一種治療腎病綜合征的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療腎病綜合征的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑：木賊154-462份、石韋154-462份、益母草192.5-577.5份、魚腥草257-771份、白花蛇舌草257-771份、貫眾192.5-577.5份、萆薢154-462份、木蝴蝶154-462份。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物組合物具有改善腎功能的作用，能顯著減少尿蛋白的排泄、改善低蛋白血癥、調(diào)節(jié)血脂代謝，改善腎臟組織結(jié)構(gòu)的病理損傷，并具有利尿、解熱、調(diào)節(jié)免疫功能及活血化瘀的功效，對腎病綜合征，特別是難治性腎病綜合征有較好的治療作用，有效率高，癥狀改變明顯，復(fù)發(fā)率低，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
【專利說明】一種治療腎病綜合征的藥物組合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療腎病綜合征的藥物組合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]腎病綜合征是指由多種病因和多種病理類型引起以腎小球基底膜受損后通透性增加為特征的一組臨床綜合征，其典型表現(xiàn)為大量蛋白尿(> 3.5g/日)、低蛋白血癥(血漿白蛋白<30g/L)、水腫或伴有高脂血癥、脂質(zhì)尿和腎小球?yàn)V過率降低，以腎小球病變?yōu)橹鞯木C合征。根據(jù)發(fā)病原因的不同，傳統(tǒng)上將腎病綜合征分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，其中約有75%是由于原發(fā)性腎小球疾病引起的，25%為繼發(fā)性腎小球疾病引起，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤性腎病、淀粉樣變和過敏性紫癜等。
[0003]難治性腎病綜合征(RNS)是指激素抵抗、激素依賴或反復(fù)發(fā)作，且不能耐受激素副作用而難以繼續(xù)用藥的原發(fā)性腎病綜合征。其發(fā)生多與病理類型、感染因素、激素用藥不規(guī)范、高脂血癥及高凝狀態(tài)有關(guān)。常見于晚期膜性腎病(MN)、系膜毛細(xì)血管性腎炎(MCGN)、系膜增生性腎炎(MsPGN)和局灶階段性腎小球硬化(FSGS)以及部分IgA腎病。RNS病變進(jìn)程主要為腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致慢性腎衰，最終發(fā)展為終末期腎病，呈不可逆的病理改變。預(yù)后不佳，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量。
[0004]用于治療RNS的西藥主要有:腎上腺皮質(zhì)激素，如甲基強(qiáng)的松龍；免疫抑制劑，如環(huán)孢素A，他克莫司(FK506)、來氟米特(LEF)、麥考酚嗎乙酯(MMF);細(xì)胞毒物，如環(huán)磷酰胺；抗凝劑，如低分子肝素；等等。RNS病程纏綿難愈，易反復(fù)發(fā)作，許多患者對現(xiàn)有免疫抑制劑不敏感，或者敏感但因停用或減量后復(fù)發(fā)；而 近幾年使用的MMF等新型免疫抑制劑又存在價(jià)格昂貴、效果不確定及副作用大等缺點(diǎn)。
[0005]中醫(yī)藥治療難治性腎病具有一定的優(yōu)勢，各學(xué)者從不同角度對難治性腎病綜合癥的治法進(jìn)行了探討，主要有:活血化瘀法、養(yǎng)陰清痢法、益腎健脾、祛瘀通絡(luò)法、疏肝調(diào)氣法等。從文獻(xiàn)中看，絕大部分中醫(yī)療法都是與西醫(yī)治療配合進(jìn)行的，如李靜在西藥治療基礎(chǔ)上加中藥組方(柴胡log、白芍15g、當(dāng)歸15g、川芎10g、佛手10g、香附15g、枳實(shí)10g、薤白10g、桂枝10g、全瓜萎30g、炙甘草6g)治療難治性腎病綜合癥，，提高了患者的抗病能力和臨床療效，減少了西藥的毒副反應(yīng)及感染復(fù)發(fā)等(李靜.中西醫(yī)結(jié)合治療難治性腎病綜合征臨床研究，中醫(yī)學(xué)報(bào)，2002年，第9期)。劉韻璐報(bào)道了一種利腎膠囊，該方主要成分是木賊、莪術(shù)、射干、白花蛇舌草、魚腥草、半枝蓮等，對實(shí)驗(yàn)性腎病的動物有一定的治療效果(劉韻璐.利腎膠囊治療難治性腎病綜合征的藥效學(xué)研究，成都中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文，2011 年)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供了一種治療腎病綜合征的藥物組合物。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途
[0007]本發(fā)明提供了一種治療腎病綜合征的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0008]木賊154-462份、石韋154-462份、益母草192.5-577.5份、魚腥草257-771份、白花蛇舌草257-771份、貫眾192.5-577.5份、萆蘚154-462份、木蝴蝶154-462份。
[0009]優(yōu)選地，它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑:
[0010]木賊308份、石韋308份、益母草385份、魚腥草514份、白花蛇舌草514份、貫眾385份、萆蘚308份、木蝴蝶308份。
[0011]本發(fā)明藥物組合物是由上述重量配比的原料藥的水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或者輔助性成分制備而成的制劑。
[0012]其中，所述制劑為口服制劑。
[0013]進(jìn)一步地，所述口服劑為顆粒劑、散劑、丸劑、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、片劑或口服液。[0014]本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法，它包括如下步驟:
[0015](1)按所述重量配比稱取原料藥；
[0016](2)加水或有機(jī)溶劑提取，濃縮至清膏，加入藥學(xué)上常用的輔料或者輔助性成分制備而成的制劑。
[0017]其中，所述的有機(jī)溶劑為50-95%乙醇。
[0018]本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備改善腎功能的藥物中的用途。
[0019]其中，所述的藥物是具有減少尿蛋白的排泄，升高血清白蛋白，降低尿素氮、肌酐、總膽固醇、甘油三酯、低密度膽固醇的功效的藥物。
[0020]本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療腎病綜合征的藥物中的用途。
[0021]進(jìn)一步地，所述藥物是治療難治性腎病綜合征的藥物。
[0022]本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備利尿、解熱、調(diào)節(jié)免疫、活血化瘀的藥物中的用途。
[0023]本發(fā)明藥物組合物主要功效為清熱解毒、利濕益腎。用于治療難治性腎病中醫(yī)辨證屬于濕熱證型者。本方采用病癥結(jié)合治療，既針對難治性腎病普遍存在濕熱的征候，又兼顧到脾腎氣虛、血虛水滯的病證，在臨床治療上起到標(biāo)本兼治的作用。方中魚腥草清熱解毒、排膿消癰、利尿通淋；白花蛇舌草清熱解毒、利尿消腫、活血止痛，二者配伍，以為君藥。配以疏散風(fēng)熱之木賊，行氣破血、清熱涼血之貫眾，消水之益母草，利水通淋，清肺泄熱之石韋；利濕去濁，祛風(fēng)除痹之萆蘚；清熱潤肺之木蝴蝶，方中八藥相輔相成共奏清熱解毒、宜腎化瘀血之功。
[0024]本發(fā)明藥物組合物具有改善腎功能的作用，能顯著減少尿蛋白的排泄、改善低蛋白血癥、調(diào)節(jié)血脂代謝，改善腎臟組織結(jié)構(gòu)的病理損傷，并具有利尿、解熱、調(diào)節(jié)免疫功能及活血化瘀的功效，對腎病綜合征，特別是難治性腎病綜合征有較好的治療作用，有效率高，癥狀改變明顯，復(fù)發(fā)率低，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0025]圖1各組大鼠24小時(shí)尿蛋白定量的變化；
[0026]圖2各組大鼠血清蛋白比較；
[0027]圖3各組大鼠血脂比較；[0028]圖4各組大鼠腎功能比較；
[0029]圖5各組大鼠腎臟大體觀察圖，A:假手術(shù)組；B:模型組；C:本發(fā)明藥物大劑量組；D:本發(fā)明藥物中劑量組；E:本發(fā)明藥物小劑量組；F:強(qiáng)的松組；
[0030]圖6光鏡下觀察各組大鼠腎組織病理形態(tài)學(xué)改變(HEX 100);①假手術(shù)組②模型組本發(fā)明藥物大劑量組本發(fā)明藥物中劑量組本發(fā)明藥物小劑量組強(qiáng)的松組；
[0031]圖7本發(fā)明藥物對水負(fù)荷大鼠尿量的影響；
[0032]圖8本發(fā)明藥物對兔各時(shí)間點(diǎn)體溫變化的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0033]以下通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0034]實(shí)施例1本發(fā)明藥物的制備
[0035]【處方】木賊308g、石韋308g、益母草385g、魚腥草514g、白花蛇舌草514g、貫眾385g、萆蘚308g、木蝴蝶308g、糊精20g、乳糖20g ；
[0036]制成1000 粒
[0037]【制法】以上八味藥物，加入6倍量60%乙醇回流提取3次，每次lh，濾過，回收乙醇，濃縮至清膏，加入適量糊精和乳糖，干燥，粉碎，制成顆粒，60°C干燥，整粒，裝入膠囊，制成1000粒，即得。
[0038]服用方法:一次三粒一日三次。
[0039]實(shí)施例2本發(fā)明藥物的制備
[0040](I)稱取下述重量配比的原料藥:木賊340g，魚腥草440g，白花蛇舌草340g，萆蘚340g,石韋340g,益母草340g,貫眾340g,木蝴蝶340g。
[0041](2)取木賊、魚腥草，加水蒸餾3h，提取芳香水，收集芳香水備用；
[0042](3)步驟(2)提取芳香水后的藥渣與白花蛇舌草、萆蘚、石韋、益母草、貫眾、木蝴蝶加水煎煮3次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.2~1.3 (40~50°C)的清膏，加乙醇純化,取上清液，回收乙醇,加入步驟(2)制備的芳香水，加純化水，制備成口服液。
[0043]實(shí)施例3本發(fā)明藥物的制備
[0044](I)稱取下述重量配比的原料藥:木賊26g，魚腥草36g，白花蛇舌草26g，萆蘚26g，石韋26g,益母草26g,貫眾26g,木蝴蝶26g ；
[0045](2)直接將各原料藥用水煎煮，濃縮，制備成口服液。
[0046]以下通過具體的藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果
[0047]受試藥物:本發(fā)明藥物，按實(shí)施例1方法制備，濃度為IOg原生藥/g浸膏。
[0048]主要試劑與藥品:
[0049]醋酸潑尼松，5mg/粒，產(chǎn)地:浙江仙琚制藥股份有限公司，批號:10944 ；
[0050]鹽酸柔比多星，IOmg/瓶，產(chǎn)地:浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號09072B ；
[0051]滅菌注射用水，2ml/瓶，產(chǎn)地:天津藥業(yè)焦作有限公司，批號10010731 ；
[0052]尿蛋白定量試劑盒，批號20110218，南京建成生物工程研究所；[0053]血清總蛋白試劑盒，批號2310441 ;血清白蛋白試劑盒，批號0220372 ;尿素試劑盒，批號11893540591 ;肌酐試劑盒，批號1710242，德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司；
[0054]甘油三酯試劑盒，批號100441201005 ;膽固醇試劑盒，批號，090601200910，中生北控生物科技股份有限公司；
[0055]氫氯噻嗪片，25mg/粒，產(chǎn)地:江蘇方強(qiáng)制藥廠有限責(zé)任公司，批號:20091016 ；
[0056]生理鹽水:太極集團(tuán)西南藥業(yè)股份有限公司，批號:10081004 ；
[0057]電解質(zhì)試劑:梅州康立高科技有限公司，批號:DE1001010 ；
[0058]甘露聚糖肽膠囊:規(guī)格:5mg/粒，成都利爾藥業(yè)有限公司，批號:100102 ；
[0059]注射用環(huán)磷酰胺:規(guī)格:0.2g/瓶，通化茂祥制藥有限責(zé)任公司，批號:090301 ；
[0060]丙酮，批號=20090613 ;甲醇，批號=20090923 ;檸檬酸鈉，批號=20100221 ;氯化鈉，批號:20091119 ;成都市科龍化工試劑廠；
[0061]檸檬酸，成都市聯(lián)合化工試劑研究所，批號:060704/1；
[0062]葡萄糖，中國成都化學(xué)試劑廠，批號:011026 ；
[0063]瑞士-姬姆薩A溶液，批號:409072 ;瑞士-姬姆薩B溶液(PH6.8)，批號:407091 ；珠海貝索生物技術(shù)有限公司；
[0064]血紅蛋白測定試劑盒(HiCN法)，四川邁克生物科技股份有限公司，批號:0510111 ；
[0065]肝素鈉注射液，規(guī)格:2ml: 12500u,產(chǎn)地:上海第一生化藥業(yè)有限公司。批號:H31022051 ；
[0066]阿司匹林腸溶片，規(guī)格:25mg/片，產(chǎn)地:南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司，批號090620 ；
[0067]布洛芬膠囊，規(guī)格:0.3g/粒，產(chǎn)地:珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，批號=90302002 ；
[0068]LPS:SIGMA 公司，批號:116k4100 ;
[0069]石蠟油:南昌白云醫(yī)藥化有限公司，批號:030109。
[0070]主要儀器:
[0071]紫外可見光分光光度計(jì)，型號:T6新世紀(jì)，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司；
[0072]0412-1臺式低速離心機(jī)，上海醫(yī)療器械(集團(tuán))有限公司手術(shù)器械廠；
[0073]電子恒溫水浴鍋，型號:DZKW_4，北京中興偉業(yè)有限公司；
[0074]大鼠尿液代謝籠，型號:B6型1410 X 400 X 1550mm，達(dá)碩生物科技有限公司；
[0075]R80A型全血粘度測試儀，北京中勤世帝科技有限公司；
[0076]日立7100全自動生化分析儀，日本日立公司；
[0077]RM2235萊卡切片機(jī)，德國萊卡公司；
[0078]TSJ-1A全自動封閉式組織脫水機(jī)，天津天利航空機(jī)電有限公司；
[0079]BMJ-1II包埋機(jī)、PHY-1II病理組織漂烘儀，常州市中威醫(yī)療儀器有限公司；
[0080]OLYMPUS BH_2顯 微鏡，日本奧利巴斯公司；
[0081 ] PAS8000病理攝像系統(tǒng)；
[0082]電解質(zhì)儀器，AFT-500電解質(zhì)分析儀，中國梅州康立高科技有限公司；
[0083]隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱，上海躍進(jìn)醫(yī)療器械一廠；[0084]全自動立式滅菌器LMQ-C3885型，山東新華醫(yī)療器械股份公司；
[0085]TD5A-WS臺式低速離心機(jī)，長沙湘儀離心機(jī)儀器有限公司；
[0086]OLYMPUS Cover-018 光學(xué)顯微鏡，Olympus Com.Japan 生產(chǎn)；
[0087]AB204-E 電子天平；
[0088]全自動凝血測試儀SF-8000，北京賽科希德科技發(fā)展有限公司；
[0089]歐姆龍MC-3數(shù)字電子溫度計(jì)；
[0090]刻度離心管；載玻片；秒表；剪刀；毛細(xì)玻管。
[0091]實(shí)驗(yàn)動物:
[0092]SD大鼠，體重180~200g，雌雄各半，清潔級，由成都達(dá)碩生物科技有限公司提供，合格證號為SCXK (川)-2008-24 ；
[0093]KM小鼠，體重22~25g，雌雄各半，清潔級，由四川省中藥研究所實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證號為SCXK (川)2008-19 ；
[0094]公雞，菜市場購買；
[0095]豚鼠，由四川省實(shí)驗(yàn)動物專委會養(yǎng)殖場提供，合格證號為SCXK (JH) 2008-14 ；
[0096]日本大耳白兔，體重2~2.2kg，全雄，由四川省實(shí)驗(yàn)動物專委會養(yǎng)殖場提供，批號SCXK (川)2008-14。
[0097]實(shí)驗(yàn)環(huán)境:
[0098]試驗(yàn)在四川省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)研究所藥理毒理研究室進(jìn)行，試驗(yàn)場地為大鼠、小鼠、兔、豚鼠屏障系統(tǒng)，許可證號:SYXK(川)2008-057。室溫20~23°C，相對濕度55± 15% ;熒光燈照明，12h/12h明暗相間；潔凈空氣(I萬潔凈度)，換氣頻度20次/h，梯度壓差20~50Pa，氣流速度0.1~0.2m/s，氨濃度<14mg/M3。大、小鼠均按性別于鼠籠中飼養(yǎng)，每籠5只，大鼠籠體積為45cmX 35cmX 25cm、小鼠籠體積為25 X 16 X 14cm。大、小鼠從鼠籠不銹鋼絲分隔外飼料箱中自由取食，水瓶自由飲水，水為清潔水，水瓶容量500ml，每日更換新鮮水。
[0099]統(tǒng)計(jì)方法:采用T-test方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。
[0100]試驗(yàn)例I本發(fā)明藥物在臨床上治療難治性腎病綜合征的情況
[0101]1、病例納入及治療方法、療效觀察
[0102]1.1收治患者情況:共38例，男性18例，女性20例，年齡在3至60歲之間。
[0103]1.2納入病例標(biāo)準(zhǔn):
[0104](I)尿蛋白大于 3.5g/d ;
[0105](2)血漿白蛋白低于30g/L ;
[0106](3)水腫；
[0107](4)聞脂血癥；
[0108]其中(I)、(2)兩項(xiàng)為診斷所必需；
[0109]且經(jīng)強(qiáng)的松標(biāo)準(zhǔn)療程治療緩解但常復(fù)發(fā)，一年內(nèi)復(fù)發(fā)3次或半年內(nèi)復(fù)發(fā)超過2次者；
[0110]或經(jīng)強(qiáng)的松標(biāo)準(zhǔn)療程治療無效者。
[0111]1.3治療方法:
[0112]成人每次服IOg由實(shí)施例1制備的本發(fā)明藥物，每日3次，治療15天為一個(gè)療程，4個(gè)療程后觀察療效。
[0113]1.4療效觀察
[0114]1.4.1觀察指標(biāo)治療4個(gè)療程(60天)后，觀察患者癥狀、舌苔、脈象、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、24小時(shí)尿蛋白定量、肝功、腎功、血脂。
[0115]1.4.2療效標(biāo)準(zhǔn)
[0116](1)完全緩解:3次以上尿蛋白定量〈0.2g/24h，血漿白蛋白正?；蚪咏＃?br> [0117](2)基本緩解:3次以上尿蛋白定量<1.0g/24h，血漿白蛋白明顯上升；
[0118](3)有效:3次以上尿蛋白定量〈3.0g/24h，血漿白蛋白上升；
[0119](4)無效:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。
[0120]2 結(jié)果
[0121]2.1近期療效統(tǒng)計(jì):
[0122]結(jié)果如表1所示:
[0123]表1近期療效統(tǒng)計(jì)結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.一種治療腎病綜合征的藥物組合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑: 木賊154-462份、石韋154-462份、益母草192.5-577.5份、魚腥草257-771份、白花蛇舌草257-771份、貫眾192.5-577.5份、萆蘚154-462份、木蝴蝶154-462份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料藥制備而成的制劑: 木賊308份、石韋308份、益母草385份、魚腥草514份、白花蛇舌草514份、貫眾385份、草解308份、木蝴蝶308份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于:它是由所述重量配比的原料藥的水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或者輔助性成分制備而成的口服制劑；進(jìn)一步地，所述口服制劑為顆粒劑、散劑、丸劑、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、片劑或口服液。
4.權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，其特征在于:它包括如下步驟: (O按所述重量配比稱取原料藥； (2)加水或有機(jī)溶劑提取，濃縮至清膏，加入藥學(xué)上常用的輔料或者輔助性成分制備而成的制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為50-95% 乙醇。
6.權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述藥物組合物在制備改善腎功能的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于:所述的藥物是具有減少尿蛋白的排泄，升高血清白蛋白，降低尿素氮、肌酐、總膽固醇、甘油三酯、低密度膽固醇的功效的藥物。
8.權(quán)利要求1~3任意一項(xiàng)所述藥物組合物在制備治療腎病綜合征的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于:所述藥物是治療難治性腎病綜合征的藥物。
10.權(quán)利要求1~3任意一 項(xiàng)所述藥物組合物在制備利尿、解熱、調(diào)節(jié)免疫、活血化瘀的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P29/00GK103877327SQ201410119524
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月27日
【發(fā)明者】吳康衡, 吳巍 申請人:四川省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)研究所