本發(fā)明涉及藥物制劑arn-509，其可以施用于患有雄激素受體(ar)相關(guān)疾病或病癥的哺乳動(dòng)物，具體地是人，所述ar相關(guān)疾病或病癥具體地是癌癥，更具體地是前列腺癌，包括但不限于去勢抵抗性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、未經(jīng)化療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復(fù)發(fā)性激素敏感性前列腺癌，或高風(fēng)險(xiǎn)非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。在一個(gè)方面，這些制劑包含arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas的固體分散體。在一個(gè)方面，arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas的固體分散體可通過如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出包含arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas的混合物并且任選地隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個(gè)方面，arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas的固體分散體可通過如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥包含溶解于合適溶劑中的arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas的混合物。

arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas的固體分散體還可以用藥學(xué)上可接受的載體配制成藥物制劑，這種制劑提供改善的穩(wěn)定性或改善的儲(chǔ)存壽命。本發(fā)明的制劑提供快速的藥物釋放。使用本發(fā)明的制劑可以減輕患者(具體地癌癥患者)的服藥負(fù)擔(dān)，并因此可以提高治療依從性和治療效率。

附圖

圖1：arn-509b型的x射線衍射(xrd)圖。

圖2：arn-509b型的紅外光譜。

圖3：arn-509b型的差示掃描量熱(dsc)曲線。

具體實(shí)施方式

arn-509是雄激素受體(ar)的有效且特異性拮抗劑。arn-509的作用機(jī)制是通過抑制ar核轉(zhuǎn)位和dna與雄激素反應(yīng)元件的結(jié)合來拮抗雄激素受體信號傳導(dǎo)。

雄激素與雄激素受體的作用與許多疾病或病癥有關(guān)，諸如雄激素依賴性癌癥、女性男性化以及痤瘡等等。減弱雄激素與雄激素受體的效應(yīng)和/或降低雄激素受體濃度的化合物可用于治療其中雄激素受體起作用的疾病或病癥。

ar相關(guān)的疾病或病癥包括但不限于，良性前列腺增生，多毛癥，痤瘡，前列腺的腺瘤和腫瘤，含有雄激素受體的良性或惡性腫瘤細(xì)胞，超多毛癥，脂溢性皮炎，子宮內(nèi)膜異位癥，多囊卵巢綜合征，雄激素源性脫發(fā)，性腺機(jī)能減退，骨質(zhì)疏松癥，抑制精子形成、性欲，惡病質(zhì)，厭食癥，對年齡相關(guān)的降低睪酮水平的雄激素補(bǔ)充，前列腺癌，乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮癌，潮熱，肯尼迪病、肌無力和萎縮，皮膚萎縮，骨質(zhì)疏松，貧血癥，動(dòng)脈硬化，心血管疾病，能量損失，健康喪失，2型糖尿病，以及腹部脂肪堆積。鑒于ar在前列腺癌發(fā)生和進(jìn)展中的核心作用，arn-509可用于治療癌癥，具體地治療前列腺癌，包括但不限于去勢抵抗性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、未經(jīng)化療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復(fù)發(fā)性激素敏感性前列腺癌，或高風(fēng)險(xiǎn)非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。

arn-509的化學(xué)結(jié)構(gòu)是：

arn-509或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-n-甲基苯甲酰胺目前在處于臨床開發(fā)階段，用作填充到軟膠囊中的非水性、基于脂質(zhì)的溶液，每粒軟膠囊含有30mgarn-509。正在研究中的口服日劑量為240mg/天(或8粒軟膠囊)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在使用中，含有arn-509的軟膠囊的儲(chǔ)存壽命僅為6個(gè)月并且需要冷鏈儲(chǔ)存。

本發(fā)明的一個(gè)方面涉及藥物制劑，具體地涉及固體藥物制劑，更具體地涉及用于口服arn-509的固體藥物制劑，其中這些制劑具有改善的穩(wěn)定性，更長的儲(chǔ)存壽命，給患者(具體地癌癥患者)提供快速的藥物釋放或帶來更小的服藥負(fù)擔(dān)。本發(fā)明的藥物制劑提供了增加治療依從性和治療效率的手段。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas的固體分散體。

衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物(聚(甲基)丙烯酸酯)在本行業(yè)中被稱為是各種聚(甲基)丙烯酸酯類共聚物的商標(biāo)名稱?？色@得不同等級。在本發(fā)明的一個(gè)方面，具有arn-509的分散體中的為l100-55，其包含基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的陰離子共聚物(cas號25212–88–8；化學(xué)名/iupac名：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1)(evonikindustries))。在本發(fā)明的一個(gè)方面，具有arn-509的分散體中的為e100，其為基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、和甲基丙烯酸甲酯的陽離子共聚物(cas號24938-16-7；化學(xué)名/iupac名：聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1(evonikindustries))。

hpmcas或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素或醋酸琥珀羥丙甲纖維素(cas號71138-97-1)是羥丙基甲基纖維素(iupac名稱：醋酸酯化丁二酸氫酯化的纖維素-2-羥基丙基甲基醚)的醋酸酯和單琥珀酸酯的混合物。不同等級可以根據(jù)取代度/取代率(乙?；?、琥珀?；?和粒度(微粉化和顆粒狀)進(jìn)行區(qū)分。在本發(fā)明的一個(gè)方面，與arn-509一起存在于分散體中的hpmcas是hpmcaslg(顆粒級)或hpmcaslf(微粉級)(信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社(shin-etsuchemicalco.,ltd))，具體地hpmcaslg。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含以下項(xiàng)的固體分散體：arn-509、選自l100-55和e100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及hpmcas。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含以下項(xiàng)的固體分散體：arn-509、選自l100-55和e100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及選自hpmcaslg和hpmcaslf的hpmcas。

本發(fā)明的一個(gè)方面是固體分散體，其包含

a)arn-509、e100和hpmcaslg；

b)arn-509、e100和hpmcaslf；

c)arn-509、l100-55和hpmcaslg；或

d)arn-509、l100-55和hpmcaslf。

本發(fā)明的一個(gè)方面是由以下項(xiàng)組成的固體分散體：arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas。

本發(fā)明的一個(gè)方面是由以下項(xiàng)組成的固體分散體：arn-509、選自l100-55和e100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及hpmcas。

本發(fā)明的一個(gè)方面是由以下項(xiàng)組成的固體分散體：arn-509、選自l100-55和e100的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物、以及選自hpmcaslg和hpmcaslf的hpmcas。

本發(fā)明的一個(gè)方面是固體分散體，其由以下項(xiàng)組成

a)arn-509、e100和hpmcaslg；

b)arn-509、e100和hpmcaslf；

c)arn-509、l100-55和hpmcaslg；或

d)arn-509、l100-55和hpmcaslf。

本發(fā)明的固體分散體中優(yōu)選級別的聚(甲基)丙烯酸酯共聚物為l100-55。

本發(fā)明的固體分散體中hpmcas的優(yōu)選等級是hpmcaslg，因?yàn)槠渚哂懈煤透踩奶幚硇再|(zhì)。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所描述的固體分散體中arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比在1:1至1:10的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在1:1至1:5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1:1至1:3的范圍內(nèi)，或在1:2至1:3的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比為1:2。在本發(fā)明的一個(gè)方面，arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比為1:3。在本發(fā)明的一個(gè)方面，arn-509:(l100-55和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2。在本發(fā)明的一個(gè)方面，arn-509:(l100-55和hpmcaslg)的重量/重量比為1:3。在本發(fā)明的一個(gè)方面，arn-509:(e100和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2。在本發(fā)明的一個(gè)方面，arn-509:(e100和hpmcaslg)的重量/重量比為1:3。在本發(fā)明的一個(gè)方面，arn-509:(l100-55和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2。在本發(fā)明的一個(gè)方面，arn-509:(l100-55和hpmcaslf)的重量/重量比為1:3。在本發(fā)明的一個(gè)方面，arn-509:(e100和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2。在本發(fā)明的一個(gè)方面，arn-509:(e100和hpmcaslf)的重量/重量比為1:3。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的固體分散體中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與hpmcas的重量/重量比在5:95至95:5的范圍內(nèi)，更具體地在10:90至90:10的范圍內(nèi)，更具體地在25:75至75:25的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，如本文所述的固體分散體中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與hpmcas的重量/重量比為50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是由如本文所述的固體分散體組成的顆粒。

本發(fā)明的一個(gè)方面是由包含arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas的固體分散體組成的顆粒，具體地其中arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比為1:2或1:3，更具體地，其中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與hpmcas的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是由包含以下項(xiàng)的固體分散體組成的顆粒：

a)arn-509、e100和hpmcaslg；具體地，其中arn-509:(e100和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中e100:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；

b)arn-509、e100和hpmcaslf；具體地，其中arn-509:(e100和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中e100:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；

c)arn-509、l100-55和hpmcaslg；具體地，其中arn-509:(l100-55和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中l100-55:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；或

d)arn-509、l100-55和hpmcaslf；具體地，其中arn-509:(l100-55和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中l100-55:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是由以arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas組成的固體分散體組成的顆粒，具體地其中arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比為1:2或1:3，更具體地，其中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與hpmcas的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是由固體分散體組成的顆粒，所述固體分散體由以下項(xiàng)組成：

a)arn-509、e100和hpmcaslg；具體地，其中arn-509:(e100和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中e100:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；

b)arn-509、e100和hpmcaslf；具體地，其中arn-509:(e100和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中e100:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；

c)arn-509、l100-55和hpmcaslg；具體地，其中arn-509:(l100-55和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中l100-55:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；或

d)arn-509、l100-55和hpmcaslf；具體地，其中arn-509:(l100-55和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中l100-55:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含如上所述的固體分散體的顆粒。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體包含arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas，具體地，其中arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比為1:2或1:3，更具體地，其中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與hpmcas的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體包含以下項(xiàng)：

a)arn-509、e100和hpmcaslg；具體地，其中arn-509:(e100和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中e100:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；

b)arn-509、e100和hpmcaslf；具體地，其中arn-509:(e100和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中e100:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；

c)arn-509、l100-55和hpmcaslg；具體地，其中arn-509:(l100-55和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中l100-55:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；或

d)arn-509、l100-55和hpmcaslf；具體地，其中arn-509:(l100-55和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中l100-55:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含固體分散體的顆粒，該固體分散體由arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas組成，具體地，其中arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比為1:2或1:3，更具體地，其中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物與hpmcas的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含固體分散體的顆粒，所述固體分散體由以下項(xiàng)組成：

a)arn-509、e100和hpmcaslg；具體地，其中arn-509:(e100和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中e100:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；

b)arn-509、e100和hpmcaslf；具體地，其中arn-509:(e100和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中e100:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；

c)arn-509、l100-55和hpmcaslg；具體地，其中arn-509:(l100-55和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中l100-55:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50；或

d)arn-509、l100-55和hpmcaslf；具體地，其中arn-509:(l100-55和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3；更具體地，其中l100-55:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出包含arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas的混合物以及隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出由arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas組成的混合物以及隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個(gè)方面，arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物:hpmcas的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出包含arn-509、l100-55和hpmcaslg的混合物以及隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個(gè)方面，如本文所述的顆粒可通過如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出由arn-509、l100-55和hpmcaslg組成的混合物以及隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個(gè)方面，arn-509:(l100-55和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，l100-55:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出包含arn-509、e100和hpmcaslg的混合物以及隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出由arn-509、e100和hpmcaslg組成的混合物以及隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個(gè)方面，arn-509:(e100和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，e100:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的顆粒可通過如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出包含arn-509、l100-55和hpmcaslf的混合物以及隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出由arn-509、l100-55和hpmcaslf組成的混合物以及隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個(gè)方面，arn-509:(l100-55和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，l100-55:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出包含arn-509、e100和hpmcaslf的混合物以及隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個(gè)方面，如本文所述的顆粒可通過如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出由arn-509、e100和hpmcaslf組成的混合物以及隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個(gè)方面，arn-509:(e100和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，e100:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的顆粒可通過如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥包含溶解于合適溶劑中的arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas的混合物。在一個(gè)方面，如本文所述的顆粒可通過如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥由溶解于合適溶劑中的arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas組成的混合物。在一個(gè)方面，arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物:hpmcas的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的顆粒可通過如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥包含溶解于合適溶劑中的arn-509、l100-55和hpmcaslg的混合物。在一個(gè)方面，如本文所述的顆粒可通過如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥由溶解于合適溶劑中的arn-509、l100-55和hpmcaslg組成的混合物。在一個(gè)方面，arn-509:(l100-55和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，l100-55:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥包含溶解于合適溶劑中的arn-509、e100和hpmcaslg的混合物。在一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥由溶解于合適溶劑中的arn-509、e100和hpmcaslg組成的混合物。在一個(gè)方面，arn-509:(e100和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，e100:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥包含溶解于合適溶劑中的arn-509、l100-55和hpmcaslf的混合物。在一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥由溶解于合適溶劑中的arn-509、l100-55和hpmcaslf組成的混合物。在一個(gè)方面，arn-509:(l100-55和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，l100-55:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥包含溶解于合適溶劑中的arn-509、e100和hpmcaslf的混合物。在一個(gè)方面，如本文所述的顆?？赏ㄟ^如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥由溶解于合適溶劑中的arn-509、e100和hpmcaslf組成的混合物。在一個(gè)方面，arn-509:(e100和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，e100:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含如本文所述的藥學(xué)上可接受的載體和固體分散體的藥物制劑。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含如本文所述的藥學(xué)上可接受的載體和顆粒(具體地多個(gè)顆粒)的藥物制劑。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含藥學(xué)上可接受的載體和固體分散體的藥物制劑，所述固體分散體包含arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas。本發(fā)明的一個(gè)方面是包含藥學(xué)上可接受的載體和固體分散體的藥物制劑，所述固體分散體由arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas組成。在一個(gè)方面，arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物:hpmcas的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含藥學(xué)上可接受的載體和固體分散體的藥物制劑，所述固體分散體包含arn-509、l100-55和hpmcaslg。本發(fā)明的一個(gè)方面是包含藥學(xué)上可接受的載體和固體分散體的藥物制劑，所述固體分散體由arn-509、l100-55和hpmcaslg組成。在一個(gè)方面，arn-509:(l100-55和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，l100-55:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含藥學(xué)上可接受的載體和固體分散體的藥物制劑，所述固體分散體包含arn-509、e100和hpmcaslg。本發(fā)明的一個(gè)方面是包含藥學(xué)上可接受的載體和固體分散體的藥物制劑，所述固體分散體由arn-509、e100和hpmcaslg組成。在一個(gè)方面，arn-509:(e100和hpmcaslg)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，e100:hpmcaslg的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含藥學(xué)上可接受的載體和固體分散體的藥物制劑，所述固體分散體包含arn-509、l100-55和hpmcaslf。本發(fā)明的一個(gè)方面是包含藥學(xué)上可接受的載體和固體分散體的藥物制劑，所述固體分散體由arn-509、l100-55和hpmcaslf組成。在一個(gè)方面，arn-509:(l100-55和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，l100-55:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是包含藥學(xué)上可接受的載體和固體分散體的藥物制劑，所述固體分散體包含arn-509、e100和hpmcaslf。本發(fā)明的一個(gè)方面是包含藥學(xué)上可接受的載體和固體分散體的藥物制劑，所述固體分散體由arn-509、e100和hpmcaslf組成。在一個(gè)方面，arn-509:(e100和hpmcaslf)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，e100:hpmcaslf的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。

本發(fā)明的一個(gè)方面是藥物制劑，其包含藥學(xué)上可接受的載體以及包含固體分散體的顆粒(具體地多個(gè)顆粒)，所述固體分散體包含arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas。本發(fā)明的一個(gè)方面是藥物制劑，其包含藥學(xué)上可接受的載體以及包含固體分散體的顆粒(具體地多個(gè)顆粒)，所述固體分散體由arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas組成。在一個(gè)方面，arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物:hpmcas的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。在一個(gè)方面，該顆?？赏ㄟ^如本文所述的噴霧干燥方式獲得，具體地通過如本文所述的噴霧干燥方式獲得。在一個(gè)方面，該顆?？赏ㄟ^如本文所述的熔融擠出方式獲得，具體地通過如本文所述的熔融擠出方式獲得。在一個(gè)方面，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物選自l100-55和e100。在一個(gè)方面，hpmcas選自hpmcaslg和hpmcaslf。

本發(fā)明的一個(gè)方面是藥物制劑，其包含藥學(xué)上可接受的載體和由固體分散體組成的顆粒(具體地多個(gè)顆粒)，所述固體分散體由arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas組成。本發(fā)明的一個(gè)方面是藥物制劑，其包含藥學(xué)上可接受的載體和由固體分散體組成的顆粒(具體地多個(gè)顆粒)，所述固體分散體由arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas組成。在一個(gè)方面，arn-509:(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas)的重量/重量比為1:2或1:3。在一個(gè)方面，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物:hpmcas的重量/重量比在25:75至75:25的范圍內(nèi)，或?yàn)?5:75、50:50、或75:25；優(yōu)選50:50。在一個(gè)方面，該顆?？赏ㄟ^如本文所述的噴霧干燥方式獲得，具體地通過如本文所述的噴霧干燥方式獲得。在一個(gè)方面，該顆?？赏ㄟ^如本文所述的熔融擠出方式獲得，具體地通過如本文所述的熔融擠出方式獲得。在一個(gè)方面，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物選自l100-55和e100。在一個(gè)方面，hpmcas選自hpmcaslg和hpmcaslf。

本發(fā)明的一個(gè)方面是如本文所述的固體分散體，該固體分散體中不存在表面活性劑。

本發(fā)明的一個(gè)方面是如本文所述的顆粒，該顆粒中不存在表面活性劑。

本發(fā)明的一個(gè)方面是如本文所述的藥物制劑，該藥物制劑中不存在表面活性劑。

本發(fā)明的一個(gè)方面是如本文所述的固體分散體，該固體分散體中arn-509是唯一的活性藥物成分。

本發(fā)明的一個(gè)方面是如本文所述的顆粒，該顆粒中arn-509是唯一的活性藥物成分。

本發(fā)明的一個(gè)方面是如本文所述的藥物制劑，該藥物制劑中arn-509是唯一的活性藥物成分。

在如本文所述的固體分散體或顆?；蛩幬镏苿┲?，arn-509以堿形式存在或作為藥學(xué)上可接受的加成鹽存在，具體地是作為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽存在。優(yōu)選地，arn-509以堿形式存在。

藥學(xué)上可接受的加成鹽意指包含具有治療活性的無毒鹽形式。酸加成鹽形式可以通過用合適的酸處理堿形式的arn-509來獲得，該合適的酸為諸如無機(jī)酸或有機(jī)酸，無機(jī)酸包括但不限于：氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸等酸類；硫酸；硝酸；磷酸；偏磷酸等酸；有機(jī)酸包括但不限于：醋酸、三氟醋酸、三甲基醋酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙醇酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥乙基磺酸、苯甲酸、肉桂酸、氫化肉桂酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、2-萘磺酸、環(huán)己氨磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸、己酸、環(huán)戊基丙酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、4-甲基雙環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、叔丁基醋酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯醋酸、苯丁酸、丙戊酸等酸。

相反，所述鹽形式可以通過用合適的堿處理而轉(zhuǎn)化為游離堿形式。

還包括arn-509及其鹽能夠形成的水合物、溶劑加成形式，以及它們的混合物。這種形式的示例是例如水合物、醇化物等，如乙醇化物。

一般來講，用于成人治療的劑量通常在每天0.01mg至5000mg的范圍內(nèi)。在一個(gè)方面，用于成人治療的劑量為每天約1mg至約1000mg。在另一個(gè)方面，用于成人治療的劑量為每天約100mg至約500mg。在另一個(gè)方面，用于成人治療的劑量為每天240mg。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，arn-509施用的確切劑量和頻率可取決于所治療的特定病癥、所治療病癥的嚴(yán)重性、特定患者的年齡、體重和總體身體狀況以及個(gè)人可能正在服用的其他藥劑。此外，很明顯，所述每日量可根據(jù)接收治療的受試者的響應(yīng)和/或根據(jù)開具arn-509的醫(yī)師的評價(jià)降低或增加。因此，本文提及的劑量僅供指導(dǎo)，并不意圖在任何程度上限制本發(fā)明的范圍或用途。在本發(fā)明的一個(gè)方面，日劑量適宜地以單次劑量或以同時(shí)(或在短時(shí)間段內(nèi))或適當(dāng)間隔，例如兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)亞劑量/天施用的分次劑量提供。在本發(fā)明的一個(gè)方面，日劑量以4次分劑量施用。在本發(fā)明的一個(gè)方面，日劑量以同時(shí)(或在短時(shí)間段內(nèi))施用的4次分劑量施用。在本發(fā)明的一個(gè)方面，日劑量以3次分劑量施用。在本發(fā)明的一個(gè)方面，日劑量以同時(shí)(或在短時(shí)間段內(nèi))施用的3次分劑量施用。在本發(fā)明的一個(gè)方面，日劑量以2次分劑量施用。在本發(fā)明的一個(gè)方面，日劑量以同時(shí)(或在短時(shí)間段內(nèi))施用的2次分劑量施用。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，藥物制劑包含240mgarn-509。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，藥物制劑包含120mgarn-509。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，藥物制劑包含60mgarn-509。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，藥物制劑包含240mgarn-509。該藥物制劑每天施用一次。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，藥物制劑包含120mgarn-509。所述制劑中的兩種每天施用，優(yōu)選地同時(shí)(或在短時(shí)間段內(nèi))施用。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，藥物制劑包含60mgarn-509。所述制劑中的四種每天施用，優(yōu)選地同時(shí)(或在短時(shí)間段內(nèi))施用。

本發(fā)明的制劑還可以與另一種抗癌劑，具體地與另一種抗前列腺癌劑，更具體地與抑制17α-羥化酶/c17,20-裂解酶(cyp17)的雄激素生物合成抑制劑(具體地醋酸阿比特龍)組合使用。本發(fā)明的制劑還可與潑尼松組合。

因此，本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑與另一種抗癌劑的組合，具體地與另一種抗前列腺癌劑的組合，更具體地與抑制17α-羥化酶/c17,20-裂解酶(cyp17)的雄激素生物合成抑制劑(具體地醋酸阿比特龍)的組合。

所述組合還可包含潑尼松。

術(shù)語“固體分散體”是指包含至少兩種組分的固態(tài)(與液態(tài)或氣態(tài)相反)的體系，其中一種組分或多或少均勻地分散遍及在其它一種或多種組分中。當(dāng)各組分的所述分散體使得整個(gè)體系是化學(xué)上及物理上均勻或均質(zhì)的，或者由如熱動(dòng)力學(xué)中定義的一個(gè)相組成時(shí)，這種固體分散體在本文中將被稱為“固溶體”。固溶體是優(yōu)選的物理體系，因?yàn)槠渲械慕M分對于施用該組分的生物體而言通常是可輕易生物利用的。此優(yōu)點(diǎn)可以通過以下事實(shí)來解釋：當(dāng)與液體介質(zhì)如胃液接觸時(shí)，所述固溶體可以輕易形成液體溶液。易于溶解可至少部分歸因于以下事實(shí)：從固溶體中溶出組分所需的能量小于從結(jié)晶或微晶固相溶出組分所需的能量。

術(shù)語“固體分散體”還包括整體均質(zhì)性比固溶體差的分散體。這種分散體是在化學(xué)和物理上整體均勻的，或者包含多于一個(gè)相。例如，術(shù)語“固體分散體”還涉及呈固態(tài)的體系，其包含至少兩種組分(a)(活性成分)以及(b)(聚合物(聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas))，并且具有這樣的域或小區(qū)域：其中非晶態(tài)微晶或結(jié)晶(a)、或非晶態(tài)微晶或結(jié)晶(b)或兩者幾乎均勻地分散于另一種包含(b)、或(a)、或包含(a)和(b)的固體溶液的相中。所述域是指這樣的區(qū)域：其與體系的整體尺寸相比，具有一些顯著不同的物理特征、尺寸較小，并且在整個(gè)系統(tǒng)中均勻且隨機(jī)分布。

優(yōu)選的是其中arn-509為非結(jié)晶相的如本文所述的固體分散體或顆粒，因?yàn)樗鼈兿噍^于其中部分或全部arn-509為微晶或結(jié)晶形式的那些固體分散體或顆粒來說，在本質(zhì)上具有更快的溶解速率。

另選地，固體分散體可為分散體的形式：其中無定形或微晶arn-509或無定形或微晶聚(甲基)丙烯酸酯共聚物或無定形或微晶hpmcas或多或少地均勻分散在包含arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas的固體溶液中。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，arn-509以無定形形式存在于如本文所述的固體分散體中。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的固體分散體是固溶體。

用于制備本發(fā)明的固體分散體的各種技術(shù)包括熔融擠出(例如熱熔融擠出)、噴霧干燥和溶液蒸發(fā)，具體地在熱熔融擠出和噴霧干燥中，噴霧干燥是優(yōu)選的。

根據(jù)本發(fā)明的顆粒可以通過首先制備各組分的固體分散體，然后任選地粉碎或研磨所述分散體來制備。

熔融擠出方法包括以下步驟：

a)混合arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas，

b)任選地將添加劑與如此獲得的混合物共混，

c)加熱由此獲得的共混物，直到獲得均質(zhì)的熔體，

d)迫使由此獲得的熔體穿過一個(gè)或多個(gè)噴嘴；以及

e)將熔體冷卻直至凝固。

術(shù)語“熔融(melt/melting)”不僅意味著從固態(tài)到液態(tài)的改變，而且還可以指過渡到玻璃態(tài)或橡膠態(tài)，并且其中混合物的一種組分可能或多或少地嵌入到另一種組分中。在特定情況下，一種組分將熔融，并且其它組分將溶解在該熔體中從而形成溶液，該溶液在冷卻時(shí)可形成具有有利溶解性質(zhì)的固溶體。

熔融擠出的一個(gè)重要參數(shù)是熔融擠出機(jī)工作的溫度。對于本發(fā)明的熔融擠出方法，工作溫度優(yōu)選地在約160℃和約190℃之間的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約160℃和175℃之間的范圍內(nèi)。溫度下限由在使用一組給定擠出條件的擠出過程中arn-509仍然在熔融的溫度點(diǎn)限定。當(dāng)arn-509未完全熔融時(shí)，擠出物可能無法提供所需的生物利用度。當(dāng)混合物的粘度太高時(shí)，熔融擠出的過程將較為困難。在較高的溫度下，組分可能分解至不可接受的水平。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)出要使用的最合適的溫度范圍。

吞吐率也是重要的，因?yàn)楫?dāng)組分與加熱元件保持太長時(shí)間的接觸時(shí)可能開始分解。

應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能夠在上述給定范圍內(nèi)優(yōu)化熔融擠出過程的參數(shù)。工作溫度也可以由擠出機(jī)的類型或所使用的擠出機(jī)內(nèi)的構(gòu)造類型決定。在擠出機(jī)中熔融、混合和溶解組分所需的大部分能量可由加熱元件提供。然而，擠出機(jī)內(nèi)材料的摩擦力也可以為混合物提供大量能量，并且有助于形成組分的均質(zhì)熔體。

本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到用于制備本發(fā)明主題的最合適擠出機(jī)，諸如例如單螺桿、雙螺桿擠出機(jī)或多螺桿擠出機(jī)。

對溶于合適溶劑中的各組分的混合物進(jìn)行噴霧干燥，還產(chǎn)生了所述組分的固體分散體，或包含所述組分的固體分散體，或由所述組分的固體分散體組成的顆粒，并且可以是熔融擠出方法的可用替代形式，在其中聚(甲基)丙烯酸酯共聚物或hpmcas未穩(wěn)定到足以承受擠出條件和其中殘留溶劑可以有效地從固體分散體中去除的那些情況下尤為如此。另一種可能的制備由以下步驟組成：在合適的溶劑中制備組分的混合物，將所述混合物倒到大表面上以形成薄膜，并從薄膜中蒸發(fā)溶劑。

適用于噴霧干燥的溶劑可為其中arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物(具體地l100-55或e100)、以及hpmcas(具體為hpmcaslg或hpmcaslf)可混溶的任何有機(jī)溶劑。在本發(fā)明的一個(gè)方面，溶劑的沸點(diǎn)低于固體分散體的tg(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)。此外，溶劑應(yīng)具有相對較低的毒性，并被從分散體中去除至根據(jù)國際(藥品注冊)協(xié)調(diào)會(huì)議(ich)指南的可接受水平。將溶劑去除至此水平可能需要后續(xù)干燥步驟，諸如在噴霧干燥過程之后進(jìn)行盤式干燥。溶劑包括：醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇，特別是甲醇；酮類，諸如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮；酯類，諸如乙酸乙酯和乙酸丙酯；以及各種其他溶劑，諸如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。還可以使用較低揮發(fā)性的溶劑，諸如二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。在本發(fā)明的一個(gè)方面，適用于噴霧干燥的溶劑是多種溶劑的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，用于噴霧干燥的溶劑為醇和丙酮的混合物，具體地甲醇和丙酮的混合物，更具體地甲醇和丙酮1:9(重量:重量)的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，用于噴霧干燥的溶劑為醇和二氯甲烷的混合物，具體地甲醇和二氯甲烷的混合物，更具體地甲醇和二氯甲烷6:4(重量:重量)或5:5(重量:重量)的混合物，優(yōu)選5:5(重量:重量)。

如本文所述的顆粒具有約1500μm，約1000μm，約500μm，約400μm，約250μm，約200μm，約150μm，約125μm，約100μm，約70μm，約65μm，約60μm，約55μm，約50μm，約45μm，約40μm，約35μm，約30μm，約25μm，或約20μm的d50。通過噴霧干燥獲得的顆粒優(yōu)選地具有落入約20μm至約100μm的范圍內(nèi)的d50值，具體地落入約20μm至約70μm的范圍內(nèi)的d50值，更具體地約20μm、約25μm、約30μm、約35μm、約40μm、約45μm、約50μm、約55μm、約60μm、約65μm，或約70μm的d50值。

如本文所用，術(shù)語d50具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)含意，并且可以通過本領(lǐng)域已知的粒度測量技術(shù)，諸如例如沉降場流分級分離法、光子相關(guān)光譜學(xué)、激光衍射或圓盤離心進(jìn)行測量。本文提及的d50可與顆粒的體積分布有關(guān)。在這種情況下，“50μm的d⁵⁰”意指至少50％體積的顆粒具有小于50μm的粒度。這同樣適用于所提及的其他粒徑。以類似的方式，d50粒度可能與顆粒的重量分布有關(guān)。在這種情況下，“50μm的d50”意指至少50％重量的顆粒具有小于50μm的粒度。這同樣適用于所提及的其他粒徑。通常，體積和重量分布導(dǎo)致平均粒度值相同或大致相同。

粒度可以是確定壓片速度的重要因素，具體地是確定流動(dòng)性并且因此確定大規(guī)模的特定劑型或制劑的可制造性以及最終產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素。例如，對于膠囊劑，粒度可優(yōu)選地在約100至約1500μm的范圍內(nèi)(d50)；對于片劑，粒度優(yōu)選地小于250μm，更優(yōu)選地小于100μm(d50)。太小的顆粒(<10-20μm)通常會(huì)導(dǎo)致片劑沖頭上發(fā)生粘附并帶來可制造性問題。

如本文所述的顆粒或固體分散體還可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，諸如例如增塑劑、風(fēng)味劑、著色劑、防腐劑等。尤其是在通過熱熔融擠出制備的情況下，所述賦形劑不應(yīng)該是熱敏感的，換句話說，它們在熔融擠出機(jī)的工作溫度下不應(yīng)表現(xiàn)出任何可感知的降解或分解。

合適的增塑劑是藥學(xué)上可接受的，并且包括低分子量多元醇，諸如乙二醇、丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙二醇；聚乙二醇，諸如二甘醇、三甘醇、四甘醇；分子量低于1,000g/mol的其他聚乙二醇；分子量低于200g/mol的聚丙二醇；乙二醇醚，諸如單丙二醇單異丙基醚；丙二醇單乙醚；二乙二醇單乙基醚；酯類增塑劑，諸如檸檬酸三乙酯、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、乙醇酸烯丙酯；以及胺，諸如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單異丙醇胺；三亞乙基四胺、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇等。其中優(yōu)選的是低分子量聚乙二醇、乙二醇、低分子量聚丙二醇，特別是丙二醇。

在本發(fā)明的一個(gè)方面，如本文所述的顆?；蚬腆w分散體不含增塑劑。

本發(fā)明的固體分散體或顆粒可以配制成包含治療有效量的arn-509的藥物制劑。盡管首先設(shè)想了用于口服的藥物制劑如片劑和膠囊劑，但本發(fā)明的固體分散體或顆粒也可用于制備例如用于經(jīng)直腸給藥的藥物制劑。優(yōu)選的制劑是適于成形為片劑而口服的那些制劑。它們可以通過常規(guī)壓片技術(shù)，使用常規(guī)成分或賦形劑(藥學(xué)上可接受的載體)并使用常規(guī)壓片機(jī)來制備。為了方便哺乳動(dòng)物吞咽這種制劑，有利的是為所述制劑，尤其是片劑賦予適當(dāng)?shù)男螤?。片劑上的膜包衣可進(jìn)一步有助于片劑的易于可吞咽性。

本發(fā)明的制劑，具體地是片劑，可包含一種或多種常規(guī)賦形劑(藥學(xué)上可接受的載體)，諸如崩解劑、稀釋劑、填充劑、粘結(jié)劑、緩沖劑、潤滑劑、助流劑、增稠劑、甜味劑、風(fēng)味劑和著色劑。一些賦形劑可用于多種目的。優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑包含崩解劑、稀釋劑或填充劑、潤滑劑和助流劑。

合適的崩解劑是具有大膨脹系數(shù)的那些崩解劑。其示例是親水性、不溶性或難溶于水的交聯(lián)聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)和交聯(lián)羧甲纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。根據(jù)本發(fā)明的片劑中的崩解劑的量可以合宜地在約3％至約15％(w/w)的范圍內(nèi)，并且優(yōu)選地在約3％至7％的范圍內(nèi)，具體地為約5％(w/w)。由于崩解劑因其性質(zhì)而在批量使用時(shí)產(chǎn)生緩釋制劑，所以有利的是用稱為稀釋劑或填充劑的惰性物質(zhì)稀釋它們。

可以使用各種材料作為稀釋劑或填充劑。稀釋劑或填充劑的示例是乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、纖維素(例如微晶纖維素(avicel^tm)、硅化微晶纖維素)、二水合或無水二堿式磷酸氫鈣，以及本領(lǐng)域已知的其他物質(zhì)，以及它們的混合物(例如乳糖一水合物(75％)與微晶纖維素(25％)的噴霧干燥混合物，其可作為microcelac^tm)商購獲得。優(yōu)選的是微晶纖維素和硅化微晶纖維素。片劑中稀釋劑或填充劑的量可以合宜地在約20％至約70％(w/w)的范圍內(nèi)，并且優(yōu)選地在約55％至約60％(w/w)的范圍內(nèi)。

潤滑劑和助流劑可以用于制造某些劑型，并且將通常在制造片劑時(shí)使用。潤滑劑和助流劑的示例是氫化植物油，例如氫化棉籽油、硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、膠態(tài)無水二氧化硅滑石，它們的混合物，以及本領(lǐng)域中已知的其他物質(zhì)。受關(guān)注的潤滑劑是硬脂酸鎂，以及硬脂酸鎂與膠態(tài)二氧化硅的混合物。優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。優(yōu)選的助流劑是膠態(tài)無水二氧化硅。

助流劑通常占總片劑重量的0.2％至7.0％，具體地0.5％至1.5％，更具體地1％至1.5％(w/w)。

潤滑劑通常占總片劑重量的0.2％至7.0％，具體地0.2％至1％，更具體地0.5％至1％(w/w)。

其他賦形劑如著色劑和顏料也可加入到本發(fā)明的制劑中。著色劑和顏料包括二氧化鈦和適用于食品的染料。著色劑是本發(fā)明制劑中的任選成分，在使用著色劑時(shí)，著色劑可以基于總片劑重量計(jì)至多3.5％的量存在。

風(fēng)味劑在制劑中是任選的，并且可以選自合成風(fēng)味油和調(diào)味芳香劑或天然油，來自植物葉、花、果實(shí)等的提取物，以及它們的組合。這些風(fēng)味劑可包括肉桂油、冬青油、胡椒薄荷油、月桂油、茴香油、桉樹、百里香油。還可用作風(fēng)味劑的是香草、柑橘油(包括檸檬、橙子、葡萄、酸橙和柚子)，以及水果香精(包括蘋果、香蕉、梨、桃、草莓、懸鉤子、櫻桃、李子、菠蘿、杏等)。風(fēng)味劑的量可取決于許多因素，包括所需的感官效果。通常，風(fēng)味劑將以約0％至約3％(w/w)的量存在。

如在本領(lǐng)域中已知的，可在壓片之前對片劑共混物進(jìn)行干法制?；驖穹ㄖ屏?。壓片過程本身原是標(biāo)準(zhǔn)的，并且易于通過使用常規(guī)壓片機(jī)使得自所需各成分共混物或混合物的片劑形成為適當(dāng)形狀來實(shí)踐。

可對本發(fā)明的片劑進(jìn)一步進(jìn)行膜包衣，例如以改善味道，從而提供易吞咽性和美觀大方的外觀。許多合適的聚合物膜包衣材料是本領(lǐng)域中已知的。優(yōu)選的膜包衣材料是opadryii85f210036green。在此也可使用其他合適的成膜聚合物，包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hpmc)，尤其是hpmc29105mpa.s和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，膜包衣還可包含增塑劑(例如丙二醇)和任選地顏料(例如二氧化鈦)。膜包衣懸浮液還可包含滑石作為抗粘合劑。在根據(jù)本發(fā)明的片劑中，膜包衣按重量計(jì)優(yōu)選地占總片劑重量的約3％(w/w)或更低。

優(yōu)選的制劑是其中如本文所述的顆?；蚬腆w分散體的重量的范圍為制劑總重量的20％至40％，具體地30％至40％的那些。

本發(fā)明還涉及一種制備如本文所述的固體分散體的方法，包括共混arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas，以及在約160℃至約190℃范圍內(nèi)的溫度下擠出所述共混物。

本發(fā)明還涉及一種制備如本文所述的顆粒的方法，包括共混arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas，在約160℃至約190c范圍內(nèi)的溫度下擠出所述共混物，研磨擠出物，以及任選地篩分顆粒。

可使用的合適的擠出機(jī)是haake微型擠出機(jī)(haakemini-extruder)、leistritz18mm擠出機(jī)以及l(fā)eistritz27mm擠出機(jī)。

本發(fā)明還涉及一種制備如本文所述的顆粒或固體分散體的方法，包括在合適的溶劑中混合arn-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和hpmcas，以及噴霧干燥所述混合物。在一個(gè)方面，合適的溶劑是二氯甲烷和甲醇的混合物。在一個(gè)方面，合適的溶劑為二氯甲烷和甲醇的混合物，其中混合物中二氯甲烷與甲醇的比率為4:6(重量/重量)或5:5(重量/重量)，優(yōu)選5:5(重量/重量)。

用于制備如本文所述的固體分散體或顆粒的arn-509的優(yōu)選結(jié)晶形式是b型，其為無水結(jié)晶形式(參見下文，并參考wo2013/184681，該專利以引用方式并入本文)。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備如本文所述的藥物制劑，具體地為片劑或膠囊劑形式的藥物制劑的方法，其特征在于將治療有效量的如本文所述的固體分散體或顆粒與藥學(xué)上可接受的載體共混，并且將所述共混物壓制成片劑或?qū)⑺龉不煳锾畛湓谀z囊中。

此外，本發(fā)明涉及如本文所述的固體分散體或顆粒，其用于制備施用(具體地口服施用)于患有雄激素受體(ar)相關(guān)疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(具體地人)的藥物制劑，所述ar相關(guān)疾病或病癥具體地是癌癥，更具體地是前列腺癌，包括但不限于去勢抵抗性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、未經(jīng)化療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復(fù)發(fā)性激素敏感性前列腺癌，或高風(fēng)險(xiǎn)非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。

本發(fā)明還涉及如本文所述的固體分散體或顆粒用于制備施用(具體地口服施用)于患有雄激素受體(ar)相關(guān)疾病或病癥的哺乳動(dòng)物(具體地人)的藥物制劑的用途，所述ar相關(guān)疾病或病癥具體地是癌癥，更具體地是前列腺癌，包括但不限于去勢抵抗性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、未經(jīng)化療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復(fù)發(fā)性激素敏感性前列腺癌，或高風(fēng)險(xiǎn)非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。

本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物(具體地人)的雄激素受體(ar)相關(guān)疾病或病癥的方法，所述ar相關(guān)疾病或病癥具體地是癌癥，更具體地是前列腺癌，包括但不限于去勢抵抗性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、未經(jīng)化療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復(fù)發(fā)性激素敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，所述方法包括將有效抗癌量的如本文所述的藥物制劑施用(具體地口服施用)于所述哺乳動(dòng)物(具體地人)。

本發(fā)明還涉及如本文所指定的藥物制劑用于制造用于治療雄激素受體(ar)相關(guān)疾病或病癥的藥物的用途，所述ar相關(guān)疾病或病癥具體地是癌癥，更具體地是前列腺癌，包括但不限于去勢抵抗性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、未經(jīng)化療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復(fù)發(fā)性激素敏感性前列腺癌，或高風(fēng)險(xiǎn)非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌?；蛘吡磉x地，本發(fā)明涉及如本文所指定的藥物制劑，其用于治療雄激素受體(ar)相關(guān)疾病或病癥，所述ar相關(guān)疾病或病癥具體地是癌癥，更具體地是前列腺癌，包括但不限于去勢抵抗性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、未經(jīng)化療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復(fù)發(fā)性激素敏感性前列腺癌，或高風(fēng)險(xiǎn)非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。

本發(fā)明還涉及適用于商業(yè)銷售的藥物包裝，其包括容器、如本文所述的藥物制劑，并且關(guān)聯(lián)有所述包裝書面材料。

本文中結(jié)合數(shù)值所使用的術(shù)語“約”意指在數(shù)值的上下文中具有其通常含義。必要時(shí)，字詞“約”可用數(shù)值±10％或±5％或±2％或±1％代替。

本文所引用的所有文獻(xiàn)全文以引用方式并入本文中。

以下實(shí)施例旨在說明本發(fā)明。

實(shí)施例1：arn-509形式

關(guān)于制備不同(結(jié)晶)形式的arn-509，參考wo2013/184681，其以引用方式并入本文?？墒褂貌煌?結(jié)晶或無定形)形式的arn-509來制備根據(jù)本發(fā)明的固體分散體、顆?；蛑苿?。

用于制備根據(jù)本發(fā)明的固體分散體、顆?；蛑苿┑腶rn-509的優(yōu)選形式為arn-509b型，其為無水晶體。其通過以下步驟來制備：在usp水中懸浮arn-509a型(參考wo2013/184681，包括衍射數(shù)據(jù))并將漿液加熱至55±5℃，在所述溫度下保持至少24小時(shí)，然后將漿液冷卻至25±5℃。過濾所得漿液，并將濕濾餅用usp水洗滌一次。將濕濾餅從過濾器中卸下并真空干燥，以得到arn-509b型。還參考下述實(shí)施例2。

a型的溶解度：在水中0.01mg/ml。

b型的溶解度：在水中0.004mg/ml。

實(shí)施例2

arn-509b型的表征

粉末xrd

在panalytical(飛利浦公司(philips))x’pertprompd衍射儀上進(jìn)行x射線粉末衍射(xrpd)分析。該儀器配備有culffx射線管。

將化合物涂抹在零背景樣本夾持器上。

儀器參數(shù)

測量條件

arn-509b型的x射線粉末衍射圖示出了衍射峰而沒有衍射暈，表明該化合物作為結(jié)晶產(chǎn)物存在。arn-509b型的xrd圖示于圖1中。

紅外光譜分析(顯微atr-ir)

使用合適的顯微atr附件分析樣品。

arn-509b型的光譜示于圖2中。

差示掃描量熱分析(dsc)

將化合物轉(zhuǎn)移到標(biāo)準(zhǔn)鋁制ta儀器(ta-instrument)樣品盤中。用適當(dāng)?shù)纳w子將樣品盤封閉，并在配備有rcs冷卻單元的ta-instrumentsq1000mtdsc上記錄dsc曲線，使用以下參數(shù)：

初始溫度：25℃

加熱速率：10℃/min

最終溫度：250℃

arn-509b型的dsc曲線顯示產(chǎn)品在194.9℃熔化，其中熔化熱為73j/g。參見圖3。

實(shí)施例3.1：制備arn-509:l-100-55:hpmcaslg1:1.5:1.5固體分散體

^a在處理過程中去除

(報(bào)告量為針對1g的sdp(噴霧干燥產(chǎn)物)而言)

將二氯甲烷和甲醇轉(zhuǎn)移到合適的容器中并開始攪拌。在連續(xù)攪拌下將arn-509b型加入到溶劑混合物中，并攪拌至溶解。將l100-55加到混合物中并攪拌。將hpmcaslg加到混合物中并過夜攪拌完成的混合物。當(dāng)成分完全混合時(shí)，使用合適的噴霧干燥器噴霧干燥混合物，例如具有以下參數(shù)的buchi微型噴霧干燥器：噴涂速率在7.3–7.5克/分鐘的范圍內(nèi)，出口溫度在40℃-42℃的范圍內(nèi)，并且冷凝器溫度在-19℃至-20℃的范圍內(nèi)。在合適的干燥器(例如使用真空、氮?dú)饬骱?0℃干燥溫度的托盤干燥器)中干燥噴霧干燥產(chǎn)物(sdp)。

以與如實(shí)施例3.1中所述類似的方式制備以下噴霧干燥產(chǎn)物：

arn-509:l100-55:hpmcaslg：1:0.75:2.25的sdp(由二氯甲烷/甲醇40/60的混合物噴霧干燥)

arn-509:l100-55:hpmcaslg：1:2.25:0.75的sdp(由二氯甲烷/甲醇50/50的混合物噴霧干燥)

實(shí)施例3.2：制備包含arn-509:l100-55:hpmcaslg：1:1.5:1.5的固體分散體的片劑

篩分(950μm)sdp、部分(2955/4124)的硅化微晶纖維素、部分(10/13)的膠態(tài)無水二氧化硅、以及部分(1/2)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并使用合適的共混機(jī)混合成均質(zhì)的共混物。通過使用合適的壓實(shí)技術(shù)制備干燥顆粒。對剩余的硅化微晶纖維素(1169/4124)、膠態(tài)無水二氧化硅(3/13)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1/2)進(jìn)行篩分，然后加入到干燥顆粒中并使用合適的共混機(jī)進(jìn)一步混合。對硬脂酸鎂進(jìn)行篩分，加入到共混物中，并使用合適的攪拌器進(jìn)一步混合。使用偏心壓片機(jī)將共混物壓制成片劑。

以與實(shí)施例3.2中所述類似的方式制備以下片劑3.3和3.4：

片劑3.3

片劑3.4

實(shí)施例4.1：制備arn-509:l100-55:hpmcaslg：通過熱熔融擠出(hme)制備1:1.5:1.5的固體分散體

使用合適的共混機(jī)在合適的容器中共混hpmcaslg、l100-55、以及arn-509b型。在合適的擠出機(jī)中、最大溫度165℃、螺桿轉(zhuǎn)速80rpm下進(jìn)行熱熔融擠出。收集熱熔融擠出物并在合適的研磨機(jī)中研磨。使用合適的篩篩分經(jīng)研磨的熱熔融擠出物。

實(shí)施例4.2：制備包含arn-509:l100-55:hpmcaslg：1:1.5:1.5的固體分散體的片劑

篩分(950μm)硅化微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)無水二氧化硅、以及熱熔融擠出物并使用合適的共混機(jī)混合成均質(zhì)的共混物。篩分硬脂酸鎂并加至共混物并且使用合適的共混機(jī)進(jìn)一步混合。使用偏心壓片機(jī)將共混物壓制成片劑。

實(shí)施例5.1：通過熱熔融擠出(hme)制備arn-509:l100-55:hpmcaslg：1:0.75:2.25的固體分散體

使用合適的共混機(jī)在合適的容器中共混hpmcaslg、l100-55、以及arn-509b型。在合適的擠出機(jī)中、最大溫度170℃、螺桿轉(zhuǎn)速80rpm下進(jìn)行熱熔融擠出。收集熱熔融擠出物并在合適的研磨機(jī)中研磨。使用合適的篩篩分經(jīng)研磨的熱熔融擠出物。

實(shí)施例5.2：制備包含arn-509:l100-55:hpmcaslg：1:0.75:2.25的固體分散體的片劑

篩分(950μm)硅化微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)無水二氧化硅、以及熱熔融擠出物并使用合適的共混機(jī)混合成均質(zhì)的共混物。篩分硬脂酸鎂并加至共混物并且使用合適的共混機(jī)進(jìn)一步混合。使用偏心壓片機(jī)將共混物壓制成片劑。

實(shí)施例6.1：通過熱熔融擠出(hme)制備arn-509:l100-55:hpmcaslg：1:2.25:0.75的固體分散體

使用合適的共混機(jī)在合適的容器中共混hpmcaslg、l100-55、以及arn-509b型。在合適的擠出機(jī)中、最大溫度165℃、螺桿轉(zhuǎn)速80rpm下進(jìn)行熱熔融擠出。收集熱熔融擠出物并在合適的研磨機(jī)中研磨。使用合適的篩篩分經(jīng)研磨的熱熔融擠出物。

實(shí)施例6.2：制備包含arn-509:l100-55:hpmcaslg：1:2.25:0.75的固體分散體的片劑

篩分(950μm)硅化微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)無水二氧化硅、以及熱熔融擠出物并使用合適的共混機(jī)混合成均質(zhì)的共混物。篩分硬脂酸鎂并加至共混物并且使用合適的共混機(jī)進(jìn)一步混合。使用偏心壓片機(jī)將共混物壓制成片劑。

實(shí)施例7：體外溶解研究

溶解方法

將片劑引入至300ml的sgfsp(無胃蛋白酶的模擬胃液)15分鐘、攪拌、100rpm(轉(zhuǎn)/分鐘)，之后在900ml的fassif(空腹?fàn)顟B(tài)的模擬腸液)中、攪拌、100rpm。在242nm下用uhplc-uv檢測測量溶解的arn-509％。

每個(gè)器皿中的劑量為120mg。使用60mg片劑。每個(gè)器皿中兩片片劑。

結(jié)果(作為時(shí)間(分鐘)的函數(shù)的溶解％)。