專(zhuān)利名稱(chēng)：阿加曲班及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及化學(xué)合成藥物的制備方法，更具 體的說(shuō)是一種阿加曲班的合成方法。
背景技術(shù)：
腦卒中(Stroke )是腦中風(fēng)學(xué)名，是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙 性疾病。臨床表現(xiàn)以猝然昏樸、不省人事或突然發(fā)生口眼歪斜、半身不 遂、舌強(qiáng)言蹇、智力障礙為主要特征。腦中風(fēng)包括缺血性中風(fēng)(短暫性 腦缺血發(fā)作、動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腔隙性腦梗塞、腦栓塞)、 出血性中風(fēng)(腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血)、高血壓腦病和血管性癡呆四 大類(lèi)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)每年發(fā)生腦中風(fēng)病人達(dá)200萬(wàn)。發(fā)病率高達(dá)120/10 萬(wàn)?，F(xiàn)幸存中風(fēng)病人700萬(wàn)，其中450萬(wàn)病人不同程度喪失勞動(dòng)力和生 活不能自理。致殘率高達(dá)75%。如常見(jiàn)的導(dǎo)致患者遺留語(yǔ)言、感覺(jué)或運(yùn)動(dòng) 功能障礙，需長(zhǎng)期住院和家人照顧，給社會(huì)和家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)問(wèn)題， 更為嚴(yán)重的患者則可危及生命。在我國(guó)每年大約有300萬(wàn)人發(fā)生卒中， 近年還呈上升趨勢(shì)，且缺少急性期治療藥物。因此，充分認(rèn)識(shí)腦中風(fēng)的 嚴(yán)重性，提高腦中風(fēng)的治療與預(yù)防水平，降低腦中風(fēng)的發(fā)病率、致殘率 和死亡率是醫(yī)藥工作者的當(dāng)務(wù)之急。
阿加曲班(Argatroban )是目前為止世界上批準(zhǔn)的用于急性缺血性腦 卒中治療的唯一合成藥物，具有如下的優(yōu)點(diǎn)(l)直接凝血酶抑制劑， 對(duì)凝血酶具有高度的親和性，選擇性抑制凝血酶(2)分子量小，不但滅 活血液中游離狀態(tài)的凝血酶，而且還能進(jìn)入到血栓內(nèi)部，直接滅活已經(jīng) 與纖維蛋白結(jié)合的凝血栓(3)與凝血酶結(jié)合的速度非?？?，而且是一種 完全可逆的過(guò)程。起效快，停藥后很快恢復(fù)的特點(diǎn)使得阿加曲班即便過(guò) 量也很快自然恢復(fù)凝血功能(4)作用不依賴(lài)于體內(nèi)的抗凝血酶，極低濃 度時(shí)即可抑制由凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集。因此它比肝 素有更好的抗凝和抗血栓作用，可在發(fā)病48小時(shí)內(nèi)用藥，治療有效率高，
副反應(yīng)發(fā)生率低。
阿加曲班其化學(xué)名稱(chēng)為(2R，4R) -4-曱基-1-[^- ( (R，S)-3-曱 基-1， 2， 3， 4-四氫-8-喹啉磺酰基)-1^-精氨?；鵠-2-哌咬羧酸一水合物。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
阿加曲班于1970年由日本三菱化學(xué)研究所(三菱制藥林式會(huì)社)首 先合成。先被日本批準(zhǔn)治療外周血栓病和急性腦卒中。后被美國(guó)、法國(guó) 和英國(guó)幾家制藥公司購(gòu)買(mǎi)許可，陸續(xù)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用以肝素誘發(fā)的血 小板減少癥和血栓綜合癥。阿加曲班在癥狀改善及總有效率方面在抗血 栓藥中處于領(lǐng)先地位，其安全性與高效性為廣大腦卒中患者帶來(lái)了希望。 阿加曲班的問(wèn)世為急性缺血性腦卒中的治療提供了 一個(gè)新方案。
關(guān)于阿加曲班(Argatroban)的制備方法，目前文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的合成路線(xiàn)有 2條，第一條路線(xiàn)[EP8746; US4258192; US4201863; JP8115267〗。它是 以4-甲基哌啶為起始原料先制備中間體(2R, 4R ) -4-甲基-2-哌啶甲酸乙 酯。然后先與用t-BOC保護(hù)氨基的硝基L-精氨酸縮合，再與3-甲基-8-全啉磺酰氯縮合后經(jīng)過(guò)水解、氫化、水合得到阿加曲班。此條路線(xiàn)合成 工藝復(fù)雜，操作過(guò)程需在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，原料中有劇毒氣體光氣，操 作難度較大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
第二條路線(xiàn)[US 4， 117， 127; JP 02-212473; EP 823430; EP 8746; J .C .S Perk Trans 1 1981 (5) ; JP 02-212473]。它是用硝基L-精氨酸先 與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合后再與中間體(2R，4R) -4-曱基-2-哌啶甲 酸乙酯縮合，然后經(jīng)過(guò)水解、氫化、水合得到阿加曲班。此合成路線(xiàn)盡 管工藝方法相對(duì)簡(jiǎn)單，原料易得到，但在N2-(3-甲基-8喹啉磺?；?-『-硝基-L-精氨酸(羧化物)與(2R, 4R) 4MPE的縮合反應(yīng)中，文獻(xiàn)采用
的方法是先將羧化物制備為酰氯化物而后再進(jìn)行縮合，該方法使用的酰 氯化試劑為三氯氧磷、三氯化磷等等，其具有刺激性臭味，易吸潮，在 潮濕空氣中劇烈發(fā)煙，污染環(huán)境，對(duì)人體的呼吸道刺激較大，可引起刺 激癥狀及眼和皮膚灼傷。且采用此方法，操作復(fù)雜，收率較低，成本較 高，特別不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述方法中的缺點(diǎn)與不足，提供一種阿加曲班
的制備方法，它是對(duì)第二條路線(xiàn)中的L-精氨酸與3-甲基-8-喹啉磺酰氯 縮合后的側(cè)鏈與中間體(2R，4R) -4-曱基-2-哌啶甲酸乙酯縮合方法的重 要改進(jìn)。采用縮合劑疊氮化磷酸二苯酯、氰代磷酸二乙酯、氯代磷酸 二乙酯或溴代磷酸二乙酯等縮合劑在低溫至室溫條件下直接進(jìn)行縮合， 簡(jiǎn)化了操作，減少了污染，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種阿加曲班的合成方法，包括硝基L-精氨酸與夸啉磺酰氯縮合、 再與哌啶曱酸乙酯酰胺化反應(yīng)、然后經(jīng)水解、氫化得到阿加曲班；其特 征在于，所述的酰胺化反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中使羧化物(c-V)與(2R， 4R) 4MPE (Z-YH)在縮合劑，或縮合劑和脫水促進(jìn)劑的存在下反應(yīng)，其中羧 化物(c-V) : (2R， 4R) 4MPE ( Z-VII):縮合劑脫水促進(jìn)劑的摩爾比 1: 0.8-1.2: 0. 8-1. 2: 0-1.2。
L-HOOG—CH(CH2)3NHC-NH-N02 NHS02
^H3
2R,4R
"COOCH2CH3 H
羧化物(c-V)結(jié)構(gòu)式
Z"VD
(2R， 4R ) 4MPE ( Z-VII)
1C
本發(fā)明所述的酰胺化反應(yīng)的溫度條件為-10X:至30°C。優(yōu)選0至25
本發(fā)明所采用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、DMF、 二氯甲烷、氯仿或二甲
5
基亞砜。
本發(fā)明所述的酰胺化反應(yīng)，其中縮合劑為疊氮化磷酸二苯酯(DPPA )、 氰代磷酸二乙酯(DEPC)、氯代磷酸二乙酯或溴代磷酸二乙酯。
本發(fā)明所述的脫7JC促進(jìn)劑為吡咬、三乙胺、4-吡咯基吡啶、4-二曱氨 基吡啶(DMAP) 、 4-二甲基吡啶或N, N-二曱基苯胺。使用計(jì)量一般根據(jù) 需要選擇的范圍在0-1.2摩爾，加入脫水促進(jìn)劑可以加快反應(yīng)進(jìn)程，提 高收率；不加脫水促進(jìn)劑反應(yīng)也可發(fā)生，但反應(yīng)時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，收率偏 低。
本發(fā)明所述酰胺化反應(yīng)優(yōu)選的制備方法為酰胺化反應(yīng)是在有機(jī)溶劑 中使羧化物(c-V)與(2R,化)(Z-Vn) 4MPE在縮合劑，或縮合劑和脫 水促進(jìn)劑的存在下反應(yīng)，其中羧化物(c-V) : (2R, 4R) 4MPE ( Z-VH ): 縮合劑脫水促進(jìn)劑的摩爾比l: 1-1.2: l-l. 2: 0-1.2。
本發(fā)明更加優(yōu)選的酰胺化反應(yīng)的制備方法為 將l.O摩爾(c-V)化合物簡(jiǎn)稱(chēng)羧化物與l.O摩爾的化合物(Z-VII)簡(jiǎn)稱(chēng) (2R, 4R)4MPE，在四氫呋喃溶劑中攪拌溶清，于0*€加入1. 0摩爾縮合 劑，l摩爾脫水促進(jìn)劑，室溫?cái)嚢?-6小時(shí)，加入飽和食鹽水，分層，有 機(jī)層濃縮至干，加入氯仿溶清，使用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥， 濃縮至干得到黃色固體，收率88%。
本發(fā)明的阿加曲班合成方法與現(xiàn)有合成工藝相比較所具有的積極效 果在于
本發(fā)明的合成工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，割除了既污染環(huán)境，又有強(qiáng)烈刺激性的 酰氯化試劑，筒化了操作步驟，提高了收率，降低了成本，更適合于大 規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)本發(fā)明所采用的縮合劑，原料易得到，反應(yīng)時(shí) 間縮短，產(chǎn)品的后處理更適合工業(yè)化的需要。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。下述各實(shí)施例僅用于說(shuō) 明本發(fā)明而并非對(duì)本發(fā)明的限制。
本發(fā)明的參考合成路線(xiàn)如下(參考文獻(xiàn)US 4,117,127; JP 02-212473; EP 823430; EP 8746; J .C .S Perk Trans 1 1981(5);<formula>formula see original document page 7</formula>側(cè)鏈合成路線(xiàn)
-、硝基精氨酸
<formula>formula see original document page 8</formula>
硝基精氨酸
二、 n2—(3 —甲基—8—喹啉磺酰)一n6—硝基一l—精氨酸的制備
N<formula>formula see original document page 8</formula>
其中
N2- (3-甲基-8-喹啉磺?；?-NG-硝基-L-精氨酸(C-V)的制備，參 考文獻(xiàn)EP 823430A1。
實(shí)施例1
(2R， 4R ) -l-[Nt硝基-N2- ( 3-曱基-8-會(huì)啉磺酰基)4-精氨酰]-4-曱基-2-哌啶羧酸乙酯(Z-雨)的制備
將羧化物76. 4g (0.18摩爾)與30. 7克(0. 18摩爾)的(2R， 4R ) 4MPE加入反應(yīng)瓶，加入THF 1000ml攪拌溶清，OX:加入49. 5g ( 0. 18摩 爾)DPPA，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，加入飽和食鹽水500ml，攪拌10分鐘， 分出有機(jī)層，水層使用THF 200mlx2提取，合并有機(jī)層，濃縮至干，加 入氯仿500nil溶清，分別使用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥，濃縮至 干得到黃色固體，收率54%， HPLC>92% (歸一法)。 ， 實(shí)施例2
(2R， 4R ) -1-[^-硝基-^- ( 3-曱基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯(Z-雨)的制備
將羧化物100g (0. 24摩爾)與44g (0.26摩爾)的(2R， 4R ) 4MPE 加入反應(yīng)瓶，加入二氯曱烷1000ml攪拌溶清，-5"C加入72. 6g (0. 26摩 爾)溴代磷酸二乙酯，攪拌下滴加吡啶23. 2ml ( 0.288摩爾)，30"C攪 拌6小時(shí)，加入飽和食鹽水500ml，分出有機(jī)層，水層使用二氯甲烷400ml 提取，合并有機(jī)層，分別使用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥，濃縮至 干得到黃色固體，收率84.5%， HPLC>95% (歸一法)。 實(shí)施例3.
(2R, 4R) -1-[NG-硝基-N2- ( 3-曱基-8-夸啉磺酰基)-卜精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯(Z-稷)的制備
將羧化物76. 4g (0. 18摩爾)與30. 7克(0. 18摩爾)的(2R， 4R ) 4MPE加入反應(yīng)瓶，加入DMF800ml，攪拌溶清，Ot:加入31. 2 ml (0.216 摩爾)氯化磷酸二乙酯，攪拌下加入DMAP26.4g (0.216摩爾)，25*0攪 拌6小時(shí)，減壓蒸干溶劑，加入水500ml，水層使用二氯甲烷600ml分三 次提取，合并有機(jī)層，分別使用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥，濃縮 至干得到黃色固體，收率88.5%, HPLC>95% (歸一法)。 實(shí)施例4.
(2R, 4R) -1-[NG-硝基-N2- (3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲 基- 2-哌咬羧酸乙酯(Z-Vffl )的制備
將羧化物76. 4g (0.18摩爾)與28. 7克(0. 168摩爾)的(2R， 4R) 4MPE加入反應(yīng)瓶，加入乙酸乙酯1200ml攪拌溶清，151C加入30. 8g( 0. 189
摩爾)氰代磷酸二乙酯(DEPC)， 25'C攪拌6小時(shí)，加入飽和食鹽水800ml，
分出有機(jī)層，水層使用乙酸乙酯700ml提取，合并有機(jī)層，分別使用碳
酸氬鈉水溶液和水洗滌，干燥，濃縮至干得到黃色固體，收率72.5%,
HPLC>90% (歸一法)。
實(shí)施例5.
最終產(chǎn)品阿加曲班的合成
(水解)將30. Og ( 2R, 4R ) -1-[NG-硝基-N2- ( 3-甲基-8-喹啉磺?；? -L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸乙酯溶于100ml乙醇和100mllN氫氧化 鈉溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，反應(yīng)畢用1N鹽酸調(diào)至中性，并濃縮 至約70ml，濃縮液用1N氫氧化鈉溶液調(diào)至PH11，然后用乙酸乙酯100ml x3洗滌后，用1N鹽酸酸化，用氯仿100ml x 3提取合并，無(wú)水硫酸鈉干 燥后蒸干，得到28. 0g(97。/i)的無(wú)定形固體(2R, 4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-曱基-8-喹啉磺?；? -L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸，m.p. 211~213x:。
(氫化)將3. Og ( 2R， 4R) -1-[NG-硝基-N2- ( 3-曱基-8-喹啉磺酰基) -L-精氨酰]-4-曱基-2-哌啶羧酸加入反應(yīng)釜中，加入40ml無(wú)水乙醇、 10ml冰醋酸、0. 3g5W鈀碳，通氳氣于50Kgf/cm2、 80t:氳化反應(yīng)4小時(shí)， 反應(yīng)結(jié)束后，出料、過(guò)濾、洗滌、減壓濃縮，殘余物加30ml氯仿，加30ml 飽和碳酸氫鈉洗，加30ml水洗，減壓蒸干，殘余物固體用乙醇重結(jié)晶得 1. 75g(收率63. 4%) (2R，4R)-4-甲基-l-[N2-( ( R, S ) —3-甲基-1, 2, 3， 4-四氫-8-喹啉磺?；?-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸。
(水合)將阿加曲班粗品21.0g加入110ml95W乙醇熱溶，加活性炭 2.1g煮沸10分鐘，熱過(guò)濾，放冷析晶，過(guò)濾，105C真空千燥6小時(shí)得 到阿加曲班一水合物16. 5g,收率78. 6%。白色或類(lèi)白色粉末狀固體。
'H NMR (200MHz CD3OD): 5 ppm 0.85 (d ， 3 H)， 1.05 (d， 3 H)， 1.30 ~ 1.80 (m， 6 H)， 2.13 (m， 1 H)， 2.45 (m， 1 H)， 2.60 ~ 3.20 (m， 6 H)， 3.29(s， 1 H)， 3.35 (m， 2 H)， 3.98 (m， 1 H)， 4.11 (m， 2 H)， 6.54 (t， 1 H) ， 7.07 (d， 1 H)， 7.42 (d，lH)。
在詳細(xì)說(shuō)明的較佳實(shí)施例之后，熟悉該項(xiàng)技術(shù)人士可清楚地了解，在 不脫離上述申，專(zhuān)利范圍與精神下可進(jìn)行各種變化與修改，凡依據(jù)本發(fā) 明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均 屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍。且本發(fā)明亦不受限于說(shuō)明書(shū)中所舉實(shí)例的 實(shí)施方式。
權(quán)利要求
1、一種阿加曲班的合成方法，包括硝基-L-精氨酸與喹啉磺酰氯縮合、再與哌啶甲酸乙酯酰胺化反應(yīng)、然后經(jīng)水解、氫化得到阿加曲班；其特征在于，所述的酰胺化反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中使羧化物(c-V)與(2R，4R)4MPE(Z-VII)在縮合劑，或縮合劑和脫水促進(jìn)劑的存在下反應(yīng)，其中羧化物(c-V)∶(2R，4R)4MPE(Z-VII)∶縮合劑∶脫水促進(jìn)劑的摩爾比1∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0-1.2； 羧化物(c-V)結(jié)構(gòu)式 (2R，4R)4MPE(Z-VII)。
2、 權(quán)利要求1所述的合成方法，其中的縮合劑為疊氮化磷酸二苯酯、 氰代磷酸二乙酯、氯代磷酸二乙酯或溴代磷酸二乙酯。
3、 權(quán)利要求1所述的合成方法，其中酰胺化反應(yīng)的溫度條件為-IO "C至30"C。
4、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二 氯甲烷、氯仿、二甲基曱酰胺或二甲基亞砜。
5、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中的脫水促進(jìn)劑為吡啶、三乙 胺、4-吡咯基吡啶、4-二曱氨基吡啶、4-二甲基吡啶或N， N-二曱基苯胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿加曲班的合成方法。包括硝基L-精氨酸與喹啉磺酰氯縮合、再與哌啶甲酸乙酯酰胺化反應(yīng)、然后經(jīng)水解、氫化得到阿加曲班；其中所述的酰胺化反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中使羧化物(c-V)與(2R，4R)4MPE(Z-VII)在縮合劑，或縮合劑和脫水促進(jìn)劑的存在下反應(yīng)，其中羧化物(c-V)∶(2R，4R)4MPE(Z-VII)∶縮合劑∶脫水促進(jìn)劑的摩爾比為1∶0.8-1.2∶0.8-1.2∶0-1.2。本發(fā)明所采用的縮合劑為疊氮化磷酸二苯酯、氰代磷酸二乙酯、氯代磷酸二乙酯或溴代磷酸二乙酯。本發(fā)明簡(jiǎn)化了操作，降低了成本，減少了污染，提高了收率，更適合阿加曲班大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/00GK101348481SQ200810084148
公開(kāi)日2009年1月21日 申請(qǐng)日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月25日
發(fā)明者劉秀穎, 吳民義, 周學(xué)福, 孫繼銓, 張殿鎮(zhèn), 楊勝利, 虹 瞿, 胡雅萍, 健 趙, 克 馬, 魏文濤 申請(qǐng)人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司;天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司