一種靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物及其制備方法和應(yīng)用，所述的吉非替尼酞菁軛合物，其分子式為C56+2nH42+4nO5+nClFN12Zn（n=2-8）。在金屬酞菁大環(huán)周邊引入帶有烷氧基長鏈的吉非替尼，可以增加其兩親性和生物相容性，同時(shí)也增強(qiáng)了光敏劑的靶向性。該吉非替尼軛合物不容易聚集，有利于提高細(xì)胞攝取率，同時(shí)增強(qiáng)光動力治療中光敏劑的活性。且此化合物結(jié)構(gòu)單一，不存在異構(gòu)體，產(chǎn)品容易提純；合成方法比較簡單，副反應(yīng)少，產(chǎn)率較高，原料易得，成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)和金屬配位化合物合成領(lǐng)域，具有涉及一種靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]酞菁類化合物是十六元環(huán)大體系，具有良好的光、熱及化學(xué)穩(wěn)定性，優(yōu)異的光、磁、電性質(zhì)，因此酞菁配合物被廣泛應(yīng)用于諸多領(lǐng)域，如生物傳感器，非線性光學(xué)材料，染料敏化光伏產(chǎn)品，半導(dǎo)體材料，氧化或還原性催化劑等。此外，由于酞菁在近紅外區(qū)有較強(qiáng)吸收、可以產(chǎn)生細(xì)胞毒劑活性氧，是光動力治療中最有前途的一類光敏劑。
[0003]酞菁化合物的多樣性和結(jié)構(gòu)上的可“修飾性”，為人們合理設(shè)計(jì)所需要的酞菁化合物提供了可能。將酞菁與其它功能性官能團(tuán)相連接形成功能互補(bǔ)的新型功能材料是酞菁化合物的重要發(fā)展方向之一。但是，現(xiàn)有的取代酞菁金屬配合物大多存在合成困難，副反應(yīng)多，分離難度大等問題。同時(shí)存在一個(gè)重要問題是酞菁對腫瘤組織的靶向性不是很理想，因此對光敏劑靶向性的研究成為現(xiàn)在研究的一個(gè)熱點(diǎn)。
[0004]隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，有關(guān)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞在分子層面的差異逐步被發(fā)現(xiàn)，針對腫瘤的靶向藥物也應(yīng)運(yùn)而生。這些藥物與傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物不同，具有很強(qiáng)的靶向性。吉非替尼(Gefitinib)是由英國AstraZeneca公司開發(fā)的一種4_苯胺基喹唑啉類抗癌新藥，它是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制EGFR酪氨酸激酶活性而妨礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管的生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，此藥目前正在臨床上推廣應(yīng)用。
[0005]基于分子靶點(diǎn)藥物治療和光動力治療機(jī)制，提出構(gòu)建光敏劑與分子靶點(diǎn)藥物軛合物的構(gòu)想，即利用靶點(diǎn)藥物 的靶向性、光動力治療的高殺傷力及酞菁化合物低消除速率的特點(diǎn)，探索酞菁-吉非替尼軛合物性能的結(jié)構(gòu)影響因素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物結(jié)構(gòu)單一，不存在異構(gòu)體，產(chǎn)品容易提純；合成方法比較簡單，副反應(yīng)少，產(chǎn)率較高，原料易得，成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種具有靶向抗癌作用的酞菁軛合物，所述的酞菁軛合物為吉非替尼酞菁軛合物，通式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種具有靶向抗癌作用的酞菁軛合物，其特征在于:所述的酞菁軛合物為吉非替尼酞菁軛合物，通式如下:
2.一種具有靶向抗癌作用的酞菁軛合物，其特征在于:所述的酞菁軛合物為吉非替尼酞菁軛合物，通式如下:
3.一種制備如權(quán)利要求1所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)以化合物1
4.一種制備如權(quán)利要求2所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的方法，其特征在于:包括以下步驟:(1)以化合物1、
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的多靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的制備方法，其特征在于: 所述的步驟(1)具體為:將化合物I和對甲苯磺酰氯按摩爾比4:1加入350ml的圓底燒瓶中，加入溶劑CH2Cl2，充分?jǐn)嚢枞芙夂?，再加入三乙胺，室溫反?yīng)8-12小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，分別用飽和氯化鈉溶液200ml、lmol/L鹽酸溶液200ml萃取三次，將CH2Cl2旋蒸干，剩余物用二氯甲烷溶解，隨后以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到化合物Ia ； 所述的步驟(2 )具體為:將化合物Ia和NaN3按摩爾比為1: f 1:2加入100ml雙頸瓶中，以乙腈為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流16-20h，反應(yīng)結(jié)束后旋蒸干，除去乙腈；再用二氯甲烷和飽和氯化鈉溶液分別萃取三次，將得到的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，再次旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物Ib; 所述的步驟(3)具體為:將化合物吉非替尼和化合物Ib按摩爾比為1:廣1:3加入250ml的圓底燒瓶中，然后加入CuSO4 ? 5H20和抗壞血酸鈉，再以四氫呋喃、H2O和叔丁醇為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，溫度為70°C~90°C反應(yīng)l_5h，反應(yīng)結(jié)束后旋蒸除去溶劑，再用二氯甲烷和飽和氯化鈉混合溶液萃取三次，旋干除去二氯甲烷，再以石油醚、二氯甲烷為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到化合物lc。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的制備方法，其特征在于: 所述的步驟(4)具體為:在250ml雙頸瓶中依次加入化合物lc，3-硝基鄰苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，待固體完全溶解后，加入無水碳酸鉀，在N2保護(hù)下回流冷凝，20-70°C反應(yīng)5-10h;反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸除去DMF，以二氯甲烷和蒸餾水萃取粗產(chǎn)品，收集有機(jī)層，再以二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇按體積比2(T40:2(Tl0:f2混合作為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到化合物得到化合物Id ； 所述的步驟(5)具體為:在250ml雙頸瓶中加入化合物ld，然后加入鄰苯二甲腈和正戊醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流冷凝，反應(yīng)溫度為80°C _120°C，待反應(yīng)物完全溶解后，接著加入鋅、鋁、鎵、或硅鹽，攪拌至溶解后再加入I，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，恒溫150°C，回流反應(yīng)4-10h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，除去正戊醇，然后以石油醚，二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物le。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的制備方法，其特征在于: 所述的步驟(4)具體為:在250ml雙頸瓶中依次加入化合物lc，4-硝基鄰苯二甲腈，以N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，待固體完全溶解后，加入無水碳酸鉀，在N2保護(hù)下回流冷凝，20-70°C反應(yīng)5-10h;反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸除去DMF，以二氯甲烷和蒸餾水萃取粗產(chǎn)品，收集有機(jī)層，再以二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇按體積比2(T40:2(Tl0:f2混合作為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到化合物得到化合物2d ； 所述的步驟(5)具體為:在250ml雙頸瓶中加入化合物2d，然后加入鄰苯二甲腈和正戊醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流冷凝，反應(yīng)溫度為80°C _120°C，待反應(yīng)物完全溶解后，接著加入鋅、鋁、鎵、或硅鹽，攪拌至溶解后再加入I，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，恒溫150°C，回流反應(yīng)4-10h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，除去正戊醇，然后以石油醚，二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，硅膠柱層析分離得到靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物2e。
8.—種如權(quán)利要求1或2所述的靶向抗癌分子吉非替尼酞菁軛合物的應(yīng)用，其特征在于:能應(yīng)用于制備光動力治療用的光敏劑藥物。
【文檔編號】A61P35/00GK103626781SQ201310670818
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】薛金萍, 周曉琴, 黃琪, 張明俊 申請人:福州大學(xué)