作為用于乳腺癌的治療的基于硼的4-羥基他莫昔芬和因多昔芬前藥的制作方法
【專利摘要】本公開涉及基于硼的4-羥基他莫昔芬和因多昔芬的前藥及其合成。本公開還示教所述基于硼的4-羥基他莫昔芬和因多昔芬前藥在乳腺癌治療中的應(yīng)用。
【專利說明】作為用于乳腺癌的治療的基于硼的4-羥基他莫昔芬和因 多昔芬前藥
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求根據(jù)35U.S.C. § 111(b)于2012年3月5日提交的美國臨時專利申請 第61/634, 680號的優(yōu)先權(quán)，其通過引用其全文并入本文。
[0003] 背景

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004] 本公開涉及新型4-羥基他莫昔芬及因多昔芬前藥及其合成。本公開還示教所述 新型4-羥基他莫昔芬及因多昔芬的創(chuàng)新前藥在乳腺癌治療中的應(yīng)用。
[0005] 在呈現(xiàn)內(nèi)源性（原發(fā)性）他莫昔芬抗藥性的乳腺癌那些患者中，本公開示教的使 用所述新型4-羥基他莫昔芬及因多昔芬前藥化合物的乳腺癌患者治療會特別有益。歸因 于缺乏的細胞色素 P4502D6酶（CYP2D6)，或抑制CYP2D6活性的藥物相互作用。更進一步 來說，該新型化合物對治療ER陽性的乳腺癌患者有益，所述乳腺癌患者可從使用較低劑量 的內(nèi)分泌治療受益以減小副作用。
[0006] 2、相關(guān)領(lǐng)域描述
[0007] 自二十世紀(jì)八十年代以來，他莫昔芬是表達雌激素受體（ER+)的乳腺癌的主要激 素治療。他莫西芬化合物的早期描述可以在美國專利第3, 288, 806和4, 536, 516號中找到。 該兩者通過引用其全文并入本文。
[0008] 在所有被診斷的乳腺腫瘤中近70%被分類為ER+，其中大部分初始對他莫昔芬治 療有響應(yīng)（見參考文獻1)。但是，大約8%的乳腺癌患者呈現(xiàn)出對他莫昔芬的內(nèi)源性抗 藥性（見參考文獻2)，主要因為這些患者不具有由多形態(tài)CYP2D6基因編碼的功能性細胞 色素 P4502D6酶（CYP2D6)，其負責(zé)將他莫昔芬轉(zhuǎn)化為其更強大的代謝物4-羥基他莫昔芬 (4-0HT)和因多昔芬（見參考文獻3)。
[0009] 的確，具有CYP2D6無效等位基因的患者與野生型患者相比乳腺癌死亡率顯著上 升（見參考文獻4)。Jordan及其同事首次報道了他莫昔芬的高的首過效應(yīng)代謝導(dǎo)致其活 性的明顯增加，并詳細描述了第一活性初級代謝物4-0HT (見參考文獻5 - 6)，其在抑制雌 激素依賴細胞增殖中表現(xiàn)出比他莫昔芬大30 - 100倍的效力。（見參考文獻7 - 9)
[0010] 該主要生物轉(zhuǎn)化路徑，他莫昔芬去甲基化形成N-去甲基化他莫昔芬是由P450酶 CYP3A4/5催化的（見參考文獻10)。該主要初級代謝物具有與他莫昔芬相當(dāng)?shù)男Я?。然?其專門由CYP2D6轉(zhuǎn)化為活性更強的第二代謝物因多昔芬。另一方面，4-0HT的形成需要同 樣的CYP2D6,其與因多昔芬相比效力相同或更高。雖然在4C位置的羥基化依賴CYP2D6,但 從4-羥基他莫昔芬到因多昔芬的生物轉(zhuǎn)化卻不。事實上，據(jù)顯示CYP3A4/5主要負責(zé)導(dǎo)致因 多昔芬形成的4 - 0ΗΤ去甲基化這一代謝途徑。因此，對于缺乏細胞色素 P4502D6酶CYPD6 的活性形式的乳腺癌患者，因多昔芬和4-羥基他莫昔芬均都代表了更為可取的他莫昔芬 替代物（見參考文獻11 一 15)。
[0011] 盡管有這樣的認識，有效合成的4-0HT和因多昔芬前藥仍然難以獲得，因此在本 領(lǐng)域里仍有對這些化合物的需求。
[0012] 說明書摘要
[0013] 本公開提供了一種新型的基于硼的4-羥基他莫昔芬（4-0HT)及因多昔芬的創(chuàng)新 前藥，其被發(fā)現(xiàn)對ER+的乳腺癌細胞的細胞增殖具有強抑制作用。與及其活性代謝物4-羥 基他莫昔芬相比，本文所呈現(xiàn)的新型化合物的效率堪比或優(yōu)于他莫昔芬及其活性他莫昔芬 發(fā)代謝物4-羥基他莫昔芬。因此，該新型基于硼的前藥化合物滿足本領(lǐng)域的重要需求。
[0014] 因此，在一個實施方案中，本公開所述的基于硼的4-羥基他莫昔芬（4-0HT)及因 多昔芬的前藥為式（I)的化合物：
[0015]

【權(quán)利要求】
1. 一種式⑴的化合物：

其中 Ri 為
KF3B, (HO) 2B, NaF3B,
其中所述Ri取代基的結(jié)合點在硼原子上，且 R2為甲基或氫。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為甲基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中在R2為氫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自以下組成的組：
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其包含以下結(jié)構(gòu)：
ο
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其包含以下結(jié)構(gòu)：
〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其包含以下結(jié)構(gòu)：
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其包含以下結(jié)構(gòu)：
9. 一種用于乳腺癌治療的藥物組合物，其包含：式（I)的新型基于硼的4-0HT前藥化 合物：
其中 R!為KF3B, (HO) 2B, NaF3B,

7
其中Ri取代基的結(jié)合點在硼原子上；并且 馬為甲基； 并且 其中所述式（I)的4-0HT前藥化合物以對乳腺癌治療有效量存在于所述組合物中。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述新型4-0HT前藥為化合物N，N-二 甲基-2-(4-(2-苯基-1-(4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼雜戊環(huán)-2-基）苯基） 丁 -1-烯-1-基）苯氧基）乙胺。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述新型4-0HT前藥為化合物 (4-(1-(4-(2-(二甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）三氟硼酸 鉀。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述新型4-0HT前藥為化合物 (4-(1-(4-(2-(二甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）硼酸。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述新型4-0HT前藥為化合物 (4-(1-(4-(2-(二甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）三氟硼酸 鈉。
14. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述新型4-0HT前藥為化合物 2- (4- (1- (4- (5, 5-二甲基-1，3, 2-二氧硼雜己環(huán)-2-基）苯基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基） 苯氧基）_N，N-二甲基乙胺。
15. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述4新型-0HT前藥為化合物N，N-二 甲基（4-(2-苯基-1-(4-(4, 4, 6-三甲基-1，3, 2-二氧硼雜己環(huán)-2-基）苯基）丁-1-烯 1_基）苯氧基）乙胺。
16. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述新型4-0HT前藥為化合物 2-(4-(1-(4-(苯并[d][l，3, 2]二氧硼雜戊環(huán)-2-基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯 氧基）-N，N-二甲基乙胺。
17. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述新型4-0HT前藥為化合物 2-(4-(1-(4-(1，3, 2-二氧硼雜己環(huán)-2-基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯氧基）-N， N-二甲基乙胺。
18. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述新型4-0HT前藥為化合物 (4- (1- (4- (2-(二甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基）苯基）N-甲基亞氨 基二乙酸硼酸酯。
19. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述新型4-0HT前藥為化合物 (4-(1-(4-(2-(二甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）N-丁基二乙 醇胺硼酸酯。
20. -種用于乳腺癌治療的藥物組合物，其包含： 式（I)的新型基于硼的因多昔芬前藥化合物

其中 Ri %
KF3B, (HO)2B, NaF3B,
其中Ri取代基的結(jié)合點在硼原子上；并且 R2為氫； 并且 其中所述式（I)的因多昔芬前藥化合物以對乳腺癌治療有效量存在于所述組合物中。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述新型因多昔芬硼前藥為化合物 (4-(1-(4-(2-(甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）硼酸。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述新型因多昔芬硼前藥為化合物 (4-(1-(4-(2-(甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）三氟硼酸鉀。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述新型因多昔芬硼前藥為化合物 N-甲基-2-(4-(2-苯基-1-(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧硼雜戊環(huán)-2-基）苯基） 丁 -1-烯-1-基）苯氧基）乙胺。
24. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述新型因多昔芬硼前藥為化合物 (4-(1-(4-(2-(甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）三氟硼酸鈉。
25. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述新型因多昔芬硼前藥為化合物 2- (4- (1- (4- (5, 5-二甲基-1，3, 2-二氧硼雜己環(huán)-2-基）苯基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基） 苯氧基）_N_甲基乙胺。
26. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述新型因多昔芬硼前藥為化合物N-甲 基-2-(4-(2-苯基-1-(4-(4, 4, 6-三甲基-1，3, 2-二氧硼雜己環(huán)-2-基）苯基）丁-1-烯 1_基）苯氧基）乙胺。
27. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述新型因多昔芬硼前藥為化合物 2-(4-(1-(4-(苯并[d][l，3, 2]二氧硼雜戊環(huán)-2-基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯 氧基）-N_甲基乙胺。
28. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述新型因多昔芬硼前藥為化合物 2-(4-(1-(4-(1，3, 2-二氧硼雜己環(huán)-2-基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯氧基）-N-甲 基乙胺。
29. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述新型因多昔芬硼前藥為化合物 (4- (1- (4- (2-(甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基）苯基）N-甲基亞氨基 二乙酸硼酸酯。
30. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述新型因多昔芬硼前藥為化合物 (4-(1-(4-(2-(甲基氨基）乙氧基）苯基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）N-丁基二乙醇 胺硼酸酯。
31. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述組合物為用于口服遞送的產(chǎn)品形式， 所述產(chǎn)品形式選自由濃縮物，干粉，液體，膠囊，藥片，或藥丸組成的組。
32. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述組合物為用于胃腸外給藥的產(chǎn)品形 式，所述胃腸外給藥包括靜脈，皮內(nèi)射，肌內(nèi)，和皮下給藥。
33. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其進一步包含載體，粘合劑，稀釋劑，和賦形 劑。
34. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述組合物為用于口服遞送的產(chǎn)品形 式，所述產(chǎn)品形式選自由濃縮物，干粉，液體，膠囊，藥片，或藥丸組成的組。
35. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述組合物為用于胃腸外給藥的產(chǎn)品形 式，所述胃腸外給藥包括靜脈，皮內(nèi)，肌內(nèi)，和皮下給藥。
36. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其進一步包含載體，粘合劑，稀釋劑，和賦形 劑。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物對ER+癌癥治療的用途。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中所述癌癥為乳腺癌。
39. -種治療患者乳腺癌的方法，其包含：向所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1所述的化合物。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述化合物以范圍在0. 001mg/Kg/天至lmg/ Kg/天的量給藥。
41. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物的方法，其包含根據(jù)以下圖表的合成步驟：
其中所述圖表的試劑和條件如下：(a)苯丙酮，TiCl4, Zn，THF，回流；(b)2-(二甲基氨 基）乙基氯鹽酸鹽，Cs2C03，DMF ;(c) (CF3S02)20,吡啶，CH2C1 2 ;(d)
3dCl2 (dppf)， KOAc，二噁烷，回流；（e)KHF2, Me0H/H20 ; (f) (CH3)3SiCl，CH3CN，，H20。
42. -種制備根據(jù)權(quán)利要求8所述化合物的方法，其包括根據(jù)以下圖表的合成步驟：
ο
43. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的方法，其包含根據(jù)以下圖表的合成步驟：
〇
【文檔編號】A61P35/00GK104203961SQ201380017207
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月5日
【發(fā)明者】鄭時龍, 王光迪, 江泉, 鐘秋, 張強 申請人:澤維爾大學(xué)