活化ampk的吲哚和吲唑類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及活化5’-腺苷單磷酸活化的蛋白質(zhì)激酶(AMPK)的式(I)所示的吲哚和吲唑類化合物：本發(fā)明還包括含有這些化合物的藥物組合物及治療或預(yù)防可由活化AMPK而改善的疾病、病癥、或障礙的方法。
【專利說明】活化AMPK的吲哚和吲唑類化合物 【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001] 本發(fā)明涉及活化5' -腺苷單磷酸活化的蛋白質(zhì)激酶（AMPK)的吲哚和吲唑類化合 物、含有這些化合物的藥物組合物、及使用這些化合物在治療或預(yù)防可由活化AMPK而改善 的疾病、病癥、或障礙中的用途。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 糖尿病由于日漸普遍及相關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)因素而成為重要的大眾健康議題。此種疾 病的特征是由于胰島素制造、胰島素作用的不足、或二者，而導(dǎo)致血中葡萄糖濃度高。糖尿 病已被確認(rèn)有二種主要形式：第I型和第II型。當(dāng)身體的免疫系統(tǒng)破壞胰臟β細(xì)胞（身 體內(nèi)唯一制造用于調(diào)節(jié)血中葡萄糖的激素胰島素的細(xì)胞）時(shí)，導(dǎo)致第I型糖尿病。為了存 活，患有第I型糖尿病的人類必須通過注射或泵而輸送胰島素。第II型糖尿病占所有糖尿 病診斷病例的約90至95%。第II型糖尿病通常開始于胰島素阻抗，一種細(xì)胞不正常使用 胰島素的疾病。主要的標(biāo)的組織，包括肝臟、肌肉、和脂肪組織，對(duì)胰島素的刺激葡萄糖和脂 肪代謝的作用產(chǎn)生阻抗。當(dāng)對(duì)胰島素的需求上升時(shí)，胰臟逐漸損失其制造胰島素的能力。利 用藥物控制第II型糖尿病是必要的；否則其可能發(fā)展成必須完全依賴胰島素的胰β_細(xì)胞 失能。
[0003] 肥胖增加第II型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)以及許多其他的健康病癥包括冠狀動(dòng)脈心臟疾 病、中風(fēng)、和高血壓。多于1/3的美國(guó)成人（超過72百萬人）和17%的美國(guó)兒童是過胖的。 在1980至2008期間，成人的肥胖率增為2倍，兒童的肥胖率則增為3倍。在過去的數(shù)十年 間，大部份群族的肥胖率已明顯提升，與年齡、性別、人種、種族文化特征、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、教 育程度、或地理區(qū)域等因素?zé)o關(guān)。
[0004] 研究已經(jīng)證實(shí)酶5' -腺苷單磷酸活化的蛋白質(zhì)激酶（AMPK)為細(xì)胞和全身能量的 體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)子。導(dǎo)致下游的用于保存或產(chǎn)生ATP的事件的細(xì)胞應(yīng)力使AMPK活化。AMPK 由3個(gè)不同的亞單元所組成，且各個(gè)亞單元分別具有數(shù)個(gè)同工型：α亞單元（α 1或2) ; β 亞單元（β?或2);及γ亞單元（γ1、2、或3);總共有12種可能的雜三聚體的同工型。 [0005] 肝臟中，經(jīng)活化的AMPK磷酸化許多種底物，包括3-羥基-3-甲基戊二酰輔 酶 A (HMG-CoA)還原酶（Clarke, P.R.&Hardie，D.G.，EMB0 J 9,2439-2446(1990))和 乙?；?CoA羧化酶（Carling，D.et al.FEBS Letters 223,217-222(1987))，其分別 抑制膽固醇生物合成及降低脂肪酸合成。因此，AMPK的活化應(yīng)導(dǎo)致三酸甘油酯和膽 固醇濃度的降低。AMPK還被認(rèn)為可通過在磷酸化CRTC2后向下調(diào)節(jié)主要的基因產(chǎn)物 而降低肝的葡萄糖新生（gluconeogenesis)以調(diào)節(jié)血楽中葡萄糖濃度（1(〇〇5.!1.61:· Al.，Nature 437,1109-1111(2005))。在肌肉和心肌組織中，AMPK活化用于增加葡萄糖 攝取至細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的傳送活性，如此產(chǎn)生額外的降低血漿中葡 萄糖的途徑（Kurth-Kraczek, E. J. et. al.，Diabetes 48, 1667-1671 (1999))。AMPK 活化 也已經(jīng)顯示可增進(jìn)粒腺體的生物合成，改良脂肪酸氧化和減低循環(huán)的脂肪（Merrill，G. M. et. al.，Am. J. Physiol. 273，E1107-E1112(1997))。使用 AICAR(5-氨基咪唑-4-甲酰 胺肌苷（riboside))以直接活化AMPK已經(jīng)顯示可在數(shù)種代謝終點(diǎn)產(chǎn)生有利效果，包括 改良的葡萄糖處置、降低的肝臟葡萄糖輸出及降低血漿中三酸甘油酯和游離脂肪酸含 量（Song, X.M.et.al·，Diabetologia 45,56-65(2002) ;Bergeron，R.et.al.，Diabetes 50,1076-1082(2001) ；Buhl, E. S. et. al. , Diabetes 50,12-17(2001) ；Iglesias, M. A. et. al. , Diabetes 51, 2886-2894(2002), Fogarty, S. &Hardie, D. G. , Biochim et Biophys Acta 1804, 581-591 (2010))。由于AMPK對(duì)碳水化合物、脂肪、和膽固醇代謝及生物合成具有多功 能性的功效，故可活化AMPK的試劑是治療代謝綜合征疾?。ɡ缣悄虿?、肥胖、和血脂異 常）的吸引人的治療標(biāo)的。
[0006] 減少腎AMPK的活化已經(jīng)涉及腎臟疾病的病因，包括糖尿病腎病、急性腎損 傷（AKI)、和多囊性腎?。≒KD);由激素機(jī)制（脂聯(lián)素（adiponectin))或藥理機(jī)制 (AICAR)的AMPK活化已于這些疾病的嚙齒動(dòng)物模式中顯示出具有保護(hù)性。糖尿病 腎病中，足細(xì)胞的AMPK活化的減少發(fā)生于該疾病的早期，且與NADPH-氧化酶蛋白質(zhì) Nox4的表達(dá)增加及蛋白尿的增加有關(guān)。這些作用在給藥AMPK活化劑AICAR、二甲雙胍 (metformin)、和月旨聯(lián)素（adiponectin)后被降低(Lee, MJ. et. al. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 292. F617-F627(2007) ；Sharma, K. et. al. Journal of Clinical Investigation. 118. 1645-1656. (2008))。在 AKI 的缺血 / 再灌注模式中， AMPK活化劑二甲雙胍（metformin)和AICAR顯示劑量依賴性地降低蛋白尿、氧化性組織 損傷、和腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)（Lempiainen，J.et.al. British Journal of Pharmacology 166. 1905-1915(2012) ；Se〇-Mayer, P. ff. et. al. American Journal of Physiology-Renal P hysiology, 301, F1346-F1357 (2011))。在PKD的二個(gè)嚙齒動(dòng)物模式中，AMPK活化劑二甲雙 胍（metformin)已顯示降低腎囊擴(kuò)張（Takiar，V.et.al.PNAS 108,2462-2467(2011))。這 些研究暗示AMPK活化劑對(duì)多種腎臟病有很寬的利益。
[0007] 本發(fā)明化合物活化AMPK，因而可用于治療代謝病癥，例如糖尿病、肥胖、和血脂異 常，以及腎臟病，例如慢性腎臟病、糖尿病腎病、急性腎損傷和多囊性腎病。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0008] 本發(fā)明提供式（I)所示化合物，其可使5' -腺苷單磷酸活化的蛋白質(zhì)激酶活化且 可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，特別是人類的由AMPK(5'_腺苷單磷酸活化的蛋白質(zhì)激酶）的 活化而獲得改善的病癥，
[0009]
【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)所示化合物： 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
X是N或CH ; R1 是-C (O) 0RA、-C (O) NRBRC、-S (O2) 0RA、-S (O2) NHC (O) RD、5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4-噁 二唑-3-基、或IH-四唑-5-基； Ra是H或（C「C6)燒基； Rb和Rc獨(dú)立地為H、（C「C6)烷基、或-S (O2) Rd ; Rd是（C「C6)烷基、-CF3、或苯基，其中該苯基任選地被1、2、3、4、或5個(gè)獨(dú)立為下列的 取代基所取代=(C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基、氰基、鹵素、鹵基（C 1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C6) 烷基、羥基、巰基、硝基、或NR eRf ; Re和Rf獨(dú)立地為H或（C1-C6)烷基； R2、R3、及R4獨(dú)立地為H、（C1-C 6)烷氧基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、鹵 素、鹵基（C1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、羥基、羥基（C 1-C8)烷基、巰基、硝基、-NRcRh或 (NR eR11)羰基； Rc和Rh獨(dú)立地為H、（C1-C6)烷基、或（C 1-C6)烷基羰基； R5是H或（C1-C6)烷基； L是鍵、0、S、NRA、（C1-C6)亞燒基、（C2-C 6)亞烯基、或（C2-C6)亞塊基； A是苯基、2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二氧雜環(huán)己二烯基、2, 3-二氫苯并呋喃基、2, 3-二 氫-IH-茚基、咪唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或噻唑基，其中所述基團(tuán)分別任選 地被1、2、3、4、或5個(gè)獨(dú)立為下列的取代基所取代=(C 1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷氧基（C1-C 6) 烷氧基、（C1-C6)烷氧基（C1-C 6)烷基、（C1-C6)烷氧羰基、（C1-C6)烷基、（C 1-C6)烷基羰基、 (C1-C6)烷硫基、芳基、芳基（C 1-C6)烷氧基、芳基（C1-C6)烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧 基（C 1-C6)烷氧基、羧基（C1-C6)烷基、氰基、（C 3-C8)環(huán)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基（C1-C 6)烷氧基、 (C3-C8)環(huán)烷基（C1-C 6)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基羰基、（C3-C8)環(huán)烷氧基、鹵素、鹵基（C 1-C6)烷 氧基、鹵基（C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基（C 1-C6)烷氧基、雜芳基（C1-C6)烷基、雜芳基羰基、 雜芳氧基、（C 3-C7)雜環(huán)、（C3-C7)雜環(huán)（C1-C 6)烷氧基、（C3-C7)雜環(huán)（C1-C6)烷基、（C 3-C7)雜 環(huán)羰基、（C3-C7)雜環(huán)羰基（C 1-C6)烷基、（C3-C7)雜環(huán)氧基、羥基、羥基（C 1-C6)烷氧基、羥基 (C1-C6)烷基、巰基、硝基、-NRjR K、（NRjRk)羰基、-NRmIV-NRmR n(C1-C6)烷氧基、（NRmRn)羰基、 (NR mRn)羰基（C1-C6)烷基、或（NRmR n)羰基（C1-C6)烷氧基；其中該芳基、芳基（C1-C 6)烷氧 基、芳基（C1-C6)烷基、芳基羰基、及芳氧基任選地被1、2、3、4、或5個(gè)獨(dú)立為下列的取代基 所取代：(C 1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷氧羰基、（C1-C 6)烷基、（C1-C6)烷基羰基、（C1-C6)烷硫基、 羧基、氰基、鹵素、鹵基（C 1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、羥基、羥基（C 1-C6)烷基、巰基、硝 基、-NRmRn、或（NR mRn)羰基；其中該鹵基（C「C6)烷基任選地被1或2個(gè)羥基所取代；其中該 (C3-C8)環(huán)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基（C 1-C6)烷氧基、（C3-C8)環(huán)烷基（C1-C 6)烷基、（C3-C8)環(huán)烷 基羰基、及（C3-C8)環(huán)烷氧基任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立為下列的取代基所取代：（C 1-C6)烷氧 基、（C1-C6)烷氧羰基、（C 1-C6)烷基、（C1-C6)烷基羰基、（C1-C 6)烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵 基（C1-C6)烷氧基、鹵基（C 1-C6)烷基、羥基、羥基（C1-C6)烷基、巰基、硝基、-NR mRn、或（NRmRn) 羰基；其中該雜芳基、雜芳基（C 1-C6)烷氧基、雜芳基（C1-C6)烷基、雜芳基羰基、及雜芳氧基 任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立為下列的取代基所取代：(C 1-C6)燒氧基、（C1-C6)燒氧撰基、（C1-C 6) 烷基、（C1-C6)烷基羰基、（C1-C 6)烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基（C1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C 6) 烷基、羥基、羥基（C1-C6)烷基、巰基、硝基、-NR mRn、或（NRmRn)羰基；及其中該（C3-C 7)雜環(huán)、 (C3-C7)雜環(huán)（C1-C 6)烷氧基、(C3-C7)雜環(huán)（C1-C6)烷基、(C 3-C7)雜環(huán)羰基、(C3-C7)雜環(huán)羰基 (C 1-C6)烷基、及（C3-C7)雜環(huán)氧基任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立為下列的取代基所取代：（C 1-C6) 烷氧基、（C1-C6)烷氧羰基、（C 1-C6)烷氧基磺?；?、（C1-C6)烷基、（C 1-C6)烷基羰基、（C1-C6) 烷基磺酰基、（C 1-C6)烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基（C1-C6)烷氧基、鹵基（C 1-C6)烷基、羥 基、羥基（C1-C6)烷基、巰基、硝基、-NR mRn、（NRmRn)羰基、或氧代； Rj和Rk獨(dú)立地為H或（C「C6)烷基；及 Rm和Rn獨(dú)立地為H、（C1-C6)烷基、或（C 1-C6)烷基羰基；或Rm和Rn與其所相連的氮一 起形成3至8員環(huán)； 條件是式（I)不包括： 5_ (4-溴苯基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； 5-(2'，6' -二羥基-[1，Γ -聯(lián)苯基]-4-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺；及 5-(2'，6' -二甲氧基-[1，1]聯(lián)苯基]-4-基）-1Η-吲哚-3-甲酰胺。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中 X是N或CH ; L是鍵或（C2-C6)亞炔基； A是
R1 是-C (O) 0RA、-C (O) NRBRC、-S (O2) ORa ; Ra 是 H ; Rb和Rc獨(dú)立地為H或-S (O2) Rd ; Rd是（C1-C6)烷基、-CF3、或苯基； R2、R3、及R4獨(dú)立地為H、（C「C6)烷基、氰基、或鹵素； R5 是 H ; R6、R7、R9、及Rltl獨(dú)立地為H、（C「C 6)烷氧基、（C「C6)烷基、氰基、鹵素、羥基、或羥基 (C1-C6)烷基； R8是1 (C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷氧基（C 1-C6)烷基、（C1-C6)烷基、（C1-C 6)烷基羰基、芳 基、羧基（C1-C6)烷氧基、（C3-C8)環(huán)烷基、（C 3-C8)環(huán)烷基（C1-C6)烷基、（C3-C 8)環(huán)烷氧基、鹵 基（c「c6)烷基、雜芳基（c「c6)烷氧基、（C 3-C7)雜環(huán)、（C3-C7)雜環(huán)（c「c6)烷氧基、（C 3-C7) 雜環(huán)羰基（C1-C6)烷基、（C 3-C7)雜環(huán)氧基、羥基（C1-C6)烷氧基、羥基（C 1-C6)烷基、-nrmrn、 (NR mRn)羰基（C1-C6)烷基、或（NRmR n)羰基（C1-C6)烷氧基；其中該芳基任選地被1個(gè)下列 取代基所取代：(C 1-C6)烷氧基或羥基；其中該齒基（C1-C6)烷基任選地被1個(gè)羥基所取代； 其中該（C 3-C8)環(huán)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基（C1-C 6)烷基、及（C3-C8)環(huán)烷氧基任選地被1個(gè)下 列取代基所取代：羧基、羥基、羥基（C 1-C6)烷基、或（NRmRn)羰基；及其中該（C 3-C7)雜環(huán)和 (C3-C7)雜環(huán)（C 1-C6)燒氧基任選地被1個(gè)下列取代基所取代：(C1-C6)燒氧撰基、（C 1-C6)燒 基、（C1-C6)烷基羰基、（C 1-C6)烷基磺?；⒘u基、羥基（C1-C6)烷基、或氧代；及 Rm和Rn獨(dú)立地為H、（C1-C6)烷基、或（C 1-C6)烷基羰基；或Rm和Rn與其所相連的氮一 起形成3至8員環(huán)。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其如式（II)所示： 其中
X是N或CH ; L是鍵、0、S、NRA、（C1-C6)亞燒基、（C2-C 6)亞烯基、或（C2-C6)亞塊基； R1 是-C (O) 0RA、-C (O) NRBRC、-S (O2) 0RA、-S (O2) NHC (O) RD、5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4-噁 二唑-3-基、或IH-四唑-5-基； Ra是H或（C「C6)燒基； Rb和Rc獨(dú)立地為H、（C「C6)烷基、或-S (O2) Rd ; Rd是（C「C6)烷基、-CF3、或苯基，其中該苯基任選地被1、2、3、4、或5個(gè)獨(dú)立為下列的 取代基所取代=(C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基、氰基、鹵素、鹵基（C 1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C6) 烷基、羥基、巰基、硝基、或NR eRf ; Re和Rf獨(dú)立地為H或（C1-C6)烷基； R2、R3、及R4獨(dú)立地為H、（C1-C 6)烷氧基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、鹵 素、鹵基（C1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、羥基、羥基（C 1-C8)烷基、巰基、硝基、-NReRin或 (NR eR11)羰基； Rc和Rh獨(dú)立地為H、（C1-C6)烷基、或（C 1-C6)烷基羰基； R5是H或（C1-C6)烷基； R6、R7、R9、及Rlt!獨(dú)立地為H、（C「C 6)燒氧基、（C1-C6)燒氧撰基、（C1-C6)燒基、（C 1-C6)燒 基羰基、（C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基（C1-C 6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、羥基、羥 基（CrC 6)烷基、巰基、硝基、-NR;RK、或（NRA)羰基； Rj和Rk獨(dú)立地為H或（C1-C6)烷基； R8是1 (C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷氧基（C 1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷氧基（C1-C 6)烷 基、（C1-C6)烷氧羰基、（C1-C6)烷基、（C「C 6)烷基羰基、（C「C6)烷硫基、芳基、芳基（C1-C6) 烷氧基、芳基（C 1-C6)烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基（C1-C6)烷氧基、羧基（C 1-C6)烷 基、氰基、（C3-C8)環(huán)烷基、（C 3-C8)環(huán)烷基（C1-C6)烷氧基、（C3-C 8)環(huán)烷基（C1-C6)烷基、 (C3-C 8)環(huán)烷基羰基、（C3-C8)環(huán)烷氧基、鹵素、鹵基（C1-C 6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、雜 芳基、雜芳基（C1-C 6)烷氧基、雜芳基（C1-C6)烷基、雜芳基羰基、雜芳氧基、（C3-C 7)雜環(huán)、 (C3-C7)雜環(huán)（C1-C 6)烷氧基、（C3-C7)雜環(huán)（C1-C6)烷基、（C 3-C7)雜環(huán)羰基、（C3-C7)雜環(huán)羰 基（C 1-C6)烷基、（C3-C7)雜環(huán)氧基、羥基、羥基（C 1-C6)烷氧基、羥基（C1-C6)烷基、巰基、硝 基、-NR mRn、-NRmRn(C「C6)烷氧基、（NR mRn)羰基、（NRmRn)羰基（C「C6)烷基、或（NR mRn)羰基 (C1-C6)烷氧基；其中該芳基、芳基（C 1-C6)烷氧基、芳基（C1-C6)烷基、芳基羰基、及芳氧基 任選地被1、2、3、4、或5個(gè)獨(dú)立為下列的取代基所取代=(C 1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷氧羰基、 (C 1-C6)烷基、（C1-C6)烷基羰基、（C1-C 6)烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基（C1-C6)烷氧基、鹵 基（C 1-C6)烷基、羥基、羥基（C1-C6)烷基、巰基、硝基、-NR mRn、或（NRmRn)羰基；其中該鹵基 (C「C 6)烷基任選地被1或2個(gè)羥基所取代;其中該（C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C 8)環(huán)烷基（C「C6) 烷氧基、（C3-C8)環(huán)烷基（C 1-C6)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基羰基、及（C 3-C8)環(huán)烷氧基任選地被1、2 或3個(gè)獨(dú)立為下列的取代基所取代：(C1-C 6)烷氧基、（C1-C6)烷氧羰基、（C1-C6)烷基、（C 1-C6) 烷基羰基、（C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基（C 1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、羥基、 羥基（C 1-C6)烷基、巰基、硝基、-NRmRn、或（NR mRn)羰基；其中該雜芳基、雜芳基（C1-C6)烷氧 基、雜芳基（C 1-C6)烷基、雜芳基羰基、及雜芳氧基任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立為下列的取代基 所取代：(C 1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷氧羰基、（C1-C 6)烷基、（C1-C6)烷基羰基、（C1-C6)烷硫基、 羧基、氰基、鹵素、鹵基（C 1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、羥基、羥基（C 1-C6)烷基、巰基、硝 基、-NRmRn、或（NR mRn)羰基；及其中該（C3-C7)雜環(huán)、（C3-C 7)雜環(huán)（C「C6)烷氧基、（C3-C7)雜環(huán) (C 1-C6)烷基、（C3-C7)雜環(huán)羰基、（C3-C 7)雜環(huán)羰基（C1-C6)烷基、及（C3-C7)雜環(huán)氧基任選地 被1、2或3個(gè)獨(dú)立為下列的取代基所取代：(C 1-C6)燒氧基、（C1-C6)燒氧撰基、（C1-C 6)燒氧 基磺?；?、（C1-C6)烷基、（C1-C 6)烷基羰基、（C1-C6)烷基磺?；ⅲ–1-C 6)烷硫基、羧基、氰基、 鹵素、鹵基（C1-C6)烷氧基、鹵基（C 1-C6)烷基、羥基、羥基（C1-C6)烷基、巰基、硝基、-nr mrn、 (NRmRn)羰基、或氧代；及 Rm和Rn獨(dú)立地為H、（C1-C6)烷基、或（C 1-C6)烷基羰基；或Rm和Rn與其所相連的氮一 起形成3至8員環(huán)； 條件是式（Π )不包括： 5_ (4-溴苯基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； 5- (2'，6' -二羥基-[1，Γ -聯(lián)苯基]-4-基）-IH-吲哚-3-甲酰胺；及 5-(2'，6' -二甲氧基-[1，1]聯(lián)苯基]-4-基）-1Η-吲哚-3-甲酰胺。
4.如權(quán)利要求3的化合物，其中 X 是 CH ; L是鍵； R1 是-C (O) ORa; Ra 是 H ; R2是H或F ; 馬是(：1、？、或CN; R4和R5是H ; R6和R7獨(dú)立地為H、F、或甲氧基； R9和Rltl是H ;及 R8是羥基（C1-C6)烷氧基。
5. 如權(quán)利要求3的化合物，其中 X 是 CH ; L是鍵； R1 是-C (O)ORa; Ra 是 H ; R2是H或F ; 馬是(：1、？、或CN; R4和R5是H ; R6和R7獨(dú)立地為H、F、或甲氧基； R9和Rltl是H ;及 R8是（C1-C6)燒氧基。
6. 如權(quán)利要求3的化合物，其中 X 是 CH ; L是鍵； R1 是-C (O)ORa; Ra 是 H ; R2是H或F ; 馬是(：1、？、或CN; R4和R5是H ; R6和R7獨(dú)立地為H、F、或甲氧基； R9和Rltl是H ;及 R8是羥基（C1-C6)烷基。
7. 如權(quán)利要求3的化合物，其中 X 是 CH ; L是鍵； R1 是-C (O)ORa; Ra 是 H ; R2是H或F ; 馬是(：1、？、或CN; R4和R5是H : R6和R7獨(dú)立地為H、F、或甲氧基； R9 和 Rltl 是 H ; R8是芳基，其中該芳基是被1個(gè)羥基取代基所取代的苯基。
8. 如權(quán)利要求3的化合物，其中 X 是 CH ; L是鍵； R1 是-C (O) ORa; Ra 是 H ; R2是H或F ; 馬是(：1、？、或CN; R4和R5是H ; R6和R7獨(dú)立地為H、F、或甲氧基； R9 和 Rltl 是 H ; R8是（C3-C7)雜環(huán)，其中該（C3-C 7)雜環(huán)是氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、哌嗪 基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、或三唑基，其中所述基團(tuán)分別任選地 被1個(gè)下列取代基所取代：(C 1-C6)烷氧羰基、（C1-C6)烷基、（C1-C 6)烷基羰基、（C1-C6)烷基 磺?；?、羥基、羥基（C1-C 6)烷基、或氧代。
9. 如權(quán)利要求3的化合物，其中 X 是 CH ; L是鍵； R1 是-C (O)ORa; Ra 是 H ; R2是H或F ; 馬是(：1、？、或CN; R4和R5是H ; R6和R7獨(dú)立地為H、F、或甲氧基； R9 和 Rltl 是 H ; R8是（C3-C7)雜環(huán)（C1-C6)烷氧基，其中該（C 3-C7)雜環(huán)是氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、氧雜 環(huán)丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、或三唑基，其中所述 基團(tuán)分別任選地被1個(gè)下列取代基所取代：(C 1-C6)烷氧羰基、（C1-C6)烷基、（C1-C 6)烷基羰 基、（C1-C6)烷基磺?；?、羥基、羥基（C1-C 6)烷基、或氧代。
10. 如權(quán)利要求3的化合物，其中 X 是 CH ; L是鍵； R1 是-C (O)ORa; Ra 是 H ; R2是H或甲氧基； 馬是(：1、？、或CN; R4和R5是H ; R6和R7獨(dú)立地為H、F、或甲氧基； R9 和 Rltl 是 H ; R8是（C3-C8)環(huán)烷基，其中該（C3-C 8)環(huán)烷基是經(jīng)羥基（C1-C6)烷基取代的環(huán)丙基或環(huán) 丁基。
11. 如權(quán)利要求3的化合物，其中 X 是 CH ; L是鍵； R1 是-C (O) ORa; Ra 是 H ; R2是H或F ; 馬是(：1、？、或CN; R4和R5是H ; R6和R7獨(dú)立地為H、F、或甲氧基； R9 和 Rltl 是 H ; R8是（C3-C8)環(huán)烷基，其中該（C3-C 8)環(huán)烷基是經(jīng)羥基取代的環(huán)丁基。
12. 如權(quán)利要求1的化合物，其是 6-氯-5-(4-(1-羥基環(huán)丁基）苯基）-IH-吲哚-3-甲酸； 6_氟-5-(4-(1-羥基環(huán)丁基）苯基）-IH-吲哚-3-甲酸； 4, 6-二氟-5-(4-(1-羥基環(huán)丁基）苯基）-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[2-氟-4-(1-羥基環(huán)丁基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 4, 6-二氟-5-(4-(1-(羥基甲基）環(huán)丙基）苯基）-IH-吲哚-3-甲酸； 4, 6-二氟-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(3-羥基丙氧基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-(4-甲氧基-苯基）-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-{4-[3-(嗎啉-4-基）丙氧基]苯基}-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[3-氟-4-(1-羥基環(huán)丁基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-{4-[1-(甲磺?；┑s環(huán)丁烷-2-基]苯基}-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-{4-[3-(哌嗪-1-基）丙氧基]苯基}-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(1-羥基環(huán)丁基）-3-甲氧基苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基）-3-甲氧基苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-(2羥基聯(lián)苯-4-基）-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(2-羥基乙基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基）環(huán)丁基]苯基}-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基）環(huán)丙基]苯基}-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-{4-[3-(羥基甲基）氧雜環(huán)丁烷-3-基]苯基}-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氟-5-(2羥基聯(lián)苯-4-基）-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-{4-[1-(羥基甲基）環(huán)丁基]-3-甲氧基苯基}-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(反式-3-羥基環(huán)丁基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-(4-(2-羥基乙氧基）苯基）-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-{4-[2-(1H-1，2,4_三唑-1-基）乙氧基]苯基}-IH-吲哚-3-甲酸； 4, 6-二氟-5-(4-(1-(羥基甲基）環(huán)丁基）苯基）-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(1-羥基環(huán)丁基）苯基]-N-(甲磺酰基）-IH-吲哚-3-甲酰胺； 6-氯-5-[3-氟-4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 4, 6-二氟-5-{4-[1-(羥基甲基）環(huán)丁基]苯基）-IH-吲哚-3-甲酸； 4, 6-二氟-5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸，異構(gòu)體1 ; 4, 6-二氟-5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸，異構(gòu)體2 ; 6_氟-5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸，異構(gòu)體1 ; 6_氟-5-[4-(四氫-2H-吡喃-2-基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸，異構(gòu)體2 ; 6-氯-5-[6-(二甲基氨基）-2-甲氧基吡啶-3-基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[2-甲氧基-6-(嗎啉-4-基）吡啶-3-基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-{2-甲氧基-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}-IH-吲哚-3-甲 酸； 6-氯-5-{2-甲氧基-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}-IH-吲哚-3-甲 酸； 6-氯-5-{4-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]苯基}-IH-吲哚-3-甲酸，異構(gòu)體1 ; 6-氯-5-{4-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]苯基}-IH-吲哚-3-甲酸，異構(gòu)體2 ; 6-氯-5-{4-[2-(1H-吡唑-1-基）乙氧基]苯基}-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(2-甲氧基乙氧基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基）苯基]-IH-吲哚-3-甲酸； 6-氯-5-{6-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-2-甲氧基吡啶-3-基}-IH-吲哚-3-甲 酸；或 6-氯-5-{6-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-2-甲氧基吡啶-3-基}-IH-吲哚-3-甲 酸； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13. -種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形 齊U、稀釋劑、或載劑。
14. 如權(quán)利要求1的化合物，其如式（III)所示：
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X是N或CH ; L是鍵、0、S、NRA、（C1-C6)亞燒基、（C2-C 6)亞烯基、或（C2-C6)亞塊基； R1 是-C (O) 0RA、-C (O) NRBRC、-S (O2) 0RA、-S (O2) NHC (O) RD、5-氧代-4, 5-二氫-1，2, 4-噁 二唑-3-基、或IH-四唑-5-基； Ra是H或（C「C6)燒基； Rb和Rc獨(dú)立地為H、（C「C6)烷基、或-S (O2) Rd ; Rd是（C「C6)烷基、-CF3、或苯基，其中該苯基任選地被1、2、3、4、或5個(gè)獨(dú)立為下列的 取代基所取代=(C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基、氰基、鹵素、鹵基（C 1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C6) 烷基、羥基、巰基、硝基、或NR eRf ; Re和Rf獨(dú)立地為H或（C1-C6)烷基； R2、R3、及R4獨(dú)立地為H、（C1-C 6)烷氧基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、鹵 素、鹵基（C1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、羥基、羥基（C 1-C8)烷基、巰基、硝基、-NReRin或 (NR eR11)羰基； Rc和Rh獨(dú)立地為H、（C1-C6)烷基、或（C 1-C6)烷基羰基； R5是H或（C1-C6)烷基； R6、R7、及Rltl獨(dú)立地為H、（C「C6)烷氧基、（C 1-C6)烷氧羰基、（C1-C6)烷基、（C1-C 6)烷基 羰基、（C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基（C1-C 6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、羥基、羥基 (C「C6)烷基、巰基、硝基、-NR jRk'或（NRjRk)羰基； Rj和Rk獨(dú)立地為H或（C1-C6)烷基； R8是1 (C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷氧基（C 1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷氧基（C1-C 6)烷 基、（C1-C6)烷氧羰基、（C1-C6)烷基、（C「C 6)烷基羰基、（C「C6)烷硫基、芳基、芳基（C1-C6) 烷氧基、芳基（C 1-C6)烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基（C1-C6)烷氧基、羧基（C 1-C6)烷 基、氰基、（C3-C8)環(huán)烷基、（C 3-C8)環(huán)烷基（C1-C6)烷氧基、（C3-C 8)環(huán)烷基（C1-C6)烷基、 (C3-C 8)環(huán)烷基羰基、（C3-C8)環(huán)烷氧基、鹵素、鹵基（C1-C 6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、雜 芳基、雜芳基（C1-C 6)烷氧基、雜芳基（C1-C6)烷基、雜芳基羰基、雜芳氧基、（C3-C 7)雜環(huán)、 (C3-C7)雜環(huán)（C1-C 6)烷氧基、（C3-C7)雜環(huán)（C1-C6)烷基、（C 3-C7)雜環(huán)羰基、（C3-C7)雜環(huán)羰 基（C 1-C6)烷基、（C3-C7)雜環(huán)氧基、羥基、羥基（C 1-C6)烷氧基、羥基（C1-C6)烷基、巰基、硝 基、-NR mRn、-NRmRn(C「C6)烷氧基、（NR mRn)羰基、（NRmRn)羰基（C「C6)烷基、或（NR mRn)羰基 (C1-C6)烷氧基；其中該芳基、芳基（C 1-C6)烷氧基、芳基（C1-C6)烷基、芳基羰基、及芳氧基 任選地被1、2、3、4、或5個(gè)獨(dú)立為下列的取代基所取代=(C 1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷氧羰基、 (C 1-C6)烷基、（C1-C6)烷基羰基、（C1-C 6)烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基（C1-C6)烷氧基、鹵 基（C 1-C6)烷基、羥基、羥基（C1-C6)烷基、巰基、硝基、-NR mRn、或（NRmRn)羰基；其中該鹵基 (C「C 6)烷基任選地被1或2個(gè)羥基所取代;其中該（C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C 8)環(huán)烷基（C「C6) 烷氧基、（C3-C8)環(huán)烷基（C 1-C6)烷基、（C3-C8)環(huán)烷基羰基、及（C 3-C8)環(huán)烷氧基任選地被1、2 或3個(gè)獨(dú)立為下列的取代基所取代：(C1-C 6)烷氧基、（C1-C6)烷氧羰基、（C1-C6)烷基、（C 1-C6) 烷基羰基、（C1-C6)烷硫基、羧基、氰基、鹵素、鹵基（C 1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、羥基、 羥基（C 1-C6)烷基、巰基、硝基、-NRmRn、或（NR mRn)羰基；其中該雜芳基、雜芳基（C1-C6)烷氧 基、雜芳基（C 1-C6)烷基、雜芳基羰基、及雜芳氧基任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立為下列的取代基 所取代：(C 1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷氧羰基、（C1-C 6)烷基、（C1-C6)烷基羰基、（C1-C6)烷硫基、 羧基、氰基、鹵素、鹵基（C1-C6)烷氧基、鹵基（C1-C6)烷基、羥基、羥基（C 1-C6)烷基、巰基、硝 基、-NRmRn、或（NRmRn)羰基；及其中該（C 3-C7)雜環(huán)、（C3-C7)雜環(huán)（C「C6)烷氧基、（C 3-C7)雜環(huán) (C1-C6)烷基、（C 3-C7)雜環(huán)羰基、（C3-C7)雜環(huán)羰基（C1-C 6)烷基、及（C3-C7)雜環(huán)氧基任選地 被1、2或3個(gè)獨(dú)立為下列的取代基所取代：(C 1-C6)燒氧基、（C1-C6)燒氧撰基、（C1-C 6)燒氧 基磺?；?、（C1-C6)烷基、（C1-C 6)烷基羰基、（C1-C6)烷基磺?；?、（C1-C 6)烷硫基、羧基、氰基、 鹵素、鹵基（C1-C6)烷氧基、鹵基（C 1-C6)烷基、羥基、羥基（C1-C6)烷基、巰基、硝基、-nr mrn、 (NRmRn)羰基、或氧代；及R m和Rn獨(dú)立地為H、（C「C6)烷基、或（C「C6)烷基羰基；及 Rm和Rn與其所相連的氮一起形成3至8員環(huán)。
15. 如權(quán)利要求14的化合物，其中 X 是 CH ; L是鍵； R1 是-C (O) ORa; Ra 是 H ; R2是H或鹵素； 馬是（C「C6)燒基、氰基、或齒素； R4 是 H ; R5 是 H ; R6和R7是H ; R10是H或（C1-C6)燒氧基； R8是（C3-C7)雜環(huán)，其中該（C3-C 7)雜環(huán)是嗎啉基或吡咯烷基，其中該吡咯烷基任選地被 (C1-C6)烷氧基或羥基取代。
16. -種如權(quán)利要求1的化合物在用于制備或制造供治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，特別是人 類的慢性腎臟病、糖尿病腎病、急性腎損傷或多囊性腎病的藥物中的用途。
17. -種如權(quán)利要求1的化合物在用于制備或制造供治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物，特別是人 類的第II型糖尿病、血脂異?；蚍逝值乃幬镏械挠猛尽?br> 【文檔編號(hào)】A61K31/416GK104245688SQ201380019226
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年4月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月10日
【發(fā)明者】S·K·巴塔查亞, K·O·卡梅隆, M·S·道靈, D·C·艾布納, D·P·費(fèi)爾南多, K·J·菲利普斯基, D·W-S·孔, E·C·Y·李, A·C·史密斯, M·M·圖 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠