鹽酸鹽過100~200目篩，按比例加入微晶纖維素，同時(shí)加入步驟（1）中得到的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒；（3）將步驟（2）得到的顆粒與明膠及羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮混合均勻后直接壓制，即得一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。實(shí)施例2組分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：原料名稱1000片用量組成比例氯吡格雷硫酸鹽（以氯吡格雷游離堿的重量計(jì)）75g40%海藻酸鈉46.86g25%蔗糖脂肪酸酯37.5g20%明膠3.75g2%羥丙基甲基纖維素3.75g2%交聯(lián)聚維酮3.38g1.8%羧甲基淀粉鈉1.13g0.6%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.75g3.6%石墨烯5.63g3%微粉硅膠3.75g2%制備方法：（1）稱取石墨烯和微粉硅膠，將石墨烯在機(jī)械攪拌條件下加入到濃度（以重量計(jì)）為25%聚乙二醇的水溶液中，在60℃，攪拌速度為300r/min條件下反應(yīng)4h，將微粉硅膠過篩選取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，與改性石墨烯混合加入到螺桿擠出機(jī)中，同時(shí)通過輔料口噴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的乙烯乙酸酯類水性膠黏劑溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅膠的改性混合物；（2）稱取氯吡格雷硫酸鹽過100~200目篩，按比例加入海藻酸鈉、蔗糖脂肪酸酯，同時(shí)加入步驟（1）中得到的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒；（3）將步驟（2）得到的顆粒與明膠、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及交聯(lián)聚維酮混合均勻后直接壓制，即得一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。實(shí)施例3組分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：原料名稱1000片用量組成比例氯吡格雷苯磺酸鹽（以氯吡格雷游離堿的重量計(jì)）75g45%微晶纖維素33.33g20%甘露醇33.33g20%阿拉伯樹膠5g3%交聯(lián)聚維酮3g1.8%羧甲基淀粉鈉1g0.6%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.33g2.6%石墨烯6.67g4%微粉硅膠5g3%制備方法：（1）稱取石墨烯和微粉硅膠，將石墨烯在機(jī)械攪拌條件下加入到濃度（以重量計(jì)）為25%聚乙烯亞胺的水溶液中，在60℃，攪拌速度為800r/min條件下反應(yīng)2h，將微粉硅膠過篩選取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，與改性石墨烯混合加入到螺桿擠出機(jī)中，同時(shí)通過輔料口噴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1~10%的丙烯酸類水性膠黏劑溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅膠的改性混合物；（2）稱取氯吡格雷苯磺酸鹽過100~200目篩，按比例加入微晶纖維素、甘露醇，同時(shí)加入步驟（1）中得到的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒；（3）將步驟（2）得到的顆粒與阿拉伯樹膠、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后直接壓制，即得一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。實(shí)施例4組分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：所述的填充劑為微晶纖維素、海藻酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、甘露醇、白砂糖糖粉、預(yù)交化淀粉中的一種或兩種的混合物，其重量份為25~55。原料名稱1000片用量組成比例氯吡格雷馬來酸鹽（以氯吡格雷游離堿的重量計(jì)）75g50%海藻酸鈉22.5g15%甘露醇15g10%預(yù)交化淀粉15g10%乳糖4.5g3%交聯(lián)聚維酮0.45g0.3%羧甲基淀粉鈉0.15g0.1%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.4g1.6%石墨烯9g6%微粉硅膠6g4%制備方法：（1）稱取石墨烯和微粉硅膠，將石墨烯在機(jī)械攪拌條件下加入到濃度（以重量計(jì)）為30%殼聚糖的水溶液中，在80℃，攪拌速度為300r/min條件下反應(yīng)4h，將微粉硅膠過篩選取100~200目，烘干控制水分含量5~8%，與改性石墨烯混合加入到螺桿擠出機(jī)中，同時(shí)通過輔料口噴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的聚氨酯類水性膠黏劑溶液，在50~80℃混合造粒，干燥得到石墨烯和微粉硅膠的改性混合物；（2）稱取氯吡格雷藥學(xué)上可接受的鹽過100~200目篩，按比例加入海藻酸鈉、甘露醇、預(yù)交化淀粉及羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，同時(shí)加入步驟（1）中得到的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物混合均勻壓片，將所得片劑粉碎后過篩制粒；（3）將步驟（2）得到的顆粒與乳糖、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后直接壓制，即得一種具有靶向傳遞功能的氯吡格雷片劑。下面通過檢測具體說明本發(fā)明的有益效果。一、檢測指標(biāo)及方法以卵類粘蛋白鍵合球形硅膠為填充劑，以乙腈－0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液（25：75）為流動(dòng)相，在220nm檢測波長的條件下，進(jìn)行加速和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，檢測氯吡格雷酸及氯吡格雷左旋異構(gòu)體的含量。國家規(guī)定，氯吡格雷酸和氯吡格雷左旋異構(gòu)體的含量分別不超過0.2%和1%。二、實(shí)施例樣品和現(xiàn)有技術(shù)對(duì)照品檢測結(jié)果1、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)2、長期穩(wěn)定性試驗(yàn)以上試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的石墨烯和微粉硅膠的改性混合物可以有效的抑制氯吡格雷轉(zhuǎn)化為氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為左旋異構(gòu)體，提高氯吡格雷的穩(wěn)定性，同時(shí)提高了臨床安全性。當(dāng)前第1頁1 2 3