一種吉非替尼片劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種吉非替尼片劑的制備方法，該方法可提 高吉非替尼片劑溶出度穩(wěn)定性。
【背景技術(shù)】
[0002] 吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFRTK)抑制劑，由英國(guó) 阿斯利康制藥公司研制，臨床用于EGFRTK基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì) 胞肺癌（NSCLC)患者的一線治療。臨床效果顯著，作用迅速、持久，且其總體耐受性良好，不 良反應(yīng)較少。
[0003] 吉非替尼為水不溶性藥物，按照生物藥劑分類(lèi)系統(tǒng)（BCS)，屬于低溶解性，高滲透 性藥物，該類(lèi)藥物的溶出是藥物吸收的限速步驟，故現(xiàn)有公開(kāi)的資料或文獻(xiàn)關(guān)注的重點(diǎn)多 為如何提高吉非替尼片的溶出效率。如石藥集團(tuán)CN102631347B，將吉非替尼與黏合劑同時(shí) 溶于酸性溶液作為制粒溶液，以非結(jié)晶形式進(jìn)行制粒等后續(xù)操作，所得吉非替尼在產(chǎn)品中 能較好地分散，有效提高溶出效率。CN102266300A提供一種吉非替尼分散片，該分散片溶出 迅速，生物利用度高。
[0004] 雖然現(xiàn)有技術(shù)可有效提高吉非替尼片溶出度，但僅限于關(guān)注制備初期的樣品溶出 度，對(duì)有效期內(nèi)以及穩(wěn)定性考察過(guò)程中片劑溶出度的變化卻鮮有研宄或報(bào)道。原研產(chǎn)品 IRESSA日本申報(bào)資料中明確說(shuō)明吉非替尼片高濕及加速條件考察，其溶出率顯著降低。姚 俊華CN103006608B中提及市售易瑞沙溶出穩(wěn)定性不理想，接近效期產(chǎn)品的溶出曲線發(fā)生 了明顯改變，45min時(shí)溶出度85. 23 %，剛達(dá)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)限度85 %。另一個(gè)上市片劑，印度 NATCOPharma公司生產(chǎn)的吉非替尼片45min時(shí)溶出度僅為29. 33 %，遠(yuǎn)低于現(xiàn)有注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 限度。另外，本發(fā)明的發(fā)明人在吉非替尼片研發(fā)過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)制劑加速及穩(wěn)定性考察過(guò)程 中存在溶出度易下降、穩(wěn)定性不理想的現(xiàn)象。
[0005] 具體是何種因素導(dǎo)致其溶出度下降以及如何提高溶出穩(wěn)定性至今鮮有文獻(xiàn)或資 料對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)研宄分析。僅CN103006608B中通過(guò)采用控制吉非替尼原料藥粒度范圍的 方式，獲得穩(wěn)定性好且釋放完全的制劑，為解決該問(wèn)題提供了一種方案。但本發(fā)明的發(fā)明人 研宄發(fā)現(xiàn)，參考該專(zhuān)利公開(kāi)的制劑處方及工藝制備片劑，中間體顆粒水分1. 7 %，加速6個(gè) 月溶出度下降7 %，結(jié)果表明，單純控制原料藥粒度并不能從根本解決片劑溶出度不穩(wěn)定現(xiàn) 象。
[0006] 因此，急需從處方或工藝設(shè)計(jì)等方面開(kāi)發(fā)一種溶出穩(wěn)定性良好的吉非替尼制劑， 確保產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控。為解決吉非替尼現(xiàn)有產(chǎn)品溶出度易降低、穩(wěn)定性差等問(wèn) 題，本發(fā)明提供了一種工藝操作簡(jiǎn)單、參數(shù)可控的制備方法，確保吉非替尼片劑溶出效率穩(wěn) 定。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供的一種吉非替尼片劑的制備方法。
[0008] 本發(fā)明所述的吉非替尼片劑的制備方法，其壓片前總混中間體水分要求在I. 2 % 以?xún)?nèi)。
[0009] 本發(fā)明所述的吉非替尼片劑為按重量百分含量，包含以下成分：40 %~50 %的吉 非替尼、10 %~60 %的填充劑、0. 1 %~1 %的增溶劑、1 %~5 %的黏合劑、2 %~10 %的崩解劑 和0. 5 %~2 %的潤(rùn)滑劑。
[0010] 本發(fā)明中所述的吉非替尼原料藥粒度D(0.9)彡65ym。
[0011] 本發(fā)明中所述一種吉非替尼片劑的制備方法通過(guò)如下步驟實(shí)現(xiàn)： (I)取吉非替尼原料藥及常規(guī)藥用輔料，采用常規(guī)濕法制粒壓片、干法制粒壓片或 粉末直壓等工藝方式中的任意一種，制備壓片前總混中間體，其中壓片前總混中間體水分 ^ 1. 2 % ； (II)將總混中間體壓片制得片芯； (m)將所得片芯進(jìn)行包衣，制得所述吉非替尼片劑。
[0012] 本發(fā)明所述的壓片前總混中間體為：濕法制粒壓片工藝中是指干燥顆粒與潤(rùn)滑劑 的混合物，干法制粒工藝中是指顆粒與潤(rùn)滑劑的混合物，粉末直壓工藝中是指原輔料的混 合物。
[0013] 本發(fā)明所述的濕法制粒壓片工藝中，壓片前總混中間體水分與干燥顆粒水分基本 一致，故控制干燥顆粒水分< 1.2 %。
[0014] 本發(fā)明所述的壓片前總混中間體水分為總混中間體中游離水分，或稱(chēng)自由水分。
[0015] 根據(jù)不同壓片方法，采取不同工藝過(guò)程，具體步驟如下： A濕法制粒壓片制備方式通過(guò)如下步驟實(shí)現(xiàn)： (Al)將吉非替尼與填充劑、崩解劑混合均勻； (A2)將黏合劑和增溶劑溶于潤(rùn)濕劑，加入到步驟(Al)所得混合物中制軟材、制粒； (A3)將濕顆粒干燥，控制顆粒游離水分< 1. 2 %，整粒； (A4)將潤(rùn)滑劑加入到步驟（A3)所得干顆粒中，混勻得到壓片前總混中間體，其中水分 < 1.2 %，壓片得片芯； (A5)將步驟(A4)所得片芯進(jìn)行包衣，得所述吉非替尼片劑。
[0016] B干法制粒壓片制備方式通過(guò)如下步驟實(shí)現(xiàn)： (BI)將吉非替尼與填充劑、黏合劑、崩解劑和增溶劑混合均勻； (B2)將步驟（BI)所得混合物用干法制粒； (B3)將潤(rùn)滑劑加入到步驟（B2)所得干顆粒中，混勻得到壓片前總混中間體，其中水分 < 1.2 %，壓片得片芯； (B4)將步驟（B3)所得片芯進(jìn)行包衣，得所述吉非替尼片劑。
[0017]C粉末直壓工藝制備方式通過(guò)如下步驟實(shí)現(xiàn)： (Cl)將吉非替尼與填充劑、黏合劑、崩解劑、增溶劑和潤(rùn)滑劑混合均勻；得到壓片前總 混中間體，其中水分彡1. 2 % ; (C2)將步驟（Cl)所得總混中間體壓片得片芯； (C3)將步驟（C2)所得片芯進(jìn)行包衣，得所述吉非替尼片劑。
[0018] 本發(fā)明所述的壓片前總混中間體水分，采用鹵素水分測(cè)定儀或紅外線快速水分測(cè) 定儀測(cè)定，溫度105 °C，時(shí)間10min。
[0019] 本發(fā)明所述的濕法制粒壓片工藝，制軟材過(guò)程中，將黏合劑和增溶劑溶于潤(rùn)濕劑 中制備制粒液體，潤(rùn)濕劑選用水或者乙醇/水混合物，制粒液體以噴霧法或注入法加入混 合粉末中。
[0020] 本發(fā)明所述的濕法制粒壓片工藝，濕顆粒干燥過(guò)程中，可選用減壓干燥或常壓干 燥兩種方式。常壓干燥設(shè)備選用鼓風(fēng)干燥箱或流化床干燥器；干燥溫度50~85 °C，優(yōu)選 60~75 °C〇
[0021] 本發(fā)明中所述的填充劑選自微晶纖維素和乳糖、甘露醇中一種或兩種組合，優(yōu)選 微晶纖維素和乳糖組合，其中微晶纖維素用量在填充劑中的比例不超過(guò)25 %。
[0022] 本發(fā)明中所述的增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫-80中的一種或幾種。
[0023] 本發(fā)明中所述的黏合劑選自聚維酮K30、羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉中 的一種或幾種。
[0024] 本發(fā)明中所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或羧甲基淀粉鈉中 一種或幾種，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
[0025] 本發(fā)明中所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯中的一種或幾種。
[0026] 綜上，本發(fā)明通過(guò)控制壓片前總混中間體水分，成功解決了吉非替尼片溶出度易 下降的問(wèn)題，使藥物制劑具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 通過(guò)以下的具體實(shí)施例，可以更加具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限以下實(shí)施 例。實(shí)施例處方如下，其中比例（％)是指重量百分比。
[0028] 實(shí)施例1
制備工藝步驟： (1)按處方量稱(chēng)取吉非替尼[D(0. 9) = 60. 155ym]、微晶纖維素、一水乳糖、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉，并混合均勻。
[0029] (2)將聚維酮K30和十二烷基硫酸鈉溶于水中，制備制粒溶液加入上述混合粉中， 20目制粒。
[0030] (3)將所得濕顆粒至鼓風(fēng)干燥箱中，60 °C干燥。為了說(shuō)明本發(fā)明工藝的優(yōu)點(diǎn)，將分 別于干燥顆粒水分為3. 0 %，2. 0 %，1. 7 %，1. 2 %，1. 0%和0. 5 %時(shí)取樣進(jìn)行后續(xù)操作。
[0031] (4)將上述不同水分顆粒分別20目整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，總混中間體水 分同步驟（3)中顆粒水分，未發(fā)生改變。
[0032] (5)? Ilmm淺凹圓形沖模壓片，包衣，所得吉非替尼片劑根據(jù)顆粒水分從大到小依 次編號(hào)A、B、C、D、E和F。
[0033] 顆粒水分測(cè)定方法：取中間體顆粒約2g，置鹵素水分測(cè)定儀中，溫度105 °C，時(shí) 間 10min〇
[0034] 實(shí)施例2 制備工藝步驟： (1)按處方量稱(chēng)取吉非替尼[D(0