一種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于中藥的【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種減輕男性前列腺癌內(nèi)分泌治療所產(chǎn)生副作用的中藥制劑。其是采用下述重量比的中藥原料制成：熟地5-150份、黃芪5-100份、麥冬5-50份、山藥5-40份、山茱萸5-30份、當(dāng)歸5-30份、赤芍5-30份、丹皮5-30份、澤瀉5-30份、茯苓5-30份、川芎3-30份。本發(fā)明是以中草藥為主的制劑，無(wú)毒副作用，可以長(zhǎng)期服用，具有滋肝補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰補(bǔ)血的功效。經(jīng)臨床驗(yàn)證，該藥物對(duì)前列腺癌內(nèi)分泌治療所產(chǎn)生的副作用有較好的療效。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于中藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]前列腺癌是歐美發(fā)達(dá)國(guó)家男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率已超過(guò)肺癌成為第I位，位居腫瘤直接導(dǎo)致死亡的第2位，僅次于肺癌。在中國(guó)隨著人們壽命的延長(zhǎng)，人口步入老齡化、飲食習(xí)慣的改變等原因，前列腺癌發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)，已越居男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第3位。內(nèi)分泌治療是前列腺癌綜合治療的主要治療手段之一，內(nèi)分泌治療常引起一系列副作用，如潮熱盜汗、貧血、疲乏、四肢無(wú)力等，嚴(yán)重影響著前列腺癌內(nèi)分泌治療患者的生活質(zhì)量，尋求有效的治療藥物已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
[0003]目前，改善前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的中西藥物很多，如碳酸鈣等，然而這些藥物功能單一，療效不佳。因此，尋找高效無(wú)毒中藥制劑的研究具有廣闊的市場(chǎng)前景和重要的應(yīng)用價(jià)值。
[0004]
【發(fā)明內(nèi)容】
:
本發(fā)明的目的是提供一種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物及其制備方法，以改善前列腺癌內(nèi)分泌治療引起的潮熱盜汗、貧血、疲乏、四肢無(wú)力等癥狀。
[0005]本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的:一種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物，由下述重量比的原料制成:
熟地5-150份、黃芪5-100份、麥冬5-50份、山藥5_40份、山茱萸5_30份、當(dāng)歸5_30份、赤芍5-30份、丹皮5-30份、澤瀉5-30份、茯苓5-30份、川芎3-30份。
[0006]優(yōu)選采用下述重量比進(jìn)行配制:
熟地24份、黃芪15份、麥冬15份、山藥12份、山茱萸12份、當(dāng)歸10份、赤芍10份、丹皮9份、澤灣9份、獲考:9份、川彎10份。
[0007]此種藥物的制備方法，包括以下步驟:
(一)采用水提或水、醇結(jié)合進(jìn)行提取；
(1)水提工藝
按比例稱(chēng)取藥材，以5?20倍體積的水，提取I?3次，每次提取0.5?2小時(shí)，合并提取液，濃縮得提取液(I);
(2)水、醇結(jié)合提工藝按比例稱(chēng)取熟地、山藥、茯苓、麥冬，以5?20倍體積的水，提取I?3次，每次提取
0.5?2小時(shí)，合并提取液，濃縮得提取液(2);將剩余藥材，以5?20倍體積，濃度為50%?90%的乙醇，提取I?3次，每次提取0.5?2小時(shí)，合并提取液，濃縮并回收乙醇得提取液(3)，合并提取液(2)與(3)得提取液(4)。
[0008]( 二)采用醇沉法、絮凝澄清法、大孔吸附樹(shù)脂法中的一種方法進(jìn)行純化，或者不純化直接將提取液制成制劑； (1)醇沉法
在提取液(I)或(4)中加入適量乙醇，使乙醇濃度達(dá)到50%?80%，冷藏靜置6?24小時(shí)，離心或過(guò)濾除去沉淀，回收乙醇，得藥液(5 );
(2)絮凝澄清法
在提取液(I)或(4)中加入絮凝澄清劑，靜置或冷藏一定時(shí)間，離心或過(guò)濾除去沉淀，得藥液(6)；
(3)大孔吸附樹(shù)脂法
將提取液(I)或(4)，采用大孔吸附樹(shù)脂純化，大孔樹(shù)脂用量為樹(shù)脂藥材用量比為1:1?1: 1.8，清洗液為2?10倍床體積的水或10%?30%乙醇，洗脫液為5?20倍床體積、濃度為20%?90%的乙醇，清洗液收集洗脫液，回收乙醇，得藥液(7)；
(三)將藥液(I)、(4)、(5)、(6)、(7)中的一種采用真空干燥、噴霧干燥或烘箱直接干燥制成粉末(8)，以制備制劑；
(四)制備成口服溶液劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑；
(O口服溶液劑的制備
將純化制得的澄清藥液(5)、(6)、(7)中的一種，分裝，滅菌，制成口服溶液劑；
(2)膠囊劑的制備
將粉末(8)與糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉納、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種混合，得粉末(9)，或者將粉末(8)以水、乙醇、淀粉漿或聚維酮溶液中的一種為粘合劑制成顆粒，并加入微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種制成顆粒
(10)，將(8)、(9)、(10)中的一種填充膠囊，制成膠囊劑；
(3)片劑的制備
將(8)、(9)、(10)中的一種以壓片機(jī)壓成片劑；
(4)顆粒劑的制備
將粉末(8)與蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纖維素、阿斯巴坦、甜菊素中的一種或幾種混合，干法或濕法制粒，制成顆粒劑；
(5)丸劑的制備
將粉末(8)以水或乙醇為潤(rùn)濕劑泛制成水丸或者加入適量煉蜜，混合均勻制成蜜丸。
[0009]發(fā)明人對(duì)本發(fā)明所述藥物進(jìn)行了深入的研究，研究?jī)?nèi)容包括如下:
一、處方確定、藥物功效的定位
本發(fā)明的藥物是在長(zhǎng)期治療前列腺癌內(nèi)分泌治療所產(chǎn)生的副作用的臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上，查閱了 1992年I月至2012年12月臨床治療前列腺癌有效的中藥復(fù)方116首，反復(fù)的處方遣藥，以湯劑在臨床進(jìn)行不同組方的療效對(duì)比，最終篩選并確定由熟地、黃芪、麥冬、山藥、山茱萸、當(dāng)歸、赤芍、丹皮、澤瀉、茯苓、川芎等藥組成的復(fù)方，該方具有滋補(bǔ)肝腎，益氣養(yǎng)陰補(bǔ)血的作用。用于治療前列腺癌內(nèi)分泌治療過(guò)程中所產(chǎn)生的潮熱盜汗、貧血、疲乏、四肢無(wú)力等癥狀。
[0010]本發(fā)明所述藥物組方有其獨(dú)特性，選取熟地、黃芪為君藥，突出滋陰補(bǔ)腎、填精益髓和大補(bǔ)元?dú)?，以資氣血生化之源的功效；臣藥是麥冬、山藥、山茱萸、當(dāng)歸、赤芍。其中麥冬滋陰生津；山藥健脾益陰，兼能固精；山茱萸溫補(bǔ)肝腎，收斂精氣；當(dāng)歸能夠補(bǔ)血活血，力口強(qiáng)熟地滋補(bǔ)之功，使全方補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)；赤芍養(yǎng)血柔肝合營(yíng)。佐藥是丹皮、澤瀉、茯苓。其中澤瀉清瀉腎火，以防熟地的滋膩；丹皮清瀉肝火，以制山茱萸的溫澀；茯苓淡滲脾濕，使山藥補(bǔ)而不滯。川芎為使藥，引藥直達(dá)肝腎。諸藥合用，共奏滋肝補(bǔ)腎，益氣養(yǎng)陰補(bǔ)血之功效。用于治療前列腺癌內(nèi)分泌治療過(guò)程中所產(chǎn)生的潮熱盜汗、貧血、疲乏、四肢無(wú)力等男性前列腺癌內(nèi)分泌治療的患者。
[0011]二、藥品穩(wěn)定性及其評(píng)價(jià)
根據(jù)中藥新藥有關(guān)穩(wěn)定性研究技術(shù)要求，在臨床實(shí)驗(yàn)用包裝條件下，各取口服溶液劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑和丸劑的三批本發(fā)明所述藥物的樣品，放置于室溫條件下，記錄室內(nèi)溫度和濕度，根據(jù)藥物臨床研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定等項(xiàng)目，對(duì)穩(wěn)定性考核項(xiàng)目要求進(jìn)行考察，當(dāng)月考察一次，每月考察一次，連續(xù)考察六個(gè)月。結(jié)果:口服溶液齊U、膠囊劑、片劑、顆粒劑和丸劑的三批本發(fā)明所述藥物的樣品的各項(xiàng)考核項(xiàng)目均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，且與第一個(gè)月考察結(jié)果無(wú)差異，本發(fā)明的藥物無(wú)論是粉劑、丸劑，還是膠囊均具有良好的穩(wěn)定性。
[0012]三、臨床療效及安全性驗(yàn)證
本發(fā)明所述藥物是經(jīng)過(guò)多年處方遣藥總結(jié)而成。按“中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則”，對(duì)本發(fā)明所述藥物的療效及安全性進(jìn)行了臨床驗(yàn)證，現(xiàn)報(bào)告如下:
1、一般資料
本組病人30例，年齡61-78歲，平均70.5歲；KPS評(píng)分86.67±6.60分；體重指數(shù)(BMI):偏瘦2例(6.7%)、正常22例(73.3%)、超重6例(20.0%)、肥胖和嚴(yán)重肥胖均為O例。
[0013]2、病例納入標(biāo)準(zhǔn)
(1)穿刺活檢明確診斷為前列腺癌，分期為T(mén)3/T4，NO/Nx,M0/M1前列腺癌或T2前列腺癌PSA > 40μ§/1或Τ2前列腺癌PSA > 20 μΕ/1及Gleason評(píng)分8_10，需要內(nèi)分泌干預(yù)治療的患者；
(2)患者依從性好，簽署知情同意書(shū)，能夠與研究者良好交流及遵照整個(gè)試驗(yàn)要求；
(3)符合前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用表現(xiàn)者及符合中醫(yī)肝腎陰虛、氣血兩虛癥候的患者，有以下表現(xiàn)者:排尿困難、尿流變細(xì)、排尿疼痛、進(jìn)行性加重、時(shí)有血尿、可有腰骶部及下腹部酸痛、頭暈耳鳴、口干心煩、失眠、潮熱、異常出汗、乏力大便干燥、舌質(zhì)紅、苔少或黃、脈細(xì)數(shù)(符合二項(xiàng)以上，潮熱、乏力、舌脈必須符合);
(4)預(yù)計(jì)生存期彡3個(gè)月以上；KPS評(píng)分彡60分。
[0014]3、病例排除標(biāo)準(zhǔn)
(1)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ρ芯克幬镞^(guò)敏者；
(2)依從性差，不能配合完成整個(gè)觀察過(guò)程；
(3)不符合前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用表現(xiàn)者；
(4)合并前列腺癌以外的原發(fā)惡性腫瘤的患者；
(5)合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等系統(tǒng)疾病及精神病患者或KPS評(píng)分<60分；
(6)合并有未控制的泌尿系感染。
[0015]4、觀察指標(biāo)
(I)安全性觀察
a.一般體格檢查
b.血、尿常規(guī)檢查 C.肝、腎功能檢查
(2)療效觀察
采用積分量表進(jìn)行觀察，癥狀指標(biāo)包括:潮熱、異常出汗、乳房脹痛、口咽干燥、五心煩熱、大便干燥、排尿情況、舌象、脈象等內(nèi)分泌治療副作用等癥候；
(3)血色素情況
觀察血常規(guī)中血紅蛋白含量。
[0016]5、驗(yàn)證方法
(1)以28天為一個(gè)隨訪周期(窗口期前后各一周)，均隨訪3個(gè)周期，共隨訪5次，即在聯(lián)合治療前、治療2周、4周、8周、12周時(shí)隨訪
(2)治療方法:根據(jù)臨床癥狀，口服每次6克相當(dāng)于原藥的制劑(制劑根據(jù)患者情況決定)，每日3次，二十八天為一療程，每個(gè)療程間隔三天。
[0017]6、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，分為顯效、有效、和無(wú)效三種:
顯效:潮熱、乳房脹痛、出汗等各種癥狀明顯改善，減分率> 60% ；
有效:潮熱、乳房脹痛、出汗等各種癥狀有所改善，減分率> 30% ；
無(wú)效:潮熱、乳房脹痛、出汗等各種癥狀無(wú)明顯變化，減分率< 30% ；
7、驗(yàn)證結(jié)果如下:
減分率> 60%共I例，減分率> 30%共26例，減分率< 30%共3例，總有效率90%。血色素平均升高10g/L。
[0018]8、安全性評(píng)估
經(jīng)觀察本發(fā)明所述的藥物對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的肝腎功能、血尿常規(guī)無(wú)影響。
[0019]9、結(jié)論
本發(fā)明是以中草藥為主的制劑，臨床可制作成口服溶液劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑和丸齊U，服用方便。經(jīng)臨床觀察，本發(fā)明的藥物無(wú)毒副作用，見(jiàn)效快，可以長(zhǎng)期服用；通過(guò)臨床研究證實(shí):該藥物對(duì)前列腺癌內(nèi)分泌治療所產(chǎn)生副作用有較好的療效，可以臨床應(yīng)用。

【具體實(shí)施方式】
[0020]實(shí)施例1:一種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物，由下述重量的原料制成:熟地24 g、黃芪15 g、麥冬15 g、山藥12 g、山茱萸12 g、當(dāng)歸10 g、赤芍10 g、丹皮9 g、澤瀉9 g、茯苓9 g、川芎10 g。
[0021]按量稱(chēng)取藥材，以5倍體積的水，提取3次，每次提取2小時(shí)，合并提取液，加入絮凝澄清劑，靜置或冷藏一定時(shí)間，離心或過(guò)濾除去沉淀，真空干燥得細(xì)粉，加入糊精，制成顆粒劑。
[0022]實(shí)施例2:—種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物，由下述重量的原料制成:熟地5g、黃芪5g、麥冬5g、山藥5g、山茱萸5g、當(dāng)歸5g、赤芍5g、丹皮5g、澤瀉5g、茯苓5g、川芎3g。
[0023]按量稱(chēng)取熟地、山藥、茯苓、麥冬，以5倍體積的水，提取I次，每次提取0.5小時(shí)，合并提取液；將剩余藥材，以5倍其體積、濃度為50%的乙醇，提取I次，每次提取0.5小時(shí)，合并提取液，濃縮并回收乙醇，采用大孔吸附樹(shù)脂純化，大孔樹(shù)脂用量為樹(shù)脂藥材比1:1，清洗液為2倍床體積的水，洗脫液為5倍床體積、濃度為20%的乙醇，收集洗脫液，以烘箱直接干燥制成粉末，加入微晶纖維素，制顆粒后，裝入膠囊。
[0024]實(shí)施例3:—種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物，由下述重量的原料制成:熟地30g、黃芪20g、麥冬15g、山藥20g、山茱萸15g、當(dāng)歸12g、赤芍12g、丹皮12g、澤瀉10g、茯苓15g、川芎10g。
[0025]按量稱(chēng)取藥材，以20倍體積的水，提取I次，每次提取0.5小時(shí)，合并提取液，加入絮凝澄清劑，靜置或冷藏一定時(shí)間，離心或過(guò)濾除去沉淀，噴霧干燥得細(xì)粉，以水潤(rùn)濕劑泛制成水丸，混合均勻制成丸劑。
[0026]實(shí)施例4:一種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物，由下述重量的原料制成:熟地20g、黃芪10g、麥冬10g、山藥10g、山茱萸10g、當(dāng)歸6g、赤芍6g、丹皮6g、澤瀉5g、茯苓6g、川彎6g。
[0027]按量稱(chēng)取熟地、山藥、茯苓、麥冬，以20倍體積的水，提取3次，每次提取2小時(shí)，合并提取液；將剩余藥材，以20倍其體積、濃度為90%的乙醇，提取3次，每次提取2小時(shí)，合并提取液，濃縮并回收乙醇，在提取液中加入適量乙醇，使乙醇濃度達(dá)到80%，冷藏靜置24小時(shí)，離心或過(guò)濾除去沉淀，回收乙醇，得藥液，進(jìn)行分裝、滅菌，制成口服溶液劑。
[0028]實(shí)施例5:—種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物，由下述重量的原料制成:熟地150 g、黃芪100g、麥冬50 g、山藥40 g、山茱萸30 g、當(dāng)歸30 g、赤芍30 g、丹皮30 g、澤瀉30 g、茯苓30 g、川芎30 g。
[0029]按量稱(chēng)取藥材，熟地、山藥、茯苓、麥冬，以5倍體積的水，提取I次，每次提取0.5小時(shí)，合并提取液；將剩余藥材，以20倍體積，濃度為90%的乙醇，提取I次，每次提取0.5小時(shí)，合并提取液，濃縮并回收乙醇，采用大孔吸附樹(shù)脂純化，大孔樹(shù)脂用量為樹(shù)脂藥材比I: 1.8，清洗液為10倍床體積的水，洗脫液為20倍床體積，濃度為90%的乙醇，收集洗脫液，以烘箱直接干燥制成粉末，加入可溶性淀粉，壓制成片。
【權(quán)利要求】
1.一種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物，其特征在于它是由下述重量比的原料制成: 熟地5?150份、黃苗5?100份、麥冬5?50份、山藥5?40份、山茱萸5?30份、當(dāng)歸5?30份、赤芍5?30份、丹皮5?30份、澤瀉5?30份、茯苓5?30份、川彎3?30份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物，其特征在于它是由下述重量比的原料制成: 熟地24份、黃芪15份、麥冬15份、山藥12份、山茱萸12份、當(dāng)歸10份、川彎10份、丹皮9份、澤瀉9份、茯苓9份、赤芍10份。
3.一種制備權(quán)利要求1或2所述防治前列腺癌內(nèi)分泌治療副作用的藥物的方法，其特征在于包括以下步驟: (一)采用水提或水、醇結(jié)合進(jìn)行提??； (1)水提工藝 按比例稱(chēng)取藥材，以5?20倍體積的水，提取I?3次，每次提取0.5?2小時(shí)，合并提取液，濃縮得提取液(I); (2)水、醇結(jié)合提工藝 按比例稱(chēng)取熟地、山藥、茯苓、麥冬，以5?20倍體積的水，提取I?3次，每次提取.0.5?2小時(shí)，合并提取液，濃縮得提取液(2);將剩余藥材，以5?20倍體積，濃度為50%?90%的乙醇，提取I?3次，每次提取0.5?2小時(shí)，合并提取液，濃縮并回收乙醇得提取液(3)，合并提取液(2)與(3)得提取液(4)； (二)采用醇沉法、絮凝澄清法、大孔吸附樹(shù)脂法中的一種方法進(jìn)行純化，或者不純化直接將提取液制成制劑； (1)醇沉法 在提取液(I)或(4)中加入適量乙醇，使乙醇濃度達(dá)到50%?80%，冷藏靜置6?24小時(shí)，離心或過(guò)濾除去沉淀，回收乙醇，得藥液(5 ); (2)絮凝澄清法 在提取液(I)或(4)中加入絮凝澄清劑，靜置或冷藏一定時(shí)間，離心或過(guò)濾除去沉淀，得藥液(6)； (3)大孔吸附樹(shù)脂法 將提取液(I)或(4)，采用大孔吸附樹(shù)脂純化，大孔樹(shù)脂用量為樹(shù)脂藥材用量比為.1:1?1: 1.8，清洗液為2?10倍床體積的水或10%?30%乙醇，洗脫液為5?20倍床體積、濃度為20%?90%的乙醇，清洗液收集洗脫液，回收乙醇，得藥液(7)； (三)將藥液(I)、(4)、(5)、(6)、(7)中的一種采用真空干燥、噴霧干燥或烘箱直接干燥制成粉末(8)，以制備制劑； (四)制備成口服溶液劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑； (O口服溶液劑的制備 將純化制得的澄清藥液(5)、(6)、(7)中的一種，分裝，滅菌，制成口服溶液劑； (2)膠囊劑的制備 將粉末(8)與糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉納、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種混合，得粉末(9)，或者將粉末(8)以水、乙醇、淀粉漿或聚維酮溶液中的一種為粘合劑制成顆粒，并加入微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種制成顆粒(10)，將(8)、(9)、(10)中的一種填充膠囊，制成膠囊劑； (3)片劑的制備 將(8)、(9)、(10)中的一種以壓片機(jī)壓成片劑； (4)顆粒劑的制備 將粉末(8 )與蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纖維素、阿斯巴坦、甜菊素中的一種或幾種混合，干法或濕法制粒，制成顆粒劑； (5)丸劑的制備 將粉末(8)以水或乙醇為潤(rùn)濕劑泛制成水丸或者加入適量煉蜜，混合均勻制成蜜丸。
【文檔編號(hào)】A61P7/06GK104435657SQ201310566827
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年11月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月13日
【發(fā)明者】程惠華, 宋洪濤, 傅志超, 駱華春, 朱榕城 申請(qǐng)人:程惠華