專利名稱：含有分子量小于600道爾頓的聚乙二醇的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及液體藥物組合物，特別涉及含有藥物活性劑的貯庫制劑以及涉及制備所述貯庫制劑的方法。
貯庫制劑通常是胃腸道外施用。液體形式的活性劑可以通過用小號針頭經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射來施用，或者通過插管置于可達(dá)到的組織部位。然而胃腸道外施用可能非常痛苦，特別是如果需要重復(fù)注射的話。此外，以含有超過50％有機(jī)溶劑的液體形式施用的且在注射后在體內(nèi)形成固體植入物的貯庫制劑尚存在困難。固化過程經(jīng)常在注射前在注射器中開始并使針頭阻塞。在注射后形成植入物的貯庫制劑可以含有聚合物或聚合物的混合物。這些聚合物不得不溶于有機(jī)溶劑中。如果在注射溶液中保留有有機(jī)溶劑，其可能在植入部位產(chǎn)生嚴(yán)重的組織刺激或壞死。
業(yè)已發(fā)展多種方法來提供制備貯庫制劑的方法。然而，這些包含許多不同步驟的方法通常非常復(fù)雜。許多方法包括加熱步驟，該加熱步驟可能產(chǎn)生嚴(yán)重的穩(wěn)定性問題，例如貯庫制劑的賦形劑如聚合物的穩(wěn)定性問題。
需要提供改良的貯庫制劑和用于制備所述貯庫制劑的簡化方法以克服上述困難。
已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)如果組合物含有分子量小于600道爾頓的聚乙二醇(PEG)和少于約0.5％的任何其它有機(jī)溶劑，可獲得含有生物可降解聚合物的有益的胃腸道外貯庫制劑。
本發(fā)明一方面提供了液體組合物，其包含(a)生物可降解的聚合物，(b)分子量小于600道爾頓的聚乙二醇，(c)藥物活性劑，和(d)少于約0.5％的可藥用溶劑，和任選的(e)添加劑。
本發(fā)明的組合物可以被長期儲(chǔ)存在預(yù)充填的注射器中而不發(fā)生沉淀。另外，本發(fā)明組合物的耐受性良好，例如可僅顯示出可忽略不計(jì)的刺激、壞死或毒性作用。
本發(fā)明的貯庫制劑適于歷經(jīng)延長時(shí)間釋放所有或基本所有的活性劑。
另一方面，本發(fā)明提供了制備貯庫制劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將生物可降解的聚合物溶于可藥用有機(jī)溶劑中；(ii)任選向步驟(i)的聚合物/溶劑溶液中加入添加劑；(iii)將藥物活性劑溶于分子量小于600道爾頓的聚乙二醇中；(iv)將溶液(i)與(iii)或者與(ii)和(iii)混合；(v)從混合物中除去可藥用有機(jī)溶劑，例如通過在低壓下攪拌和吹N2來進(jìn)行，或者通過切向交叉流過濾(tangential cross-flow filtration)以提供dia-過濾來進(jìn)行。
另一方面，本發(fā)明提供了制備貯庫制劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將生物可降解的聚合物溶于可藥用有機(jī)溶劑中；(ii)任選將添加劑與分子量小于600道爾頓的聚乙二醇混合；(iii)將藥物活性劑溶于分子量小于600道爾頓的聚乙二醇或步驟(ii)的聚乙二醇/添加劑混合物中；(iv)混合溶液(i)和(iii)(v)從混合物除去可藥用有機(jī)溶劑，例如通過在低壓下攪拌和吹N2來進(jìn)行，或者通過切向交叉流過濾以提供dia-過濾來進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明，可藥用有機(jī)溶劑被用于溶解生物可降解的聚合物，但此溶劑在該方法結(jié)束時(shí)被除去。所得的本發(fā)明組合物僅含有少量的有機(jī)溶劑，例如刺激性溶劑，例如基于組合物總重量計(jì)少于0.5％重量。
本發(fā)明組合物的聚合物可以是合成或天然的聚合物。該聚合物可以是生物可降解的聚合物、非生物可降解的聚合物或者是生物可降解聚合物與非生物可降解聚合物的組合，優(yōu)選使用生物可降解的聚合物。
“聚合物”意指均聚物或共聚物。
如本文所用的“生物可降解”意指應(yīng)當(dāng)可通過體內(nèi)過程降解為可容易地被身體處理的產(chǎn)物并且不在體內(nèi)蓄積的物質(zhì)。
適宜的聚合物包括(a)線性或分支聚酯，其為從多元醇部分如葡萄糖發(fā)出的線性鏈，(b)聚酯，如D-、L-或外消旋的聚乳酸、聚乙醇酸、聚羥丁酸、聚己酸內(nèi)酯、聚亞烷基草酸酯(polyalkylene oxalate)、克雷布斯循環(huán)如檸檬酸循環(huán)的酸的聚亞烷基二醇酯，等，以及它們的組合，(c)有機(jī)醚、酐、酰胺和原酸酯的聚合物，(d)有機(jī)酯、醚、酐、酰胺和原酸酯本身或與其它單體組合的共聚物。
聚合物可以是交聯(lián)的或非交聯(lián)的。通常不多于5％、通常少于1％是交聯(lián)的。
優(yōu)選的本發(fā)明聚合物是線性聚酯和分支聚酯。線性聚酯可以由α羥基羧酸如乳酸和乙醇酸通過內(nèi)酯二聚體的縮合來制備，參見例如US3773919，其內(nèi)容引入本文作為參考。在線性或分支的(星型)聚合物中優(yōu)選的聚酯鏈?zhǔn)铅?羧酸部分--乳酸和乙醇酸--或其內(nèi)酯二聚體的共聚物。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的聚丙交酯-共-乙交酯的丙交酯∶乙交酯的摩爾比優(yōu)選為約95∶5至5∶95，例如75∶25至25∶75，例如60∶40至40∶60，以及為55∶45至45∶55，例如52∶48至48∶52，例如50∶50。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的線性聚酯(如線性聚丙交酯-共-乙交酯(PLG))具有約1000至約50000 Da、例如約10000 Da的重均分子量(Mw)和例如1.2至2的多分散度Mw/Mn。Mw為1000至50000的線性聚合物的特性粘度在氯仿中為0.05至0.6dl/g。適宜的實(shí)例包括例如通常已知的且作為來自Boehringer Ingelheim的Resomers、特別是ResomersRG、例如ResomerRG 502、502H、503、503H、504、504H自商業(yè)獲得的那些。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的分支聚合物如分支聚丙交酯-共-乙交酯可采用多羥基化合物、例如多元醇、例如葡萄糖或甘露醇作為引發(fā)劑來制備。多元醇的這些酯是已知的，描述于例如GB 2,145,422 B中，其內(nèi)容引入本文作為參考。多元醇含有至少3個(gè)羥基，分子量一直到20,000 Da，多元醇的至少1個(gè)、優(yōu)選至少2個(gè)、例如平均3個(gè)羥基為酯基團(tuán)的形式，其含有聚丙交酯或共聚丙交酯鏈。通常使用0.2％葡萄糖來引發(fā)聚合反應(yīng)。分支聚酯(Glu-PLG)具有的中心葡萄糖部分帶有放射狀的線性聚丙交酯鏈，例如，它們具有星形結(jié)構(gòu)。
具有帶有放射狀線性聚丙交酯-共-乙交酯鏈(Glu-PLG)的中心葡萄糖部分的分支聚酯可如下制備在升高溫度下，在使開環(huán)聚合可進(jìn)行的催化劑存在下，使多元醇與丙交酯且優(yōu)選還有乙交酯反應(yīng)。
具有帶有放射狀線性聚丙交酯-共-乙交酯鏈(Glu-PLG)的中心葡萄糖部分的分支聚酯優(yōu)選具有約1,000至55,000 Da、優(yōu)選20,000Da、例如10,000Da的重均分子量Mw和例如1.1至3.0、例如2.0至2.5的多分散度。Mw為10,000至50,000的星型聚合物的特性粘度在氯仿中為0.05至0.6dl/g。Mw為50,000的星型聚合物在氯仿中的粘度是0.5dl/g。
本發(fā)明的聚合物的所需降解速率和化合物的所需釋放性質(zhì)可根據(jù)單體類型而變化，即，使用均聚物還是共聚物或者是使用聚合物的混合物。
聚合物的混合物可以包含至少兩種不同類型的聚合物(例如上文(a)至(e)中所列出的)或兩種具有不同特性的同一聚合物類別的聚合物。例如，聚合物的混合物可以包含中等重均分子量(例如約30,000至約50,000 Da、例如約20,000 Da)的聚合物和低重均分子量的聚合物(例如約2,000至約20,000 Da、例如約10,000 Da)。
優(yōu)選聚合物基質(zhì)包含線性和/或分支的聚丙交酯-共-乙交酯。更優(yōu)選聚合物基質(zhì)包含ResomersRG和/或重均分子量為約10,000 Da的星型聚丙交酯-共-乙交酯聚合物和/或重均分子量為約50,000 Da的星型聚丙交酯-共-乙交酯聚合物。線性與分支聚丙交酯-共-乙交酯的比率優(yōu)選是0∶100至100∶0，例如50∶50至25∶75。
本發(fā)明的溶劑可以是與聚乙二醇混溶的。這些溶劑的實(shí)例包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。優(yōu)選可以使用丙酮或二氯甲烷。
在例如丙酮或二氯甲烷中溶解的聚合物的量為約10％w/v至約40％w/v，優(yōu)選約15％w/v至約30％w/v。
任選可以向聚合物/溶劑溶液和/或向聚乙二醇/藥物溶液中加入添加劑。添加劑可以改善活性成分的聚合物和藥物的溶解性。助溶劑還可調(diào)節(jié)藥物的體外或體內(nèi)釋放。添加劑可以以約0.1％至約20％w/v、優(yōu)選約1％至約5％的量存在。添加劑的實(shí)例包括甲醇、乙醇、丙二醇、液體表面活性劑如聚(氧乙烯)脫水山梨醇酯(吐溫類)或蓖麻油的甘油聚氧乙烯酯(Cremophor EL)、乳酸、乙酸、甘油、N，N-二甲基乙酰胺、苯甲酸芐酯、聚氧乙烯化脂肪酸、磷脂、豆油、葵花油(seaflower oil)、植物油、棉籽油、聚(l-丙交酯)的低聚物、聚(d，l-丙交酯)的低聚物、聚(丙交酯共乙交酯)的低聚物或這些低聚物的混合物。
藥物活性劑可以溶解或分散在液體聚乙二醇(PEG)中，例如PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 540或PEG 600 (“藥物賦形劑手冊”(Handbookof Pharmaceutical Excipients)，第454頁)或末端基團(tuán)被修飾的PEG，例如聚乙二醇單-和二-烷基醚(“藥物賦形劑手冊”，第469頁)或聚乙二醇600單酸和二酸，該操作在室溫如25℃下進(jìn)行，例如取決于其在含有或不含有助溶劑的該溶劑中的溶解性。
適用于本發(fā)明方法中的賦形劑的細(xì)節(jié)在“藥物賦形劑手冊”(“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，Rowe，Sheskey和Weller，第4版，2003)中有描述，其被引入作為參考。
對本發(fā)明的目的而言，“藥物活性劑”意指產(chǎn)生藥物效果或治療效果的所有物質(zhì)。藥物活性劑的實(shí)例包括但不限于肽、多肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物、寡核苷酸、RNA和DNA。肽的一些實(shí)例有抗體；生長激素，例如表皮生長因子(EGF)；催乳素；促黃體素釋放激素或促黃體激素釋放激素(LH-RH)；胰高血糖素；胃泌素；五肽胃泌素；尿抑胃素(urogastron)；胰泌素；腦啡肽；內(nèi)啡肽；血管緊張素；腎素；緩激肽；桿菌肽；多粘菌素類；多粘菌素E；短桿菌酪肽(tyrocidin)；短桿菌肽；胰島素；奧曲肽，例如US 4,395,403所公開的；干擾素；紅細(xì)胞生成素；降鈣素；肝素；抑生長素類似物，例如抑生長素?fù)渌猁}或二天冬氨酸鹽；細(xì)胞刺激因子；和甲狀旁腺激素。
優(yōu)選的活性劑可以是在聚乙二醇中溶解的抑生長素類似物。更優(yōu)選的活性劑可以是抑生長素?fù)渌猁}或二天冬氨酸鹽，其可以以1∶1溶于聚乙二醇中形成一直到20mg/ml活性劑的溶液。
抑生長素是具有如下結(jié)構(gòu)的十四肽 特別感興趣的抑生長素類似物已經(jīng)例如在WO 97/01579和WO97/25977中有描述。所述抑生長素類似物包含式I的氨基酸序列-(D/L)Trp-Lys-X1-X2-I其中X1是式(a)或(b)基團(tuán) 其中R1是任選被取代的苯基，其中取代基可以是鹵素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R2是-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1， 或 其中Z1是O或S，且X2是在Cα側(cè)鏈上具有芳香族殘基的α-氨基酸，或者是選自Dab、Dpr、Dpm、His、(Bzl)HyPro、噻吩基-Ala、環(huán)己基-Ala和叔丁基-Ala的氨基酸單元，其中所述序列的Lys殘基對應(yīng)于天然抑生長素-14的Lys9殘基。
如本文所用的抑生長素類似物意指衍生自天然存在的抑生長素-14的直鏈或環(huán)狀肽，其包括式I的序列并且其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸單元被刪除和/或被一個(gè)或多個(gè)其它氨基酸基團(tuán)替換和/或其中一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)其它官能團(tuán)替換和/或一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)已經(jīng)被一個(gè)或數(shù)個(gè)其它等排基團(tuán)替換。通常該術(shù)語包括包含上述式I序列的天然抑生長素-14的所有改變的衍生物，其對如下文所定義的至少一種抑生長素受體亞型的結(jié)合親和力為nM范圍。
優(yōu)選抑生長素類似物是其中抑生長素-14的8-位至11-位殘基由如上所定義的式I序列表示的化合物。
更優(yōu)選抑生長素類似物是包含六肽單元的如上文所公開的化合物，其中所述六肽單元的3-至6-位殘基包含式I序列。特別優(yōu)選的是如下定義的抑生長素六肽其中六肽單元的1-和2-位殘基可以是本領(lǐng)域已知的任意殘基，例如由A.S.Dutta在Small Peptides，第19卷，292-354，Elsevier，1993中所公開的那些，或者抑生長素-14的Phe6和/或Phe7的取代基。
抑生長素類似物更特別是其中六肽單元是環(huán)狀、例如在6-位殘基的α-羰基和1-殘基的α-氨基之間具有直接的肽鍵的化合物。
當(dāng)式I序列中的Lys、X1和X2具有L-構(gòu)型時(shí)，Trp可以具有D-或L-構(gòu)型。優(yōu)選Trp具有D-構(gòu)型。
優(yōu)選X1是式(a)或(b)殘基，R2優(yōu)選是-Z1-CH2-R1或 當(dāng)X2在Cα側(cè)鏈上包含芳香族殘基時(shí)，其可以適宜地是天然或非天然的α-氨基酸，例如Phe、Tyr、Trp、Nal、Pal、苯并噻吩基-Ala、Tic和甲狀腺原氨酸(thyronin)，優(yōu)選Phe或Nal，更優(yōu)選Phe。X2優(yōu)選是在Cα側(cè)鏈上帶有芳香族殘基的α-氨基酸。
當(dāng)R1是被取代的苯基時(shí)，其可以適宜地被鹵素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基例如在鄰位和/或?qū)ξ蝗〈?。更?yōu)選R1是未取代的苯基。
Z1優(yōu)選是O。
本發(fā)明的代表性化合物例如是式(II)化合物，環(huán)[A-ZZa-(D/L)Trp-Lys-X1-X2](II)1 2 3 4 5 6其中，X1和X2如上定義，A是選自如下的二價(jià)殘基Pro，
和-NR4-CH2-CO-其中R3是NR8R9-C2-6亞烷基、胍基-C2-6亞烷基或C2-6亞烷基-COOH，R3a是H、C1-4烷基，或者獨(dú)立地具有R3中所給定的含義之一，R3b是H或C1-4烷基，Ra是OH或NR5R6，Rb是-(CH2)1-3-或-CH(CH3)-，R4是H或CH3，R4a是在環(huán)上任選被取代的芐基，R5和R6各自獨(dú)立地是H、C1-4烷基、ω-氨基-C1-4亞烷基、ω-羥基-C1-4亞烷基或?；?，R7是直鍵或C1-6亞烷基，R8和R9各自獨(dú)立地是H、C1-4烷基、ω-羥基-C2-4亞烷基、?；駽H2OH-(CHOH)c-CH2-，其中c是0、1、2、3或4，或者R8和R9連同它們所連接的氮原子一起形成可包含其它雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，且R11是在環(huán)上任選取代的芐基、-(CH2)1-3-OH、CH3-CH(OH)-或-(CH2)1-5-NR5R6，且ZZa是天然或非天然的α-氨基酸單元。
ZZa可具有D-或L-構(gòu)型。當(dāng)ZZa是天然或非天然α-氨基酸單元時(shí)，其可以適宜地為例如Thr、Ser、Ala、Val、Ile、Leu、Nle、His、Arg、Lys、Nal、Pal、Tyr、Trp、在環(huán)上任選被取代的Phe或Nα-芐基-Gly。當(dāng)ZZa是Phe時(shí)，其苯環(huán)可以被例如NH2、NO2、CH3、OCH3或鹵素取代，優(yōu)選在對位被取代。當(dāng)ZZa是Phe時(shí)，其苯環(huán)優(yōu)選是未取代的。
當(dāng)A包括Pro氨基酸殘基時(shí)，脯氨酸環(huán)上的任意取代基如R3-NH-CO-O-等優(yōu)選在4-位。所述被取代的脯氨酸殘基可以以順式形式存在，例如 以及以反式形式存在。各單一的幾何異構(gòu)體以及它們的混合物是本發(fā)明的化合物。
當(dāng)A是 且其中NR8R9形成雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，該基團(tuán)可以是芳香性的或飽和的，并且可以包含一個(gè)氮或者一個(gè)氮及選自氮和氧的第二個(gè)雜原子。優(yōu)選所述雜環(huán)基團(tuán)例如是吡啶基或嗎啉代基。該殘基中的C2-6亞烷基優(yōu)選是-CH2-CH2-。
作為A中的R5、R6、R8和R9的任意酰基可以是例如R12CO-，其中R12是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C3-6環(huán)烷基或芐基，優(yōu)選甲基或乙基。當(dāng)A中的R4a或R11是在環(huán)上被取代的芐基時(shí)，苯環(huán)可以如上文ZZa中所示被取代。
特別優(yōu)選是游離形式、鹽形式或被保護(hù)形式的式III化合物， 其中C-2的構(gòu)型是(R)或(S)或其混合物，且其中R是NR10R11-C2-6亞烷基或胍-C2-6亞烷基，且R10和R11各自獨(dú)立地是H或C1-4烷基。
優(yōu)選R是NR10R11-C2-6亞烷基。優(yōu)選的式II的化合物是其中R是2-氨基-乙基的化合物，即環(huán)[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe](本文稱為化合物A)和環(huán)[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]，為游離形式、鹽形式或被保護(hù)的形式。Phg指-HN-CH(C6H5)-CO-且Bzl指芐基。
被保護(hù)形式的本發(fā)明的化合物對應(yīng)于其中至少一個(gè)氨基被保護(hù)的抑生長素類似物，其通過去保護(hù)生成式II化合物，優(yōu)選是生理可除去的。適宜的氨基保護(hù)基團(tuán)例如在“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(“Protective Groups inOrganic Synthesis”，T.W.Greene，J.Wiley & Sons NY(1981)，219-287)中公開，其內(nèi)容引入本文作為參考。這類氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例有乙?；?br> 本發(fā)明的化合物可以例如以游離或鹽形式存在。鹽包括與例如無機(jī)酸、聚合酸(polymeric acid)或有機(jī)酸形成的的酸加成鹽，例如與鹽酸、乙酸、乳酸、天冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或撲酸形成的酸加成鹽。酸加成鹽可以作為單價(jià)鹽或二價(jià)鹽存在，例如取決于是加入1個(gè)還是2個(gè)酸當(dāng)量。優(yōu)選的鹽是包括單價(jià)鹽和二價(jià)鹽在內(nèi)的乳酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽和撲酸鹽，更優(yōu)選天冬氨酸二鹽和撲酸單鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了可通過本發(fā)明的方法獲得的包含抑生長素類似物如抑生長素?fù)渌猁}的藥物組合物。該組合物可進(jìn)一步包含如上所述的聚合物和聚乙二醇。
在本發(fā)明的另一方面，可通過本發(fā)明的方法獲得的組合物可以是液體形式，例如溶液。在通過0.2微米濾器滅菌過濾后，該液體組合物如溶液可置于注射器中。還可以在低溫條件下(例如2至8℃或-70℃)通過采用γ照射以20至30kGy、優(yōu)選以25kGy最終滅菌來進(jìn)行滅菌。已滅菌的溶液可通過針頭、例如一直到20G針頭經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射入身體。一旦到位，溶劑如聚乙二醇將消散且聚合物與藥物活性劑一起固化形成植入物。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選預(yù)裝注射器可以提供有使用說明。
在另一方面，本發(fā)明提供了延長釋放藥物活性劑的貯庫制劑。注射入體內(nèi)后所形成的植入物可以歷經(jīng)延長的時(shí)間釋放活性劑。所期望的釋放性質(zhì)可取決于單體類型，即采用的是均聚物還是共聚物或者是聚合物混合物。釋放期為1至12周，例如1至8周。
本發(fā)明的組合物可用于治療聚合物中所摻入的具體活性劑的已知適應(yīng)癥。包含抑生長素類似物的本發(fā)明的組合物可用于下列適應(yīng)癥(a)用于預(yù)防或治療其病因包括GH分泌過量和/或IGF-1過量或與之相關(guān)的紊亂，例如用于治療肢端肥大癥以及用于治療I型或II型糖尿病、特別是其并發(fā)癥，例如血管病、糖尿病性增殖性視網(wǎng)膜病、糖尿病性黃斑水腫、腎病、神經(jīng)病和黎明現(xiàn)象(dawn phenomenon)，以及其它與胰島素或胰高血糖素釋放相關(guān)的代謝紊亂，例如肥胖癥，如病態(tài)肥胖癥或者下丘腦或血胰島素增多性肥胖癥；(b)用于治療腸皮瘺和胰皮瘺(pancreaticocutaneous fistula)、腸易激綜合征、炎性疾病如格雷夫斯病、炎性腸病、銀屑病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多囊性腎病、傾倒綜合征、水瀉綜合征、AIDS-相關(guān)性腹瀉、化療誘導(dǎo)的腹瀉、急性或慢性胰腺炎和胃腸激素分泌腫瘤(gastrointestinalhormone secreting tumors)(如GEP腫瘤，例如血管活性腸多肽瘤、胰升糖素瘤、胰島素瘤、類癌瘤等)、淋巴細(xì)胞惡性病如淋巴瘤或白血病、肝細(xì)胞癌以及胃腸出血，例如靜脈屈張性食管出血(varicealoesophagial bleeding)；(c)用于預(yù)防或治療血管生成、如上所示的炎性紊亂(包括炎性眼病)、黃斑水腫如囊樣黃斑水腫、自發(fā)性囊樣黃斑水腫、滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性、脈絡(luò)膜新血管形成相關(guān)性紊亂和增殖性視網(wǎng)膜??；(d)用于預(yù)防或?qū)挂浦参镅懿?，例如同種異體-或異種-移植物血管病變，例如移植物血管動(dòng)脈粥樣硬化，例如在器官移植物如心臟、肺、心肺組合、肝、腎或胰臟移植物中，或者用于預(yù)防或治療靜脈移植物狹窄、再狹窄和/或血管損傷后的血管阻塞，例如由插管操作或血管刮除術(shù)操作引起的，例如經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、激光治療或其它破壞血管內(nèi)膜或內(nèi)皮的侵入性操作；(e)用于治療抑生長素受體表達(dá)或聚集腫瘤如垂體腫瘤，例如庫欣病、胃腸胰腫瘤、類癌瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、乳房腫瘤、前列腺腫瘤(包括晚期耐激素性前列腺癌)、卵巢腫瘤或結(jié)腸腫瘤；小細(xì)胞肺癌、惡性腸梗阻，副神經(jīng)節(jié)瘤、腎癌、皮膚癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髓樣癌、骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、骨瘤及其轉(zhuǎn)移，以及自身免疫紊亂或炎性紊亂，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、格雷夫斯病或其它炎性眼病。
優(yōu)選本發(fā)明的組合物可用于治療肢端肥大癥和癌癥，例如庫欣病。
本發(fā)明的液體組合物的活性和特性可以在標(biāo)準(zhǔn)的臨床或動(dòng)物測試中表明。
本發(fā)明組合物的適宜劑量當(dāng)然將改變，例如根據(jù)所治療的病癥(例如性質(zhì)是抗性的疾病類型)、所用藥物、預(yù)期效果和施用模式而不同。
對于含有抑生長素類似物的本發(fā)明的組合物，可以通過以下施用獲得滿意的結(jié)果例如經(jīng)胃腸道外施用，劑量為約0.2至約60mg/注射/月、優(yōu)選約5至約40mg/注射/月，或者約0.03至約1.2mg/千克動(dòng)物體重/月，一次施用或以分開的劑量施用。因此，患者的適宜月劑量是約0.3mg至約40mg抑生長素類似物，例如化合物A撲酸鹽。該組合物可以每2至3個(gè)月施用。適于每3個(gè)月施用的劑量是約1mg至約180mg。
以下僅通過實(shí)施例方式對本發(fā)明的方法和組合物進(jìn)行描述。
實(shí)施例1不同聚合物(線性聚合物)的溶解性在聚乙二醇中測試。表1顯示了線性聚合物(Resomer)和星型聚合物(聚(D)，L-丙交酯-共-乙交酯)、D，L-PLG-Glu的溶解性。
表1
實(shí)施例220ml聚合物/PEG溶液的制備將4.004g Resomer RG502H溶于13.3ml丙酮中。將20ml聚乙二醇PEG和25mg/ml化合物A撲酸鹽一起加入該溶液中。于室溫?cái)嚢柙撏耆芤?小時(shí)并在減壓下吹N2。過濾滅菌后將溶液填充于注射器中。所得預(yù)裝注射器可用于皮下施用。
實(shí)施例3將4g Resomer RG502H溶于6.6ml二氯甲烷中。將0.250g化合物A雙天冬氨酸鹽溶于2ml水并加入20ml PEG300中。將聚合物溶液和藥物溶液混合在一起。在40℃水浴中蒸發(fā)二氯甲烷5小時(shí)，產(chǎn)生可注射的在原位形成的貯庫制劑，其含有在PEG300中的1.25％w/v化合物A雙天冬氨酸鹽和20％w/v Resomer RG502H。
實(shí)施例4將1.5g Resomer RG502H和1.0g聚(丙交酯-共-乙交酯)50∶50的寡聚物溶于3.3ml二氯甲烷中。將0.250g化合物A撲酸鹽溶于10ml PEG300中。將聚合物溶液和藥物溶液混合在一起。在40℃水浴中蒸發(fā)二氯甲烷5小時(shí)，產(chǎn)生可注射的在原位形成的貯庫制劑，其含有在PEG300中的2.5％w/v化合物A撲酸鹽和15％w/v Resomer RG502H以及10％寡聚物。
實(shí)施例5將1.54g Resomer RG502H和0.5g苯甲酸芐酯溶于3.3ml二氯甲烷中。將0.250g化合物A撲酸鹽溶于10ml PEG300中。將聚合物溶液和藥物溶液混合在一起。在40℃水浴中蒸發(fā)二氯甲烷5小時(shí)，產(chǎn)生可注射的在原位形成的貯庫制劑，其含有在PEG300中的2.5％w/v化合物A撲酸鹽和15％w/v Resomer RG502H以及5％苯甲酸芐酯。
實(shí)施例6將2.0g Resomer RG502H溶于3.3ml二氯甲烷中。將0.250g化合物A撲酸鹽溶于10ml PEG250二乙醚中。將聚合物溶液和藥物溶液混合在一起。在40℃水浴中蒸發(fā)二氯甲烷5小時(shí)，產(chǎn)生可注射的在原位形成的貯庫制劑，其含有在PEG250二乙醚中的2.5％w/v化合物A撲酸鹽和20％w/vResomer RG502H。
實(shí)施例7將4g Resomer RG502H溶于6.6ml二氯甲烷中。將0.50g化合物A撲酸鹽溶于20ml PEG300中。將聚合物溶液和藥物溶液混合在一起。在40℃水浴中蒸發(fā)二氯甲烷5小時(shí)，產(chǎn)生可注射的在原位形成的貯庫制劑，其含有在PEG300中的2.5％w/v化合物A撲酸鹽和20％w/v ResomerRG502H。
權(quán)利要求
1.一種液體藥物組合物，其包含(a)生物可降解的聚合物，(b)分子量小于600道爾頓的聚乙二醇，(c)藥物活性劑，和(d)少于約0.5％的可藥用有機(jī)溶劑，和任選的(e)添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的液體藥物組合物，其中聚乙二醇是PEG 200、PEG300、PEG 400或PEG 600或二烷基醚PEG。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的液體藥物組合物，其中所述聚合物是線性或分支的聚丙交酯-共-乙交酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的液體藥物組合物，其中所述藥物活性劑選自肽、多肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物、寡核苷酸、RNA和DNA。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的液體藥物組合物，其中所述藥物活性劑是抑生長素類似物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的液體藥物組合物，其中所述藥物活性劑是環(huán)[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]撲酸鹽或雙天冬氨酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的液體藥物組合物，其中所述可藥用有機(jī)溶劑選自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的液體藥物組合物，其中所述添加劑選自甲醇、乙醇、丙二醇、液體表面活性劑如聚(氧乙烯)脫水山梨醇酯(吐溫類)或蓖麻油的甘油聚氧乙烯酯(Cremophor EL)、乳酸、乙酸、甘油、N，N-二甲基乙酰胺、苯甲酸芐酯、聚氧乙烯化脂肪酸、磷脂、豆油、葵花油、植物油、棉籽油、聚(1-丙交酯)的低聚物、聚(d，1-丙交酯)的低聚物、聚(丙交酯-共-乙交酯)的低聚物或這些低聚物的混合物。
9.制備貯庫制劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將生物可降解的聚合物溶于可藥用有機(jī)溶劑中；(ii)任選向步驟(i)的聚合物/溶劑溶液中加入添加劑；(iii)將藥物活性劑溶于分子量小于600道爾頓的聚乙二醇中；(iv)將溶液(i)與(iii)或者與(ii)和(iii)混合；(v)從混合物中除去可藥用有機(jī)溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中任選將添加劑加入聚乙二醇中，然后將藥物活性劑溶于此溶液中。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中聚合物是線性或分支的聚丙交酯-共-乙交酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求9或11的方法，其中至少兩個(gè)不同的聚合物被溶解在可藥用有機(jī)溶劑中。
13.根據(jù)權(quán)利要求9至12任一項(xiàng)的方法，其中聚乙二醇是PEG 200、PEG 300、PEG 400或PEG 600或二烷基醚PEG。
14.根據(jù)權(quán)利要求9至13任一項(xiàng)的方法，其中藥物活性劑選自肽、多肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物、寡核苷酸、RNA和DNA。
15.根據(jù)權(quán)利要求9至14任一項(xiàng)的方法，其中藥物活性劑是抑生長素類似物。
16.根據(jù)權(quán)利要求9至15任一項(xiàng)的方法，其中藥物活性劑是撲酸鹽或雙天冬氨酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求9至16任一項(xiàng)的方法，其中可藥用有機(jī)溶劑選自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。
18.包括藥物活性劑的藥物組合物，其中所述組合物可通過根據(jù)權(quán)利要求9至17任一項(xiàng)的方法獲得。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述藥物活性劑是抑生長素類似物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述抑生長素類似物是撲酸鹽或雙天冬氨酸鹽。
21.用于注射的根據(jù)權(quán)利要求1至8或18至20任一項(xiàng)的藥物組合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至8或18至21任一項(xiàng)的藥物組合物，該藥物組合物注射后在體內(nèi)形成固化的植入物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至8或18至22任一項(xiàng)的藥物組合物，其中活性劑歷經(jīng)1至12周被釋放。
24.帶有使用說明的包含根據(jù)權(quán)利要求1至8或18至23任一項(xiàng)的組合物的預(yù)裝注射器。
全文摘要
液體藥物組合物，其含有生物可降解的聚合物、分子量小于600道爾頓的聚乙二醇、藥物活性劑和少于0.5％的生物可接受的有機(jī)溶劑。
文檔編號A61K47/34GK1964698SQ200580019057
公開日2007年5月16日 申請日期2005年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月9日
發(fā)明者O·蘭伯特 申請人:諾瓦提斯公司