牛蒡子苷元的舌下含服制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)牛蒡子苷元舌下含服制劑及該制劑用于制備疾病治療藥物的用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明牛蒡子苷元舌下含服制劑通過(guò)加入生物黏性材料和促吸收劑有效地改善了其含服制劑的吸收特征；采用本發(fā)明所述的牛蒡子苷元舌下含服制劑用于腫瘤治療時(shí)，可以顯著提高藥物的抑瘤率，并可改善患者的生存質(zhì)量。本發(fā)明所提供的牛蒡子苷元舌下含服制劑生物利用度高，患者的用藥依從性高，因此具有良好的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】牛蒡子苷元的舌下含服制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含有牛蒡子苷元的藥物制劑，具體涉及牛蒡子苷元舌下含服制劑及其用于相關(guān)疾病治療的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]牛蒡子為菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果實(shí)，又名大力子、鼠粘子、惡實(shí)等。牛蒡子屬于常用中藥，中醫(yī)認(rèn)為它具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、利咽散結(jié)、解毒消腫之功效，用于風(fēng)熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風(fēng)疹、咽喉腫痛、痄腮丹毒、癰腫瘡毒。西醫(yī)認(rèn)為它除了具有利尿、消積、祛痰止泄等藥理作用外，還用于便秘、高血壓、高膽固醇癥的食療。牛蒡主要含有木質(zhì)素類化合物，以牛蒡子苷和牛蒡子苷元為主。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡子苷元比牛蒡子苷具有更強(qiáng)的生理活性，牛蒡子苷在體內(nèi)被分解為牛蒡子苷元而產(chǎn)生眾多藥理作用。目前，已有文獻(xiàn)報(bào)道牛蒡子苷元具有如下藥理活性:1)抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用；2)抗病毒作用，包括HIV-1與流感病毒；3)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用；4)腎病及糖尿病、糖尿病并發(fā)癥治療作用；5)熱休克反應(yīng)抑制作用；6)神經(jīng)保護(hù)作用；7)擴(kuò)張血管作用；8)血小板活化因子拮抗作用；9)抗老年性癡呆的作用；10)抑制K+攣縮的作用等。比如，Cho J Y, etal.1mmunomodulatory effect of arctigenin, a lignan compound on tumor necrosisfactor-a and nitric oxide production, and lymphocyte proliferation[J].PharmPharmco1.1999; 51 (11): 1267-1273.公開(kāi)了牛蒡子苷元具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用；GaoY, et al.Activity of in vitro ant1-1nfluenza virus of arctigenin[J].ChineseTraditional and Herbal Drugs (中草藥).2002; 33 (8): 724-726.公開(kāi)了牛蒡子苷兀具有抗病毒的作用；Kim S H, et al.Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignansof Torreya nucifera agai nst CC14_induced toxicity in primary cultured rathepatocytes[J], Biol Pharm Bull.2003; 26 (8):1202-1205.公開(kāi)了牛蒡子苷元具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。
[0003]日本企業(yè)津村株氏會(huì)社早在1987年就已經(jīng)介入了牛蒡子苷元的開(kāi)發(fā)工作，如其在日本專利申請(qǐng)JP1031717公開(kāi)了牛蒡子苷元治療腫瘤的藥物用途，其在日本專利申請(qǐng)JP1031716公開(kāi)了牛蒡子苷元治療心血管疾病的藥物用途，其在日本專利申請(qǐng)JP2142723公開(kāi)了牛蒡子苷元制備腎臟疾病改善藥物中的用途。其對(duì)于牛蒡子苷元的大力開(kāi)發(fā)更是引導(dǎo)了眾多的科技工作者和公司投入到牛蒡子苷元的新藥開(kāi)發(fā)研究中。但二十余年來(lái)始終沒(méi)有以牛蒡子苷元為單一藥物活性成分的藥物上市。因此，研究新的制劑類型，以期改善牛蒡子苷元的吸收特征并提高藥物在體內(nèi)的療效具有十分重要的意義。
[0004]近年來(lái)，黏膜給藥系統(tǒng)受到越來(lái)越多醫(yī)藥研發(fā)者的關(guān)注，其給藥系統(tǒng)制劑的開(kāi)發(fā)越來(lái)越完善。目前已經(jīng)研究上市的舌下給藥制劑包括草過(guò)敏免疫治療劑舌下速溶片、低分子肝素舌下含片、鮭魚(yú)降鈣素口腔噴劑、硝酸甘油舌下片、單硝酸異山梨酯舌下片、麥角胺、勞拉西泮等。口腔黏膜給藥按吸收部分又可分為舌下黏膜給藥與頰黏膜給藥。其中舌下黏膜給藥法是將藥物置舌下自然溶解，通過(guò)舌下黏膜吸收進(jìn)而分布于全身的一種給藥方法。由于舌下黏膜血管豐富，舌下腺位于舌下黏膜，分泌、積存的唾液多，藥物在這里溶解吸收，療效發(fā)揮迅速，尤其適用于救治某些急癥病人。
[0005]與其他給藥途徑相比，舌下給藥時(shí)藥物吸收迅速，在很大程度上避免首過(guò)消除。但目前專門(mén)用于舌下給藥的制劑還不普遍，這主要是由于不同藥物的物理化學(xué)性質(zhì)的不同，并非所有的藥物都可以制備成舌下給藥制劑；另外舌下給藥本身在給藥劑量、藥物的吸收、給藥劑型等方面還存在著明顯的不足，將藥物開(kāi)發(fā)成合適的舌下給藥制劑需要付出大量的藥效學(xué)以及藥劑學(xué)的探索。本發(fā)明致力于一種牛蒡子苷元的舌下含服制劑的開(kāi)發(fā)及其用于相關(guān)疾病的治療的用途。
[0006]陳黎等(《舌下給藥研究進(jìn)展》中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)2008年第5卷第6期)中發(fā)現(xiàn)舌下治療晚期癌癥患者的疼痛時(shí)，其鎮(zhèn)痛起效時(shí)間相對(duì)于肌肉注射更短，且用藥量減少，不良反應(yīng)大大低于肌肉注射。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]關(guān)于牛蒡子苷元的單體藥物研究已經(jīng)進(jìn)行了二十多年，但到現(xiàn)在為止仍然沒(méi)有以牛蒡子苷元為藥物活性成分的藥物上市， 申請(qǐng)人:一直緊跟牛蒡子苷元的最新研究，致力于牛蒡子苷元的新藥開(kāi)發(fā)工作， 申請(qǐng)人:通過(guò)眾多的藥理實(shí)驗(yàn)和藥劑實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):雖然牛蒡子苷元具有顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體的作用，但是牛蒡子苷元的口服吸收較差，絕對(duì)生物利用度不高，影響藥物藥效的發(fā)揮；含有牛蒡子苷元注射劑則由于注射頻率較高，且用藥安全風(fēng)險(xiǎn)較高，嚴(yán)重影響著患者的用藥依從性。普通的牛蒡子苷元藥物制劑很難改變牛蒡子苷元的這一吸收特征，牛蒡子苷元的藥物制劑研究已經(jīng)成為困擾牛蒡子苷元上市的最后的難關(guān)。為了克服牛蒡子苷元現(xiàn)有口服制劑吸收差且生物利用度低、而注射制劑的用藥不良反應(yīng)大且用藥依從性低的現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種含有牛蒡子苷元的舌下含服制劑，該藥物制劑的生物利用度相對(duì)于口服制劑顯著提高，且吸收迅速、用藥安全系數(shù)和患者的用藥依從性高，有效地解決了傳統(tǒng)藥物存在的不足，具有十分廣闊的臨床應(yīng)用前景。
[0008]本發(fā)明致力于開(kāi) 發(fā)一種牛蒡子苷元的舌下含服制劑用于相關(guān)疾病的治療的用途。其中所述疾病可以為本發(fā)明申請(qǐng)日前所公開(kāi)的所有疾病，優(yōu)選為腫瘤。本發(fā)明實(shí)施例8證明牛蒡子苷元舌下給藥對(duì)大鼠肝癌模型的治療效果，結(jié)果顯示牛蒡子苷元舌下含服制劑在抑制癌結(jié)節(jié)數(shù)以及肝臟腫大、改善肝臟酶指標(biāo)以及改善大鼠生存質(zhì)量方面不僅顯著優(yōu)于陽(yáng)性藥物卡培他濱組，也顯著優(yōu)于牛蒡子苷元口服給藥組。本發(fā)明實(shí)施例9證明了牛蒡子苷元舌下給藥對(duì)SD大鼠腦膠質(zhì)瘤模型的治療效果，結(jié)果顯示牛蒡子苷元對(duì)腦膠質(zhì)瘤的治療取得了意想不到的治療效果，其抑瘤率達(dá)到或優(yōu)于陽(yáng)性藥物卡培他濱，特別是牛蒡子苷元舌下給藥組的抑瘤率與陽(yáng)性藥物抑瘤率具有極顯著性差異，與牛蒡子苷元口服給藥組相比也具有顯著性差異。
[0009]本發(fā)明所述的舌下含服制劑，其以牛蒡子苷元為單一藥物活性成分。本發(fā)明利用舌下黏膜未角質(zhì)化，毛細(xì)血管豐富、血流速度快的特點(diǎn)，將牛蒡子苷元開(kāi)發(fā)成舌下含服制劑，改變了傳統(tǒng)牛蒡子苷元起效過(guò)緩或過(guò)快、生物利用度不高的缺點(diǎn)。本發(fā)明中牛蒡子苷元通過(guò)舌下黏膜吸收，通過(guò)頸靜脈和上腔靜脈直接進(jìn)入血液循環(huán)，起效迅速；還能避免口服給藥時(shí)的首過(guò)效應(yīng)，顯著提高生物利用度，保證了藥物的治療效果。本發(fā)明藥物制劑服藥時(shí)無(wú)需用水，置于舌下含化，服用方便，口感較好。
[0010]上述所述的舌下含服制劑含有牛蒡子苷元、促吸收劑以及生物黏附性材料，所述的促吸收劑選自依地酸鹽、水楊酸鈉、脫氧膽酸鈉、油酸、辛酸、月桂氮卓酮、殼聚糖等，優(yōu)選為殼聚糖。
[0011 ] 常規(guī)的舌下制劑由于動(dòng)物吞咽等動(dòng)作已造成藥物溶解后通過(guò)消化道進(jìn)入肝臟內(nèi)，對(duì)藥物藥效以及藥物藥效評(píng)估造成了困難。為了增加藥物在舌下的滯留時(shí)間，控制藥物的釋放速度與釋藥量，使藥物得到充分吸收，上述所述的舌下含服制劑中，包括生物黏附性材料將藥物制成黏附制劑。所述生物黏附性材料包括天然高分子材料和合成高分子材料兩大類。天然高分子材料可以為明膠、果膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉中的一種或其組合，合成高分子材料有卡波姆、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)中的一種或其組合。
[0012]本發(fā)明所述的舌下含服制劑中，其還可以包含至少一種藥學(xué)上的崩解劑，其促進(jìn)與活性劑混合的載體顆粒在舌下粘膜上分散。所述的崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉、天然淀粉、微晶纖維素、纖維素樹(shù)脂或其組合。
[0013]牛蒡子苷元對(duì)心血管系統(tǒng)具有一定調(diào)節(jié)作用，快速釋放容易引發(fā)心血管不良反應(yīng)，因此本發(fā)明上述所述的舌下含服制劑在舌下崩解時(shí)限大于lOmin，優(yōu)選為15min-25min。本發(fā)明所述的舌下含服制劑為片劑、貼膜劑、噴霧劑、水凝膠、粉劑、溶液、黏附劑、脂質(zhì)體及毫微粒載體等，優(yōu)選為貼膜劑、黏性片。上述所述的舌下含服制劑中，每一制劑中牛蒡子苷元的含量為0.1mg-1OOmg,優(yōu)選為lmg-10mg。
[0014]本發(fā)明優(yōu)選提供一種牛蒡子苷元舌下含片，該舌下含片含有主藥牛蒡子苷元、崩解劑和填充劑。所述崩解劑選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、吐溫、十二烷基磺酸鈉中的任一種或多種。所述填充劑選自微晶纖維素、微晶纖維素-甘露醇、微晶纖維素-微粉硅膠、乳糖、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚糖、預(yù)膠化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精、硫酸鈣中的任一種或多種。該舌下含片中還可以根據(jù)需要加入矯味劑或粘合劑或 潤(rùn)滑劑，其中所述矯味劑選用甜菊苷、糖粉、甘草甜素、阿斯帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索馬甜、糖精中的任一種或多種；所述粘合劑選用純化水、乙醇、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明膠漿、阿拉伯膠漿、海藻酸鈉和糖漿中的任一種或多種；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉、富馬酸硬脂酸鈉中的任一種或多種。
[0015]本發(fā)明所述舌下含服制劑用于相關(guān)疾病治療時(shí)，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下治療優(yōu)勢(shì):
[0016]I)本發(fā)明所述的舌下含服制劑用于相關(guān)疾病特別是腫瘤的治療時(shí)，其治療效果優(yōu)于現(xiàn)有的牛蒡子苷元制劑，而且可以顯著改善患者的生活質(zhì)量。本發(fā)明實(shí)施例8證明牛蒡子苷元舌下含服制劑在抑制癌結(jié)節(jié)數(shù)以及肝臟腫大、改善肝臟酶指標(biāo)以及改善大鼠生存質(zhì)量方面顯著優(yōu)于陽(yáng)性藥物卡培他濱組和牛蒡子苷元口服給藥組。本發(fā)明實(shí)施例9證明了牛蒡子苷元舌下給藥對(duì)SD大鼠腦膠質(zhì)瘤模型的治療效果,顯示牛蒡子苷元舌下給藥組的抑瘤率與陽(yáng)性藥物抑瘤率具有極顯著性差異，與牛蒡子苷元口服給藥組相比也具有顯著性差
巳
[0017]2)本發(fā)明所述的舌下含服制劑配方清楚，用于相關(guān)疾病特別是腫瘤的治療時(shí)，可以大大提高患者的用藥依從性，從而可以最大程度上發(fā)揮牛蒡子苷元抗腫瘤的藥物效果。
[0018]3)本發(fā)明將牛蒡子苷元制備成舌下含服制劑，大大提高了牛蒡子苷元在動(dòng)物體內(nèi)生物利用度，增強(qiáng)了藥物的治療效果，且本發(fā)明通過(guò)制劑技術(shù)保證了舌下含服制劑的平穩(wěn)緩慢釋放，降低了藥物的心血管不良事件。
具體實(shí)施例
[0019]為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠清楚知曉本
【發(fā)明內(nèi)容】
，以下通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
[0020]實(shí)施例1牛蒡子苷元舌下含片
[0021]
【權(quán)利要求】
1.一種含有牛蒡子苷元的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑為舌下含服制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑包括牛蒡子苷元、促吸收劑和生物黏附性材料。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所述促吸收劑依地酸鹽、水楊酸鈉、脫氧膽酸鈉、油酸、辛酸、月桂氮卓酮或殼聚糖中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所述生物黏附性材料選自明膠、果膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑還可以包括崩解劑。
6.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、羥丙基纖維素、天然淀粉、微晶纖維素或纖維素樹(shù)脂中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑為片劑、貼膜劑、噴霧劑、水凝膠、粉劑、溶液、黏附劑、脂質(zhì)體或毫微粒載體。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于舌下含服制劑為貼膜劑、黏性片。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑為緩釋制劑。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑的崩解時(shí)限大于IOmin0
11.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑的崩解時(shí)限為15min-25min。
12.如權(quán)利要求1-10任一所述的藥物制劑，其特征在于所述每一制劑中牛蒡子苷元的含量為 0.1mg-1OOmg0
13.如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其特征在于所述每一制劑中牛蒡子苷元的含量為Img-1Omg0
14.權(quán)利要求1所述含有牛蒡子苷元的藥物制劑在制備疾病治療藥物中的應(yīng)用。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于所述疾病為腫瘤。
16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤為肝癌或腦膠質(zhì)瘤。
【文檔編號(hào)】A61K31/365GK103446100SQ201310202020
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月29日
【發(fā)明者】趙志全, 郝貴周, 陳凱, 姚景春 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司