阿加曲班類(lèi)似物及其制備方法和醫(yī)藥用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種通式（I）所示的一種阿加曲班類(lèi)似物、其制備方法以及含有該類(lèi)似物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為凝血酶抑制劑的用途，其中通式（I）中的各取代基的定義與說(shuō)明書(shū)中的定義相同。本發(fā)明的阿加曲班類(lèi)似物供口服使用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】阿加曲班類(lèi)似物及其制備方法和醫(yī)藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種通式（I)所示的一阿加曲班類(lèi)似物、其制 備方法以及含有該類(lèi)似物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為凝血酶抑制劑的用 途。

【背景技術(shù)】
[0002] 動(dòng)脈硬化性閉塞癥是全身性動(dòng)脈粥樣硬化在肢體局部表現(xiàn)是全身性動(dòng)脈內(nèi)膜及 其中層呈退行性、增生性改變，使血管壁變硬縮小、失去彈性，從而繼發(fā)血栓形成致使遠(yuǎn)端 血流量進(jìn)行性減少或中斷?？砂l(fā)生于全身各主要?jiǎng)用}，多見(jiàn)于腹主動(dòng)脈下端和下肢的大中 動(dòng)脈。發(fā)生在腎動(dòng)脈以下的腹主動(dòng)脈與兩髂總動(dòng)脈者稱(chēng)為L(zhǎng)eriche綜合征。多發(fā)生于50 歲以上人群，男女之比約為6:1-9:1，發(fā)病率約0. 74%。
[0003] 急性缺血性腦卒中（AIS)又稱(chēng)腦梗死，是由于局部腦血流突然中斷引起局部腦 組織缺血壞死而致的相應(yīng)神經(jīng)功能缺損。急性缺血性腦卒中占全部腦卒中的60%_80%。其 急性期的時(shí)間劃分尚不統(tǒng)一，一般指發(fā)病后2周內(nèi)。急性缺血性腦卒中是工業(yè)化國(guó)家第3 死亡原因，僅次于心肌梗死和癌癥，同時(shí)它也是造成終身殘疾的首要原因。
[0004] 阿加曲班是由日本三菱（Mitsubishi)化學(xué)研究所最早研制合成的抗血栓藥首 先被應(yīng)用于臨床治療周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病，然后開(kāi)始將其用于治療急性腦血栓形成，以及 心肌梗死溶栓的輔助治療，并用于在抗凝血酶（AT)缺乏患者進(jìn)行血透時(shí)的抗凝處理。作 為全球首個(gè)選擇性抗凝血酶劑，阿加曲班于1990年2月在日本上市。迄今為止的臨床運(yùn) 用已驗(yàn)證其對(duì)腦血栓急性期、慢性動(dòng)脈閉塞癥及抗凝血酶III (ATIII)缺乏病人的血液 透析的療效。另外，作為預(yù)防和治療肝素誘導(dǎo)的血栓栓塞藥物。美國(guó)食品與藥品管理局 (FDA)在2000年批準(zhǔn)了史克必成（SmithKline Beecham)和得克薩斯生物技術(shù)公司（Texas Bitechnology)的可注射抗血栓小分子藥物阿加曲班（argatroban，Novastan)應(yīng)用于治療 和預(yù)防血栓形成及肝素誘導(dǎo)的免疫性疾病一血小板減少癥（HIT)，以及用于對(duì)需要進(jìn)行經(jīng) 皮冠脈介入術(shù)（PCI)病人的治療。2003年3月5日在美國(guó)中風(fēng)學(xué)會(huì)第28屆國(guó)際中風(fēng)大會(huì) 上公布的多中心二期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，阿加曲班在急性缺血性中風(fēng)治療中的療效顯著、 安全性高。而作為腦血栓急性期和慢性動(dòng)脈閉塞癥治療藥，阿加曲班2001年在韓國(guó)上市。 2002年12月，三菱制藥公司正式在中國(guó)上市慢性動(dòng)脈閉塞癥治療藥選擇性抗凝血酶劑阿 加曲班（Argatroban，Novastan)。后由天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司按6類(lèi)申報(bào)，在 2005年同其原料一起獲得生產(chǎn)。阿加曲班的上市是低分子抗凝劑發(fā)展的一個(gè)里程碑式藥 物。
[0005] 阿加曲班的基本信息如下： 英文名稱(chēng)：Argatroban 中文化學(xué)名稱(chēng)：（21?，41〇-4-甲基-1-[吧-0^)-3-甲基-1，2,3,4-四氫-8-喹啉磺酰 基-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

【權(quán)利要求】
1. 一種阿加曲班類(lèi)似物，其特征在于：由以下通式（I )所示的化合物或其藥用鹽： 其中：
R代表燒基、鏈稀基、煙氧撰氧基取代的燒基或撰氧基取代的燒基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿加曲班類(lèi)似物，其特征在于：其中R為烷基時(shí)，優(yōu)選異 丙基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿加曲班類(lèi)似物，其特征在于：其中R為鏈烯基時(shí)，優(yōu)選 乙稀基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿加曲班類(lèi)似物，其特征在于：其中R為烴氧羰氧基取 代的烷基時(shí)，其結(jié)構(gòu)如下式所示：
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種阿加曲班類(lèi)似物，其特征在于：其中&優(yōu)選氫、甲基；R2 優(yōu)選異丙基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿加曲班類(lèi)似物，其特征在于：其中R為羰氧基取代的 烷基時(shí)，其結(jié)構(gòu)如下式所示：
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿加曲班類(lèi)似物，其特征在于：其中&優(yōu)選氫、甲基；R2 優(yōu)選甲基、叔丁基。
8. 權(quán)利要求1通式（I )的一種阿加曲班類(lèi)似物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，包 括：
其中R的定義同權(quán)利要求1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1?7中任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于： 所述的阿加曲班類(lèi)似物，其給藥途徑為口服，劑型包括片劑、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、 顆粒劑、膠囊及干混懸劑；所述口服制劑是由活性原料阿加曲班類(lèi)似物化合物與輔料按制 劑學(xué)上的通用方法制得，所述輔料包括制劑學(xué)上所必需稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯 味劑、芳香劑或防腐劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備凝血酶抑制劑的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K38/05GK104098647SQ201410286097
【公開(kāi)日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年6月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月24日
【發(fā)明者】徐奎, 劉經(jīng)星 申請(qǐng)人:安徽省逸欣銘醫(yī)藥科技有限公司