具有提高的藥物生物活性的低分子量聚乙二醇藥物結(jié)合物的制作方法
【專利摘要】本申請?zhí)峁┮环N如通式（I)的藥物-聚乙二醇-藥物結(jié)合物及其藥物組合物以及應(yīng)用，所述結(jié)合物通過將低分子量聚乙二醇與兩個藥物分子連接形成。本發(fā)明還提供一種如通式（II)的聚乙二醇-(藥物）3結(jié)合物，所述結(jié)合物通過將低分子量聚乙二醇與三個藥物分子連接形成，以及一種如通式(III)的聚乙二醇-(藥物）4結(jié)合物，所述結(jié)合物通過將低分子量聚乙二醇與四個藥物分子連接形成。所述結(jié)合物可以與受體二聚體或多聚體相互作用而產(chǎn)生效應(yīng)，可以改善藥物體內(nèi)分布，改變油水分配系數(shù)，增強(qiáng)藥物活性，減少藥物的血腦屏障透過率，改善藥物的生物利用度。
【專利說明】具有提高的藥物生物活性的低分子量聚乙二醇藥物結(jié)合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種低分子量聚乙二醇藥物結(jié)合物和應(yīng)用。具體地，涉及由低分子量 聚乙二醇與兩個或多個藥物分子連接形成的結(jié)合物及其應(yīng)用。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 血腦屏障（BBB)是由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞及其緊密連接的基膜和血管周圍星形膠質(zhì) 細(xì)胞足突組成的重要結(jié)構(gòu)。它的主要作用是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和神經(jīng)元的正 常功能。腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞與機(jī)體其他血管的內(nèi)皮細(xì)胞在基因組成、形態(tài)結(jié)構(gòu)上都存在著 一定的差異，其細(xì)胞膜上廣泛分布著各種維持其特殊選擇性通透作用的蛋白以及轉(zhuǎn)運(yùn)體。
[0004] 藥物透過BBB的能力通常與藥物本身的相對分子質(zhì)量、脂溶性、荷電性、同血漿蛋 白的結(jié)合能力以及特定的載體或受體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有關(guān)。除水、電解質(zhì)以及部分大分子物質(zhì)可 自由通過外，大多數(shù)能夠透過BBB的藥物(如左旋多巴、可待因等）則是通過載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn) 入腦的，其機(jī)制包括：易化擴(kuò)散、主動轉(zhuǎn)運(yùn)以及胞飲作用。親水性、大分子的藥物本身難以透 過BBB，而一些親脂性、分子量適宜的藥物雖能透過血腦屏障，但易被血腦屏障上的P糖蛋 白（P-gp)等外排泵轉(zhuǎn)運(yùn)出來，導(dǎo)致腦內(nèi)有效藥物濃度低且作用時間短。
[0005] 很多藥物雖然藥效很好，但是血腦屏障透過率高，導(dǎo)致中樞毒副作用大。在對這些 藥物進(jìn)行研究時，主要考慮降低血腦屏障透過率，同時還能保持或提高藥效。降低血腦屏障 透過率的方法有很多，本專利主要通過聚乙二醇修飾，在化合物結(jié)構(gòu)中引入低分子量的聚 乙二醇，增加其親水性，從而降低血腦屏障透過率，達(dá)到降低毒副作用、還能保持活性的效 果。
[0006] 聚乙二醇（PEG)修飾技術(shù)是近年來迅速發(fā)展起來的一項(xiàng)新型給藥技術(shù)，是一種將 聚乙二醇活化后鏈接到藥物分子或表面的技術(shù)。與聚乙二醇鏈接后，藥物的藥代動力學(xué)發(fā) 生了改變，進(jìn)而改變藥效學(xué)，提高藥物體內(nèi)活性。目前，聚乙二醇（PEG)技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用 于蛋白質(zhì)藥物的修飾上，成為改善蛋白質(zhì)藥物臨床效果的重要手段。目前，在國際市場上 有11個聚乙二醇化的藥物產(chǎn)品，其中四個年銷售額過億美元：PEG-intron?，PEGasys?, Neulasta?和Macugen?，其中PEGasys?和Neulasta?· 2011年銷售額分別是18億和36億美 元。近來，聚乙二醇（PEG)修飾技術(shù)的應(yīng)用已經(jīng)從蛋白質(zhì)藥物擴(kuò)展到小分子藥物。藥物小分 子經(jīng)過聚乙二醇修飾后，主要具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、增加藥物的水溶性；2、改變油水分配系數(shù)； 3、延長藥物循環(huán)半衰期，減少用藥次數(shù)，提高病人依從性，提高生活質(zhì)量，降低治療費(fèi)用；4、 減少酶降解作用，提高生物利用度。但是，總體來說，聚乙二醇（PEG)修飾后的藥物體外活 性都大幅降低。例如，PEGasys?的體外活性只是干擾素的百分之二左右。在利用聚乙二醇 (PEG)修飾的優(yōu)點(diǎn)(如增加水溶性、降低血腦屏障透過率等）的同時，保持或提高藥物的體外 生物學(xué)活性，是聚乙二醇（PEG)修飾技術(shù)長期以來急需解決的問題。
[0007] 同時，大多數(shù)藥物在體內(nèi)都是通過和特異性受體相互作用，改變細(xì)胞的生理生化 功能而產(chǎn)生效應(yīng)。目前已確定的受體有數(shù)十種，其中絕大部分機(jī)體細(xì)胞的功能均為膜受體 識別，其中主要的膜受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)家族。通常認(rèn)為，G蛋白偶聯(lián)受體主要 以單體形式存在，與G蛋白偶聯(lián)而產(chǎn)生對配體的識別及介導(dǎo)一系列信號的傳導(dǎo)。近年來，對 于GPCR的研究表明GPCR能以二聚體及多聚體形式存在。例如阿片受體、i32AR、多巴胺受 體、趨化因子受體、mGluR5、胞外Ca 2+敏感受體等都能形成二聚體或多聚體。二聚體包括同 源二聚體和異源二聚體，如圖1所示，是Mu-delta阿片肽受體異源二聚體的三維結(jié)構(gòu)圖。
[0008] 考慮到降低血腦屏障透過率，并受到受體二聚體或多聚體的啟發(fā)，參考生物體內(nèi) 天然抗體的雙基團(tuán)結(jié)構(gòu)，我們利用小分子聚乙二醇的性質(zhì)，設(shè)計(jì)了一類具有新結(jié)構(gòu)的化合 物，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：小分子聚乙二醇的末端通過化學(xué)鍵形式鏈接兩個或多個藥物分子，形成 類似抗體的雙基團(tuán)或多基團(tuán)結(jié)構(gòu)。聚乙二醇片段中的氧原子的親水性、及直鏈烷氧基的空 間柔韌性，增加了該新化合物與受體二聚體或多聚體結(jié)合的可能性，改善了藥物的活性；同 時，由于分子量增加，親水性增加，體內(nèi)分布發(fā)生變化，藥物血腦屏障透過率降低，中樞系統(tǒng) 副作用減少。再者，由于小分子聚乙二醇的引入，使新化合物的油水分配系數(shù)發(fā)生變化，水 溶性增加，可以將某些不能用于口服的藥物做成口服藥物。
[0009] 在本實(shí)驗(yàn)室前期的實(shí)驗(yàn)研究中，本申請的發(fā)明人采用低分子量的聚乙二 醇與坦索羅辛進(jìn)行化學(xué)鍵結(jié)合（尚未公開的專利申請，申請?zhí)枮?01110393196. 1)。 US2005136031A1中報(bào)道了一端封端的聚乙二醇與納洛酮鏈接的方法，而本申請的發(fā)明人找 到了將納洛酮與低分子量聚乙二醇鍵合的方法（尚未公開的發(fā)明專利申請，專利申請?zhí)枮?201210040133. 2)。藥理結(jié)果證實(shí)，聚乙二醇雙端鏈接納洛酮的產(chǎn)物活性要高于單端取代產(chǎn) 物。但上面這些工作均未針對該系列化合物的血腦屏障透過率做充分研究。
[0010] 結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室前期的工作，本發(fā)明提供了一種新的聚乙二醇修飾的藥物，所述聚 乙二醇修飾的藥物是將具有兩個或兩個以上端基的低分子量聚乙二醇的端基經(jīng)衍生化后， 與藥物分子鏈接，得到聚乙二醇連接的藥物二聚體或多聚體，這種新化合物體外藥物活性 增加，同時溶解度增大，油水分配系數(shù)改變，體內(nèi)分布隨之發(fā)生變化，血腦屏障透過率降低， 最終導(dǎo)致體內(nèi)藥物性能的提升。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種如通式（I)的藥物-聚乙二醇-藥物結(jié)合物， 所述結(jié)合物通過將低分子量聚乙二醇與兩個藥物分子連接形成，
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 一種如通式（I)的藥物-聚乙二醇-藥物結(jié)合物，所述結(jié)合物通過將低分子量聚乙 二醇與兩個藥物分子連接形成，
其中： PEG為具有如下結(jié)構(gòu)的聚乙二醇?xì)埢?br> 其中，η是0-25的整數(shù)； Χ，Χ'為連接基團(tuán)，可以相同或不同，選自由： _ (CH2) i_ ；_ (CH2) i_NH_ ；_ (CH2) i_0_ ；_ (CH2) i_S_ ；
且成的組； i為0-10的整數(shù)； ΤΑ、ΤΑ'是目標(biāo)化合物，可以相同或不同，選自由舒馬曲坦、多佐胺、伊諾替康、喜樹堿、 達(dá)沙替尼、紫杉醇、多西紫杉醇、環(huán)維黃楊星D、己烯雌酚、雌二醇、哌唑嗪、特拉唑嗪、甲氧氯 普胺、熊去氧膽酸、雷帕霉素、東莨菪堿、普魯卡因等結(jié)構(gòu)中含有羥基、氨基、磺酰胺基、酰胺 或巰基的小分子藥物組成的組。
2. 如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中η為0-10的整數(shù)。
3. 如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中i=2, X與X'相同，均為-(CH2CH2)〇-。
4. 如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中ΤΑ與ΤΑ'相同，選自由舒馬曲坦、多佐胺和達(dá)沙替 尼組成的組。
5. -種如通式（II)的聚乙二醇-(藥物）3結(jié)合物，所述結(jié)合物通過將低分子量聚乙二 醇與三個藥物分子連接形成，
其中，a、b、c可以相同或不同，為0-20的整數(shù)； X為連接基團(tuán)，選自由： -(CH2) i- ；- (CH2) i-NH- ；- (CH2) i-〇- ； (CH2) i-S-；
組成的組； i為0-10的整數(shù)； ΤΑ、ΤΑ'、ΤΑ''是目標(biāo)化合物，可以相同或不同，選自由舒馬曲坦、多佐胺、伊諾替康、喜 樹堿、達(dá)沙替尼、紫杉醇、多西紫杉醇、環(huán)維黃楊星D、己烯雌酚、雌二醇、哌唑嗪、特拉唑嗪、 甲氧氯普胺、熊去氧膽酸、雷帕霉素、東莨菪堿、普魯卡因等結(jié)構(gòu)中含有羥基、氨基、磺酰胺 基、酰胺或巰基的小分子藥物組成的組。
6. 如權(quán)利要求5所述的結(jié)合物，其中a、b、c相同，為0-10的整數(shù)。
7. 如權(quán)利要求5所述的結(jié)合物，其中X為-(CH2CH2) 0-。
8. 如權(quán)利要求5所述的結(jié)合物，其中ΤΑ、ΤΑ'、ΤΑ''均為多佐胺。
9. 一種如通式(III)的聚乙二醇_(藥物）4結(jié)合物，所述結(jié)合物通過將低分子量聚乙二 醇與四個藥物分子連接形成，
其中： a'、b'、c'、d'可以相同或不同，為0-20的整數(shù)； X為連接基團(tuán)，選自由： _ (CH2) i_ ；_ (CH2) i_NH_ ；_ (CH2) i_0_ ；_ (CH2) i_S_ ；
^且成的組； i為0-10的整數(shù)； TA、TA'、TA"、TA'"是目標(biāo)化合物，可以相同或不同，選自由舒馬曲坦，多佐胺，伊諾替 康、喜樹堿、達(dá)沙替尼、紫杉醇、多西紫杉醇、環(huán)維黃楊星D、己烯雌酚、雌二醇、哌唑嗪、特拉 唑嗪、甲氧氯普胺、熊去氧膽酸、雷帕霉素、東莨菪堿、普魯卡因等結(jié)構(gòu)中含有羥基、氨基、磺 酰胺基、酰胺或巰基的小分子藥物組成的組。
10. 如權(quán)利要求9所述的結(jié)合物，其中a'、b'、c'、d'相同，為0-10的整數(shù)。
11. 如權(quán)利要求9所述的結(jié)合物，其中X為- (CH2CH2)〇-。
12. 如權(quán)利要求9所述的結(jié)合物，其中ΤΑ、ΤΑ'、ΤΑ''、ΤΑ'''均為多佐胺。
13. 包含如權(quán)利要求1-12之任一項(xiàng)所述的結(jié)合物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑 的藥物組合物。
14. 包含如權(quán)利要求1-12之任一項(xiàng)所述的結(jié)合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合 物，其中所述可接受的鹽選自由鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石 酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、抗壞血酸鹽或其組合組成的組。
15. 如權(quán)利要求13和14所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑、栓劑、丸劑、 軟和硬明膠膠囊劑、散劑、溶液劑、混懸劑或氣霧劑的劑型。
16. 如權(quán)利要求1-12之任一項(xiàng)所述的結(jié)合物在制備藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K47/48GK104208715SQ201310215297
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月31日
【發(fā)明者】徐立華, 趙宣, 馮澤旺, 汪進(jìn)良, 王振國 申請人:天津鍵凱科技有限公司