一種牛蒡子苷元-吉西他濱偶聯(lián)物及其制備方法、醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種牛蒡子苷元-吉西他濱偶聯(lián)物及其制備方法。牛蒡子苷元-吉西他濱的偶聯(lián)物的結構式如下：本發(fā)明還公開了牛蒡子苷元-吉西他濱偶聯(lián)物或含有牛蒡子苷元-吉西他濱偶聯(lián)物以及其他藥學上可接受的載體在治療胰腺癌等腫瘤疾病的藥物用途。
【專利說明】-種牛募子音元-吉西他濱偶聯(lián)物及其制備方法、醫(yī)藥用 途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，更具體的說涉及一種牛勞子巧元-吉西他濱偶聯(lián)物的 該一類化合物的制備方法及其在膜腺癌等腫瘤的治療方面的用途。

【背景技術】
[0002] 膜腺癌（Pancreatic Carcinoma)是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消 化道惡性腫瘤，約90%為起源于腺管上皮的導管腺癌。膜腺癌的發(fā)病率和死亡率近年來明 顯上升其發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯上升，在歐美國家，膜腺癌已是第4位常見的惡性腫瘤。膜腺 癌早期的確診率不高，手術死亡率較高，治愈率很低，5年生存率<1%，是預后最差的惡性腫 瘤之一。
[0003] 牛勞子為菊科二年生草本植物牛勞（Arctium lappa L.)的干燥成熟果實，是一種 中藥藥材，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤的作用，其主要成分為牛勞子巧（Arctiin)與牛勞子巧 元（Arctigenin)。CN201080014729. 4 與 CN201180046295. 0 先后報道了含有牛勞子巧元的 牛勞子提取物的抗腫瘤活性；在動物實驗中，研究人員給患膜腺癌的實驗鼠服用從牛勞子 中提取出的巧元，1個月后，實驗鼠體內癌組織縮小至治療前的H分之一。動物實驗成功后， 日本研究人員已經(jīng)開始讓膜腺癌患者服用牛勞子提取物，該提取物對吉西他濱治療無效的 晚期膜腺癌患者仍有療效，到目前為止，服用該種提取物還沒有發(fā)現(xiàn)副作用。
[0004] 吉西他濱佑emcitabine)，是一種破壞細胞復制的二氣核巧類抗代謝物抗癌藥，抗 瘤譜廣，對包括間皮瘤、食管癌、胃癌和大腸癌，W及肝癌、膽管癌、鼻咽癌、睪丸腫瘤、淋己 瘤和頭頸部癌等均有一定療效。吉西他濱尤其適用于晚期膜腺癌、晚期非小細胞肺癌、局限 期或轉移性膀脫癌及轉移性乳腺癌的一線治療，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA)曾認 定吉西他濱為治療膜腺癌的"金標準"。
[0005] 為尋找更好的治療膜腺癌等惡性腫瘤的抗腫瘤藥，根據(jù)藥物拼接原理，將兩個或 多個具有不同作用機制的分子片段連接在同一個藥物分子中，設計合成的藥物分子能通過 結合不同的生物祀點發(fā)揮更好的藥物治療作用；實際研究過程中，我們將膜腺癌治療一線 藥物吉西他濱與具有膜腺癌治療作用的中藥提取物牛勞子巧元偶聯(lián)合成了一系列牛勞子 巧元-吉西他濱偶聯(lián)化合物，選擇了昆明小鼠（KM)進行膜腺癌造模得到膜腺癌模型動物， 并進行了藥效學評價，發(fā)現(xiàn)牛勞子巧元-吉西他濱偶聯(lián)物具有更好的抗膜腺癌活性。
[0006] W該一類化合物為活性成分的藥物組合物有可能用于吉西他濱治療無效的晚期 膜腺癌，或其他惡性腫瘤的治療。


【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術問題有H個： 其一，提供一種具有抗腫瘤活性尤其是對于膜腺癌具有治療活性的牛勞子巧元-吉西 他濱偶聯(lián)物； 其二，提供了一種操作簡單、易于控制且產率較高的制備牛勞子巧元-吉西他濱偶聯(lián) 物的合成方法； 其H，具有抗腫瘤活性的牛勞子巧元-吉西他濱偶聯(lián)物的藥物組合物在膜腺癌或其他 惡性腫瘤的治療方面的應用； 為解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種具有抗腫瘤活性的牛勞子巧元-吉西他濱偶聯(lián) 物，其特征在于結構如式I所示的一系列化合物，其中n優(yōu)選廣5個碳原子。

【權利要求】
1. 一種牛蒡子苷元-吉西他濱偶聯(lián)物，其結構(式I所示化合物）如下：
2. 根據(jù)權利要求1所述的牛蒡子苷元-吉西他濱偶聯(lián)物制備方法，其特征在于：式I 所述化合物是以牛蒡子苷元與吉西他濱為原料依次經(jīng)過O-?；磻?、胺解反應得到；其 具體的合成步驟為：（1)由牛蒡子苷元(式A)經(jīng)0-?；磻苽涑雠］蜃榆赵ヵセ?物；（2)牛蒡子苷元酯化物與吉西他濱（式B)在有機溶劑中回流胺解反應，得到牛蒡子苷 元-吉西他濱偶聯(lián)物。
3. 根據(jù)權利要求2所述的牛蒡子苷元-吉西他濱偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于：制 備牛蒡子苷元酯化物所用的?；噭┛梢允蔷哂蠿-(CH2)n-CO-Y結構的一類化合物，其 中X是Cl、Br、I等鹵素，η優(yōu)選1到5的碳原子，Y可以為Cl、Br、I等鹵素或具有-0-C0-結 構的酸酐類化合物；所用的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃等有機溶劑。
4. 根據(jù)權利要求2所述的牛蒡子苷元-吉西他濱偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于：牛 蒡子苷元酯化物與吉西他濱按照1:1的物質的量比例進行反應，以甲醇、乙醇等醇類化合 物為溶劑，在3(Tl00°C反應。
5. -種牛蒡子苷元-吉西他濱偶聯(lián)物具有抑制腫瘤的生長作用，其特征在于：牛蒡子 苷元-吉西他濱偶聯(lián)物用于殺傷或抑制腫瘤細胞生長，尤其對胰腺癌細胞具有抑制與殺傷 作用。
6. -種牛蒡子苷元-吉西他濱偶聯(lián)物的藥物組合物，其特征在于：主要成分為如權利 要求1所示結構的牛蒡子苷元-吉西他濱偶聯(lián)物，或包含其他藥學上可接受的載體。
【文檔編號】C07H19/073GK104447921SQ201410626076
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月10日 優(yōu)先權日:2014年11月10日
【發(fā)明者】陳國祥, 陶春蕾, 王鵬飛, 王慧, 李 杰, 楊欣怡 申請人:安徽萬邦醫(yī)藥科技有限公司