專利名稱：眼藥遞送系統(tǒng)的制作方法
眼藥遞送系統(tǒng)
背景技術(shù)：
1.摶術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及脈沖式藥物釋放系統(tǒng)，所述系統(tǒng)可操作以將藥物制劑主動(dòng)地泵送到眼內(nèi)，并且更具體地涉及包括微電子機(jī)械系統(tǒng)(MEMS)泵和相關(guān)貯存器的淚點(diǎn)塞。2.相關(guān)領(lǐng)域的論述每個(gè)眼的拐角稱為眼角，具有稱為內(nèi)眥的鼻側(cè)和稱為顳眼角的顳側(cè)。在內(nèi)眥的下眼瞼邊緣和上眼瞼邊緣處是稱為淚點(diǎn)(puncti)或淚小點(diǎn)(puncta)的小開口。如本文所用，淚點(diǎn)和淚小點(diǎn)均應(yīng)被理解為淚點(diǎn)(punctum)的復(fù)數(shù)形式。每個(gè)淚點(diǎn)從眼排出淚液。淚點(diǎn)塞或淚點(diǎn)閉合器是用于插入眼的淚點(diǎn)中以治療一種或多種疾病狀態(tài)的眼科裝置。通常，將淚點(diǎn)塞定位成阻擋淚液排出，從而有助于治療干眼。淚點(diǎn)塞也可用來將藥物持續(xù)釋放至眼以治療各種眼疾。為了治療感染、炎癥、青光眼和其它眼疾，常常需要將藥物施用至眼。藥物遞送的常規(guī)方法是通過局部施用至眼的表面。眼獨(dú)特地適合藥物施用的該表面途徑，因?yàn)楫?dāng)藥物被適當(dāng)構(gòu)成時(shí)，藥物可滲透穿過角膜，在眼中上升至治療濃度水平，并且發(fā)揮它們的有益效果。實(shí)際上，目前滴眼劑占用于眼的藥物遞送方法的超過百分之九十五(95%)?？诜蛲ㄟ^注射施用的用于眼的藥物是較少的，因?yàn)樗鼈円赃^低的濃度到達(dá)眼而無法具有期望的藥理效果，或者因?yàn)樗鼈兊氖褂冒橛酗@著的全身性副作用。盡管滴眼劑是有效的，但其仍然是粗糙的和低效的。當(dāng)?shù)窝蹌┍恍煨斓稳胙壑袝r(shí)，其通常滿溢結(jié)膜囊(其為眼與眼瞼之間的囊)，從而引起由于眼瞼邊緣溢流至面頰而導(dǎo)致的相當(dāng)大一部分的滴劑的損失。另外，在眼表剩余的相當(dāng)一大部分的滴劑被淚液沖離至淚液排出系統(tǒng)中，從而稀釋了藥物的濃度。 不僅該份額的藥物劑量在其可經(jīng)過角膜之前損失，而且該過量的藥物可能被帶入鼻部和咽部，所述過量的藥物在鼻部和咽部被吸收至體循環(huán)中，有時(shí)導(dǎo)致嚴(yán)重的全身性副作用。確實(shí)滲透角膜的滴眼劑中的小部分藥物產(chǎn)生初始峰值組織濃度，該初始峰值組織濃度比初始藥理效果所需的水平更高。該組織濃度隨后逐漸減小，使得直到下一滴眼劑到期之時(shí)，組織濃度和預(yù)期的藥理效果可能過低。使上述問題加劇的是，患者常常不按規(guī)定使用他們的滴眼劑。通常，這種不良順從是由于由滴眼劑所引起的初始刺痛或灼熱感。當(dāng)然，在自己的眼中徐徐滴入滴眼劑可能是困難的，部分是因?yàn)楸Ｗo(hù)眼的正常反映。年長的患者可能由于關(guān)節(jié)炎、不穩(wěn)和下降的視力而具有徐徐滴入滴劑的附加問題，小兒和精神病患者群體同樣也面臨困難。因此，淚點(diǎn)塞提供了解決對眼可靠有效的藥物遞送問題的可行方法。淚點(diǎn)塞可為暫時(shí)性種類或?yàn)橛谰眯苑N類。暫時(shí)性淚點(diǎn)塞通常由膠原或其它類似的材料制得并且是可溶的。暫時(shí)性淚點(diǎn)塞可用于短期治療或用于估計(jì)個(gè)體將對具有放置的插件如何反應(yīng)，例如，裝置是否導(dǎo)致過量流淚。永久性淚點(diǎn)塞用于長期使用并且可隨時(shí)移除。永久性淚點(diǎn)塞可以各種尺寸獲得，最大尺寸適于提供最大效果。永久性淚點(diǎn)塞通常由硅橡膠制成。淚點(diǎn)塞通常包括尺寸設(shè)定成穿過淚點(diǎn)的主體部分并且被定位在眼瞼的淚小管內(nèi)。所述淚點(diǎn)塞還包括睫狀區(qū)(collarette)，所述睫狀區(qū)連接至所述主體部分，并且尺寸設(shè)定成安置于淚點(diǎn)的外部。術(shù)語淚點(diǎn)和淚小管常?？苫Q使用；然而本文所用的淚點(diǎn)是指開口，并且淚小管為通向淚囊的通道或?qū)Ч軤钔?。如果所述淚點(diǎn)塞用于將治療劑遞送至眼，則所述主體部分可包括用于保持所述治療劑的貯存器，并且所述睫狀區(qū)可包括與所述貯存器連通的開口，治療劑通過所述開口釋放。將藥物從淚點(diǎn)塞的貯存器洗脫到眼內(nèi)為被動(dòng)過程，其中藥物遞送的劑量和速率取決于藥物(例如粘度)和貯存器的設(shè)計(jì)(例如一個(gè)或多個(gè)出口)。其它因素也可影響將藥物洗脫到眼內(nèi)的過程。例如，生理因素(例如淚量)可影響不同患者的不同洗脫速率。環(huán)境因素(例如溫度和濕度)也可影響此速率。在某些情況下，高度有利的是從貯存器主動(dòng)地泵送藥物以便實(shí)現(xiàn)極其精確的劑量。主動(dòng)泵送也有利于實(shí)現(xiàn)非固定的、開/關(guān)式的和/或可程控的藥物遞送。因此，需要可結(jié)合到淚點(diǎn)塞內(nèi)以將藥物制劑主動(dòng)地泵送到眼內(nèi)的裝置。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的包括微電子機(jī)械系統(tǒng)泵和相關(guān)貯存器的淚點(diǎn)塞克服了與上文簡述的現(xiàn)有技術(shù)被動(dòng)裝置相關(guān)的缺陷。根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及淚管插件。淚管插件包括其中具有腔體的淚點(diǎn)塞、以及定位在淚點(diǎn)塞的腔體內(nèi)的微電子機(jī)械泵和貯存器，其中微電子機(jī)械泵被構(gòu)造成根據(jù)需要將容納在貯存器中的至少一種治療劑量的活性劑遞送到患者眼內(nèi)。根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于將治療劑量的活性劑遞送到患者眼內(nèi)的方法。所述方法包括將具有腔體的淚點(diǎn)塞植入眼瞼的淚點(diǎn)內(nèi)并且啟動(dòng)定位在淚點(diǎn)塞的腔體內(nèi)的微電子機(jī)械泵以根據(jù)需要將一定劑量的治療劑遞送至眼。本發(fā)明涉及將藥物制劑、藥物和/或活性劑主動(dòng)地遞送到生物機(jī)體的眼內(nèi)的脈沖式藥物釋放系統(tǒng)。如所構(gòu)造的那樣，所述系統(tǒng)包括泵，所述泵被設(shè)計(jì)成適配到將被插入到眼瞼的下淚點(diǎn)內(nèi)的注射模制的有機(jī)硅塞或淚管插件內(nèi)。所述泵包括由硅晶片利用常規(guī)體積微加工方法以及晶片粘合和切片法構(gòu)造的微電子機(jī)械系統(tǒng)泵。可通過周期性地改變緊鄰淚點(diǎn)的磁場來致動(dòng)所述泵。微電子機(jī)械泵可被構(gòu)造成用于將小劑量的治療劑遞送至眼。所述劑量可在約一(I)至約一百(100)納升活性劑的范圍內(nèi)。每種劑量將歸因于一系列泵沖程，所述泵沖程利用泵活塞的每次連續(xù)移動(dòng)而排出約四十(40)至約一百(100)皮升。這種泵可由常用于制備半導(dǎo)體裝置的硅和玻璃晶片制成。利用由永久磁鐵或電磁鐵產(chǎn)生的磁場來致動(dòng)泵。泵和致動(dòng)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)使得可在短于十(10)分鐘的時(shí)間內(nèi)遞送單次脈沖劑量。微機(jī)械泵包括四個(gè)主要部件；S卩，貯存器、泵、閥門和排放口。貯存器容納大約一百(100)納升的活性劑。泵自身為雙作用設(shè)計(jì)，由此通過磁場來向前推動(dòng)活塞并且當(dāng)移除磁場時(shí)通過一系列彈簧或偏置裝置來向后牽拉活塞以使其返回到起始位置。閥門的作用在于當(dāng)泵被啟動(dòng)時(shí)允許將流體從貯存器泵送或弓I導(dǎo)到泵腔室內(nèi)并且送入眼內(nèi)。排放口用于允許氣體以及可能的流體從淚點(diǎn)進(jìn)入貯存器，由此允許將藥物制劑從該系統(tǒng)排出。如果不存在排放口，則泵可失速或者說是不能排出制劑。本發(fā)明的微電子機(jī)械系統(tǒng)泵為將精確量的活性劑通過淚膜直接遞送到眼內(nèi)的有效裝置。所述泵易于制造，由適于人體植入的材料制成，并且為可靠的且容易地使用。當(dāng)貯存器排空時(shí)，可丟棄和替換所述裝置。


下文是附圖所示的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的更為具體的說明，通過這些說明，本發(fā)明的上述及其它特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。圖1示出了人眼的淚液排出系統(tǒng)的解剖圖。圖2示出了本領(lǐng)域已知的常規(guī)淚點(diǎn)塞的一個(gè)實(shí)例。圖3示出了本領(lǐng)域已知的一個(gè)淚點(diǎn)塞的實(shí)例，其包括用于釋放一種或多種治療劑的貯存器。圖4A和4B為根據(jù)本發(fā)明的包括微電子機(jī)械系統(tǒng)泵的示例性淚點(diǎn)塞的示意圖。圖5為根據(jù)本發(fā)明的示例性微電子機(jī)械系統(tǒng)泵的示意圖。圖6為根據(jù)本發(fā)明的微電子機(jī)械系統(tǒng)泵的物理構(gòu)造的示意圖。圖7為根據(jù)本發(fā)明的微電子機(jī)械系統(tǒng)泵和磁鐵的相互作用的示意圖。
具體實(shí)施例方式圖1示出了人眼100的排出系統(tǒng)的解剖圖。淚液由淚腺(未顯示)產(chǎn)生，所述淚腺在每個(gè)眼100的外部之上。淚液在眼100的表面上流動(dòng)至稱為淚湖102的淺池，所述淺池位于上下眼瞼的內(nèi)端或鼻腔端集合處。從此處，淚液通過每個(gè)眼瞼中的小開口(即上淚點(diǎn)104和下淚點(diǎn)106)排出。淚液從上淚點(diǎn)104和 下淚點(diǎn)106分別通入上淚小管108和下淚小管110中，所述上淚小管108和下淚小管110為通向淚囊112的導(dǎo)管狀通路。淚囊112為鼻淚管(未顯示)的上膨脹部分，所述鼻淚管將淚液排出至鼻腔系統(tǒng)中。上淚點(diǎn)104和相關(guān)的小管108通常僅從眼100排出約10%的淚液，使得它們的栓塞幾乎從未導(dǎo)致淚液溢流。淚液或淚膜包括三層。第一層或底層為覆蓋眼的層并且包含粘蛋白，所述粘蛋白由稱為杯狀細(xì)胞的結(jié)膜中的細(xì)胞產(chǎn)生。粘蛋白填充眼表面上或眼表面中的微觀不規(guī)則部分，這對于使得視力清晰是重要的。淚膜的第二層或中間層基本上包含水并且構(gòu)成淚膜的主體。大部分水組分由主淚腺產(chǎn)生或提供。情感性淚液和反射淚液(即源自刺激，如亮光或外來物的淚液)來自主淚腺。被稱為Wolfing和Kraus腺體的副淚腺存在于眼瞼組織中并且也提供水組分。淚膜的第三層或頂層包含由瞼腺分泌的油的薄層并且用于防止淚液過快蒸發(fā)。眼淚不足或“干眼”是由于淚腺產(chǎn)生淚液不足而導(dǎo)致的常見病癥，其導(dǎo)致癥狀，如干燥、發(fā)紅、灼熱、反射流淚、瘙癢或異物感。在干眼的疑難病例中，可將淚點(diǎn)閉合器或淚點(diǎn)塞置于淚小點(diǎn)104、106中的一者或兩者中，參見圖1。淚點(diǎn)塞防止淚液排入淚小管108、110中，所述淚液由淚腺以不足的體積產(chǎn)生。淚點(diǎn)塞可在無麻醉下被固定在淚小點(diǎn)中并且在需要時(shí)易于移除?，F(xiàn)在參見圖2，其示出了一個(gè)示例性淚點(diǎn)塞200。淚點(diǎn)閉合器或淚點(diǎn)塞200包括睫狀區(qū)202、球狀物204和主體部分206，所述睫狀區(qū)構(gòu)造成安置于淚點(diǎn)104、106 (圖1)的外部，所述球狀物204阻擋突出至小管108、110 (圖1)中，所述主體部分206連接睫狀區(qū)202和球狀物204。市售淚點(diǎn)塞通常具有大約2.0毫米的長度，并且僅在構(gòu)造上彼此略微不同。例如，淚點(diǎn)塞的球狀物被設(shè)計(jì)成防止所述塞容易地從小管移出，并且可為錐形以易于插入淚小點(diǎn)中。睫狀區(qū)被設(shè)計(jì)成具有足以防止所述塞完全進(jìn)入小管的直徑，并且優(yōu)選為平滑的以最小化眼刺激。不同淚點(diǎn)塞的主體部分在設(shè)計(jì)上也類似，并且基本上是睫狀區(qū)和球狀物部分之間非功能性的連接。睫狀區(qū)202可包括孔208，所述孔208以虛線示出，延伸至主體部分206中以在淚點(diǎn)塞200插入淚小點(diǎn)中期間協(xié)助抓住或固定淚點(diǎn)塞200。淚點(diǎn)塞的實(shí)例可見于Freeman的美國專利號3，949，750和5，283，063，Herrick的美國專利號5，053，030、5，171，270和5，723，005，Guena等人的美國專利號5，417，651，以及Tajiri等人的美國專利號 5，423，777 中。除此之外或作為另外一種選擇，淚點(diǎn)閉合器或淚點(diǎn)塞可用于遞送一種或多種治療劑和/或藥物。圖3示出了眼科插件或淚點(diǎn)塞300，其采用常規(guī)淚點(diǎn)塞200的形式(如圖2所示)引入貯存器310，所述貯存器以虛線顯示，并且被設(shè)計(jì)成用于儲(chǔ)存藥物并將其釋放至眼表面上。貯存器310可被構(gòu)造成以許多方式釋放藥物，包括脈沖釋放或連續(xù)釋放。另外，可如所需再填充所述貯存器。如在前述示例性實(shí)施例中，眼科插件或淚點(diǎn)塞300包括睫狀區(qū)302、球狀物304和主體部分306。淚點(diǎn)塞300可由撓性材料如有機(jī)硅模制或換句話講成型，所述撓性材料對將填充貯存器310的藥物不可滲透。盡管本文描述了有機(jī)硅，但重要的是注意可使用任何合適的生物相容性材料。貯存器310可由通過塞300的主體部分306的內(nèi)部的通道形成。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，主體 部分306可為撓性的或甚至為手風(fēng)琴形狀以在填充藥物時(shí)提供縱長伸展的能力。睫狀區(qū)302將塞300錨固至淚點(diǎn)104和106 (參見圖1)的外部，并且可具有與貯存器310流體連通的開口 308。為了控制特定藥物的遞送，開口 308的幾何形狀可以多種方式定制。例如，開口 308可被設(shè)計(jì)成以恒定持續(xù)釋放速率、脈沖式釋放速率、指數(shù)級釋放速率和/或它們的任何組合來釋放藥物。藥物通過開口 308從貯存器310釋放至淚湖的淚液中，在淚湖中混合藥物與淚液(如同滴眼劑一樣)并滲透眼，以具有預(yù)期的藥理和治療效果。盡管不需要，但淚點(diǎn)塞300可包括放大的球狀物304以協(xié)助將塞300在小管中保持固定，并且提供用于所示貯存器的另外的體積。示例性裝置可見于Cohan等人的美國專利號6，196,993中。取決于所期望的功能和/或待遞送的藥物，淚點(diǎn)塞可采用許多構(gòu)造、尺寸并且可由各種材料形成。如上所述，淚點(diǎn)塞可采用任何尺寸和形狀。通常，所述淚點(diǎn)塞的主體為細(xì)長圓柱體的形狀，其尺寸可在約0.8mm至約5mm的范圍內(nèi)變化,其寬度可在約0.2mm至約3mm的范圍內(nèi)變化。用于藥物或藥品釋放的開口的尺寸可在約Inm至約2.5mm的范圍內(nèi)?？墒褂枚鄠€(gè)小開口而不是在任一位置處使用一個(gè)大開口。所述淚點(diǎn)塞的主體可為全部或部分透明的或不透明的。任選地，主體可包括染色劑或顏料，以便置于淚點(diǎn)中時(shí)更容易看到淚點(diǎn)塞。淚點(diǎn)塞可由許多合適的生物相容性材料制得，所述合適的生物相容性材料包括有機(jī)硅、有機(jī)硅共混物、有機(jī)硅共聚物，例如聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甘油的親水性單體，以及有機(jī)硅水凝膠聚合物，例如描述于美國專利號5，962，548、6，020，445,6, 099，852,6, 367，929和6，822，016中的那些。其它合適的生物相容性材料包括聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(乙二醇)、聚環(huán)氧乙烷、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(乙基曝唑啉)、聚(二甲基丙烯酰胺)、磷脂(例如磷酰基膽堿衍生物)、聚磺基甜菜堿、丙烯酸酯、多糖和碳水化合物(例如透明質(zhì)酸、葡聚糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、結(jié)冷膠、瓜耳膠、硫酸肝素、硫酸軟骨素、肝素和藻酸鹽)、蛋白質(zhì)(例如明膠、膠原、白蛋白和卵白蛋白)、聚氨基酸、含氟聚合物(例如聚四氟乙烯和聚偏氟乙烯)、聚丙烯、聚乙烯、尼龍和乙烯-共聚-乙酸乙烯酯。所述淚點(diǎn)塞的外表面可用多種不同的生物相容性涂層全部或部分涂布。所述涂層可提供多種有益效果，包括有助于插入所述裝置的光滑性、改善組織相容性的口腔粘性、有助于錨定所述裝置的紋理和/或它們的任何組合。合適的生物相容性涂層包括明膠、膠原、甲基丙烯酸羥乙酯、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、肝素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、合成和天然蛋白質(zhì)、多糖、thiomens、聚丙烯酸和殼聚糖的硫醇化衍生物、聚丙烯酸、羧甲基纖維素以及它們的組合。已發(fā)現(xiàn)，使用某些治療劑或藥物，由于可能的相互作用，或者活性治療劑通過淚點(diǎn)塞的壁的偶然滲出，因此期望在待從淚點(diǎn)塞內(nèi)的貯存器釋放的含治療劑的材料與限定所述貯存器的壁的內(nèi)表面之間產(chǎn)生阻擋層。另外，已發(fā)現(xiàn)可通過選擇淚點(diǎn)塞的幾何構(gòu)造，或添加各種錨固結(jié)構(gòu)而協(xié)助治療劑在貯存器內(nèi)的保持。例如，貯存器可包括簡單的圓柱體構(gòu)造，所述圓柱體構(gòu)造可能不會(huì)將特定的治療劑牢固地保持在貯存器內(nèi)。換言之，即便使用底漆層或粘合劑層，該結(jié)構(gòu)也可能不足以將試劑保持在適當(dāng)?shù)奈恢?。因此，可改變貯存器的幾何形狀以包括突出或凹陷來保持試劑。這些幾何形狀變化可單獨(dú)使用或與各種阻擋層、粘合劑和/或底漆層組合使用。換言之，幾何形狀和涂層的各種組合可用于如所需將藥物保持在內(nèi)和/或迫使藥物離開。例如，可將阻擋層定位在淚點(diǎn)塞的外表面上以抑制治療劑在淚點(diǎn)塞的主體中的擴(kuò)散，并且抑制淚液輸注至包含治療劑的貯存器中。另外，可改變淚點(diǎn)塞的幾何形狀以在小管內(nèi)產(chǎn)生更好的配合。本發(fā)明涉及能夠?qū)⒏邼?度藥物制劑或藥物主動(dòng)地泵送到眼內(nèi)的脈沖式藥物釋放系統(tǒng)。泵和相關(guān)貯存器將優(yōu)選適配到淚點(diǎn)塞的貯存器或腔體內(nèi)，然后將所述淚點(diǎn)塞植入眼瞼的下淚點(diǎn)和眼瞼的上淚點(diǎn)中的一者或兩者內(nèi)。優(yōu)選地，將淚點(diǎn)塞植入眼瞼的下淚點(diǎn)內(nèi)。在本文所述的示例性實(shí)施例中，所述泵可包括由硅晶片利用常規(guī)體積微加工方法構(gòu)造的微電子機(jī)械系統(tǒng)泵。可通過周期性地改變緊鄰淚點(diǎn)的磁場來致動(dòng)所述泵。重要的是應(yīng)當(dāng)注意，可使用任何合適的微電子化學(xué)系統(tǒng)泵來遞送2-20納升范圍內(nèi)的單次藥物劑量，其中泵的每個(gè)沖程具有0.02-0.50納升的范圍。目前正開發(fā)微電子機(jī)械結(jié)構(gòu)(MEMS)和其它微加工裝置以便根據(jù)其尺寸、成本和可靠性而用于多種應(yīng)用。已制造出多種不同類型的MEMS裝置和致動(dòng)器，包括能夠運(yùn)動(dòng)或施加力的開關(guān)、閥門、微型齒輪、微型馬達(dá)、以及其它微加工裝置。這些MEMS裝置可用于多種應(yīng)用中，所述應(yīng)用包括其中使用MEMS泵或閥門的液壓應(yīng)用和其中使用MEMS光閥和光閘的光學(xué)應(yīng)用。MEMS裝置仍依賴于多種技術(shù)以提供引起這些微結(jié)構(gòu)內(nèi)的預(yù)期運(yùn)動(dòng)所需的動(dòng)力。例如，已使用懸臂來施加機(jī)械力以便旋轉(zhuǎn)微加工彈簧和齒輪。另外，一些微型馬達(dá)由電磁場驅(qū)動(dòng)，而其它微加工結(jié)構(gòu)由壓電或靜電力啟動(dòng)。另外，已開發(fā)出由致動(dòng)器或其它MEMS部件的可控?zé)崤蛎浿聞?dòng)的MEMS裝置。這些熱致動(dòng)器可包括由硅或金屬材料或者它們的組合形成的弓形柱桿，所述弓形柱桿在加熱時(shí)進(jìn)一步地弓彎或換句話講撓曲，由此產(chǎn)生動(dòng)力。作為熱致動(dòng)裝置類型的另一個(gè)實(shí)例，可將熱噴墨印刷視為MEMS的經(jīng)典應(yīng)用中的一種。
實(shí)際上，在MEMS裝置的每一種應(yīng)用中，均需要精確控制的和可靠的移動(dòng)?？紤]到與MEMS結(jié)構(gòu)相關(guān)的微米級尺寸，穩(wěn)定和可預(yù)測的移動(dòng)特性是重要的。MEMS裝置的移動(dòng)特性可受內(nèi)在因素影響，所述內(nèi)在因素為例如用于制造MEMS裝置的材料類型、MEMS裝置的尺寸和結(jié)構(gòu)、以及半導(dǎo)體工藝變化的影響。另外，MEMS裝置的移動(dòng)特性可受外在因素影響，所述外在因素為例如MEMS裝置工作時(shí)的環(huán)境溫度的波動(dòng)。內(nèi)在和外在因素的影響可因裝置而有所不同。例如，盡管熱致動(dòng)型MEMS裝置受上述全部因素影響，但它們對環(huán)境工作溫度變化尤其敏感。本質(zhì)上，如果不將熱補(bǔ)償構(gòu)建到裝置內(nèi)或者將熱控制組合成裝置組件的一部分，則一些類型的熱致動(dòng)型MEMS裝置可以無法預(yù)測的或錯(cuò)誤的方式工作，因?yàn)镸EMS裝置將不僅響應(yīng)由主動(dòng)加熱或冷卻引起的熱致動(dòng)而移動(dòng)，而且還響應(yīng)環(huán)境工作溫度的變化而移動(dòng)。因此，有利的是開發(fā)出其它類型的熱致動(dòng)結(jié)構(gòu)，所述熱致動(dòng)結(jié)構(gòu)甚至在暴露于顯著的環(huán)境溫度波動(dòng)時(shí)仍將較為可靠或較為精確地工作。多種應(yīng)用(包括開關(guān)、繼電器、可變電容器、可變電阻器、閥門、泵、光學(xué)反射鏡陣列和電磁衰減器)因這些屬性而將較好地適用于MEMS結(jié)構(gòu)。然而，當(dāng)需要時(shí)仍使用熱致動(dòng)器?，F(xiàn)在參見圖4A，其示出了示例性淚點(diǎn)塞400，所述淚點(diǎn)塞400被構(gòu)造成其中已安裝微電子機(jī)械系統(tǒng)泵和相關(guān)貯存器。淚點(diǎn)塞400包括睫狀區(qū)402、球狀物404、主體部分406、以及其中安裝有微電子機(jī)械系統(tǒng)泵的孔腔408。如圖所示，在此示例性實(shí)施例中，孔腔408從球狀物401穿過主體406延伸到睫狀區(qū)402中的開口 410以用于藥物釋放?？砂凑兆柚刮㈦娮訖C(jī)械系統(tǒng)泵412從淚點(diǎn)塞400突出的方式來將微電子機(jī)械系統(tǒng)泵412壓力配合到淚點(diǎn)塞400的孔腔408內(nèi)，由此來避免對眼睛的可能刺激?？赏ㄟ^任何合適的方式來固定MEMS泵412，例如，可利用環(huán)氧樹脂或其它類型的醫(yī)學(xué)級粘合劑來保持其固定。在該示例性實(shí)施例中，孔腔408為大致矩形的；然而，也可使用任何其它合適的形狀。圖4B為具有 微電子機(jī)械系統(tǒng)泵412或MEMS泵412的示例性淚點(diǎn)塞400。MEMS泵412包括貯存器部件414和泵部件416。貯存器部件414被構(gòu)造成保持用于釋放到眼內(nèi)的一種或多種藥物制劑。在與泵部件416相對的末端處，貯存器部件414具有排放口 418。如隨后詳細(xì)所述，當(dāng)MEMS泵412循環(huán)時(shí)，優(yōu)選地將貯存器部件414排空到大氣或周圍環(huán)境以便防止泵失速。如果排放口 418定位在淚點(diǎn)塞400的底部中，則可能的是，貯存器部件414可用空氣、淚液、甚至可能由粘液回填；然而，這種回填將不會(huì)產(chǎn)生過高而使得MEMS泵412失速的流體阻力水平。如隨后所詳述，泵部件416包括多個(gè)部件，所述多個(gè)部件被設(shè)計(jì)成在長時(shí)間(例如三個(gè)月)內(nèi)每天將一種或多種劑量的藥物或藥物制劑泵送到眼內(nèi)。在三個(gè)月周期完成之后，可移除MEMS泵412并且插入新泵，或者可更換整個(gè)泵和塞組件400。在示出的示例性實(shí)施例中，MEMS泵412可為具有高度為1.8mm以及長度和寬度為0.4mm的大致矩形結(jié)構(gòu)。貯存器部件414優(yōu)選被設(shè)計(jì)成容納100納升的藥品或藥物并且泵部件416優(yōu)選被設(shè)計(jì)成其中泵的每個(gè)沖程泵送0.02納升至約0.50納升以使得單次劑量將在約2-20納升的范圍內(nèi)。有待泵送到眼內(nèi)的藥物制劑或藥物優(yōu)選地具有1，000-5, 000厘泊范圍內(nèi)的粘度。然而，MEMS泵412可被設(shè)計(jì)成對具有最高達(dá)20，000厘泊的水性粘度的材料有效。這些材料可包括純液體、同質(zhì)混合物以及異質(zhì)混合物(包括溶液和懸浮液)。貯存器部件414可具有任何合適的構(gòu)型并且可由適于保持藥物制品的任何合適的生物相容性材料形成?？衫糜糜诒３炙幬镏苿┑男r(jià)的試劑來涂布貯存器部件414。貯存器部件414可包括一個(gè)或多個(gè)隔室和/或?qū)Я靼?。貯存器可被設(shè)計(jì)成具有優(yōu)化泵送期間的流動(dòng)的特征。一種此類特征為導(dǎo)流板設(shè)計(jì)，所述導(dǎo)流板設(shè)計(jì)保持具有等截面的流體路徑由此對泵產(chǎn)生一致的反壓。另一種可能的特征為貯存器內(nèi)的圓角以減少泵上的流體滯留量。還可利用疏水性或親水性涂層來涂布貯存器和泵內(nèi)的表面，由此來優(yōu)化具有特定材料性質(zhì)的給定藥物制劑的流動(dòng)特性。一種此類實(shí)例為疏水性或親水性硅烷處理劑?，F(xiàn)在參見圖5，其詳細(xì)地示出了示例性泵部件416。泵部件416包括三個(gè)極板部分418,420和422、活塞424、連接到活塞424的彈簧426、四個(gè)彈簧支承式閥門428、430、432、434、四個(gè)閥門座436,438,440和442、兩個(gè)入口 444和446、兩個(gè)出口 448和450、以及兩個(gè)通道452和454。泵部件416采用雙作用活塞424，所述雙作用活塞424具有由磁場驅(qū)動(dòng)的正向沖程和由附接到活塞424的彈簧426驅(qū)動(dòng)的反向沖程。當(dāng)泵部件416經(jīng)受磁場時(shí)，磁力線穿過極板4 18、420和422，由此沿著下述方向來牽引活塞424，在所述方向上通過打開閥門428并且將閥門430閉合到座438上來驅(qū)動(dòng)示為小點(diǎn)456的藥物制劑以經(jīng)由通道452穿過出口 448。該同一動(dòng)作使得閥門432閉合到座440上并且閥門434被打開，由此允許貯存器部件414中的藥物制劑或藥物進(jìn)入通道454。一旦移除磁場，則彈簧426將活塞424向回牽引到其初始位置，由此通過打開閥門432并且將閥門434閉合到座442上來排出通道454中的藥物制劑。因此，通過周期性地改變磁場來遞送兩種劑量。在靜止位置中，全部閥門428,430,432和434分別閉合到座436,438,440和442上。如本文所用，閉合的閥門是指基本上閉合的，因?yàn)樵谥圃煅b置的過程中，間隙固有地存在于工藝中；然而這些間隙僅為1-2微米并由此表示無意義的滲漏。重復(fù)此泵送過程直至已分配全部劑量。當(dāng)從出口 448和450分配劑量時(shí)，應(yīng)當(dāng)預(yù)期到，眨眼將導(dǎo)致淚膜洗滌進(jìn)入眼內(nèi)的藥物或藥物制劑，以使得藥品或藥物擴(kuò)散到上文示出的眼組織內(nèi)。必須注意，閥門、閥門座和活塞的設(shè)計(jì)已進(jìn)行優(yōu)化以盡可能地密封裝置，由此防止藥物在劑量之間被動(dòng)地滲漏到眼內(nèi)。MEMS泵412的基本構(gòu)造示于圖6中。具有三個(gè)硅層602、604和606，所述三個(gè)硅層602、604和606粘合在一起以形成貯存器部件414和泵部件416的基本構(gòu)造。利用常規(guī)體積微加工方法來蝕刻這三個(gè)硅層602、604和606，然后將它們在層602和604之間利用熔融粘合方法并且在層604和606之間以及在層606和層608之間利用娃氧燒基聚合物組分粘合在一起。使用硅氧烷粘合劑的主要原因是在層與層之間產(chǎn)生I微米的間隙，由此為存在于層606中的部件(即閥門和活塞)提供所需的余隙。層608為玻璃覆蓋件，所述玻璃覆蓋件附接到疊堆的頂部以便能夠觀察到泵部件416和貯存器部件414的工作情況?；鶎?02為約四十(40)微米厚，貯存器層604為約二百七十(270)微米厚，泵層606為約五十
(50)微米厚，并且玻璃層608為約四十(40)微米厚。三個(gè)極板部分418、420和422為已進(jìn)行金屬化的娃部分。可利用任何合適的導(dǎo)磁材料(例如鎳鐵合金)并且采用相關(guān)領(lǐng)域中已知的任何金屬化技術(shù)來使三個(gè)極板部分418、420和422金屬化。將兩個(gè)端部極板420和422固定在裝置內(nèi)同時(shí)將中間極板418與活塞424可操作地聯(lián)合，所述活塞424繼而連接到彈簧426或其它偏置裝置。極板418、420和422被設(shè)計(jì)成使得當(dāng)緊鄰裝置定位磁場時(shí)，磁場力促使中間極板418進(jìn)入活塞424，如上文所述?？墒褂萌魏魏线m的裝置來產(chǎn)生脈沖式磁場以控制劑量。例如，可使用永久磁鐵，所述永久磁鐵可為脈沖式的或者可進(jìn)行控制以產(chǎn)生脈沖式磁場。作為另外一種選擇，可使用電磁鐵。無論所用裝置的類型如何，均優(yōu)選將其定位成緊鄰淚點(diǎn)塞，如相距大約5-40微米。重要的是應(yīng)當(dāng)注意，上文示出的裝置表示裝置的示例性實(shí)施例并且特定元件可采用多種構(gòu)型。如上文所示，可利用磁場來致動(dòng)MEMS泵。圖7示出了基于所產(chǎn)生的磁場來對MEMS泵實(shí)施的基本操作。實(shí)質(zhì)上，可通過由磁力線401表示的磁場來致動(dòng)MEMS泵，所述磁力線401平行地穿過兩個(gè)鎳-鐵殼固定極板420和422并且穿過鎳-鐵殼固定極板418和活塞?？赏ㄟ^永久磁鐵700 (例如稀土永久磁鐵)來產(chǎn)生磁場401。本文描述和不出的活塞/可移動(dòng)極板和固定極板的組合被構(gòu)造成利用下述事實(shí):當(dāng)磁場穿過一個(gè)固定極板時(shí)，磁場需要獲取與相對固定極板具有最小磁阻的路徑，即，穿過極板的磁場相對于極板而言為平行的。當(dāng)磁場穿過第一固定極板時(shí)，其將吸引可移動(dòng)極板和活塞以靠近此相對的固定極板，使得形成具有最小磁阻的路徑，由此來移動(dòng)活塞。當(dāng)磁場的強(qiáng)度不足以克服彈簧和流體(填充時(shí))阻力時(shí)，活塞返回其初始位置。通過重復(fù)下述周期來實(shí)現(xiàn)藥物制劑或藥物的正輸出，所述周期為施加足夠強(qiáng)的磁場以移動(dòng)位置、隨后移除或減小磁場強(qiáng)度以允許彈簧使活塞返回其中性位置。在可供選擇的示例性實(shí)施例中，MEMS泵可包括機(jī)械檔栓，所述機(jī)械檔栓被構(gòu)造成精確地控制活塞的移動(dòng)由此允許精確的劑量控制。重要的是應(yīng)當(dāng)注意，可使用任何合適的磁鐵來致動(dòng)泵。磁鐵(例如永久磁鐵)具有不同的等級、尺寸、形狀和強(qiáng)度。磁鐵的選擇取決于多種因素，包括泵的尺寸和構(gòu)型以及容納在貯存器內(nèi)的制劑的性質(zhì)。根據(jù)功能，泵可因而設(shè)定成合適的尺寸和構(gòu)造。另外，施加磁場和移除磁場的工作周期可影響泵的效率。藥物制劑也起到重要的作用，因?yàn)椴煌闹苿┛删哂胁煌男再|(zhì)(例如粘度)，所述性質(zhì)繼而可影響泵的尺寸以及磁鐵的強(qiáng)度。電磁鐵的優(yōu)勢在于物理空間位置將是固定的并且可基于圍繞磁芯的線圈的電流輸入來調(diào)節(jié)場強(qiáng)。永久磁鐵將不得不相對泵來進(jìn)行物理性的移動(dòng)以改變磁場強(qiáng)度，因?yàn)閳鰪?qiáng)與距離有關(guān)，如通過以下公式示出:Ba 1/d2,其中d為距離。本文所述的示例性MEMS泵可用于遞送多種藥物制劑、藥物、和/或活性劑，以用于治療、抑制和預(yù)防多種疾 病和紊亂中的一者或多者。示例性MEMS泵可用于遞送至少一種活性劑并且可用于遞送不同類型的活性劑。例如，示例性MEMS泵可用于遞送鹽酸氮卓斯汀、二富馬酸依美斯汀、鹽酸依匹斯汀、富馬酸酮替芬、鹽酸左卡巴斯汀、鹽酸奧洛他定、馬來酸非尼拉敏和磷酸安他唑啉，以用于治療、抑制和預(yù)防過敏性反應(yīng)中的一者或多者。示例性MEMS泵可用于遞送肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，例如色甘酸二鈉、洛度沙胺氨丁三醇、奈多羅米鈉和吡嘧司特鉀。示例性MEMS泵可用于擴(kuò)瞳藥及睫狀肌麻痹藥，包括硫酸阿托品、后馬托品、氫溴酸東莨菪堿、鹽酸環(huán)戊酮、托吡卡胺和鹽酸去氧腎上腺素。示例性MEMS泵可用于遞送眼科染料，包括玫瑰紅、酸性綠、吲哚菁綠、鈣黃綠素和熒光素。示例性MEMS泵可用于遞送皮質(zhì)類固醇，包括地塞米松磷酸鈉、地塞米松、氟米龍、乙酸氟米龍、依碳氯替潑諾、乙酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、甲羥松、瑞美松龍和氟新諾龍丙酮。示例性MEMS泵可用于遞送非留族抗炎劑，包括氟比洛芬鈉、舒洛芬、雙氯芬酸鈉、酮咯酸氨丁三醇、環(huán)胞素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和溴麥角環(huán)肽。示例性MEMS泵可用于遞送抗感染藥劑，包括妥布霉素、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星、慶大霉素、磺胺異噁唑酮二乙醇胺、磺胺乙酰鈉、萬古霉素、多粘菌素B、阿米卡星、諾氟沙星、左氧氟沙星、磺胺異噁唑二乙醇胺、乙?；前封c四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、雙氯西林、頭孢氨芐、阿莫西林/克拉維酸、頭孢曲松、頭孢克肟、紅霉素、氧氟沙星、阿奇霉素、慶大霉素、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。示例性MEMS泵可用于遞送用于治療、抑制和預(yù)防青光眼中的一者或多者的試劑，所述試劑包括:腎上腺素，包括雙特戊酰腎上腺素；α -2腎上腺素能受體，包括阿普尼定和溴莫尼定；β阻斷劑，包括倍他洛爾、卡替洛爾、乙酰唑胺、美替洛爾和噻嗎洛爾；直接縮瞳藥，包括卡巴膽堿和毛果蕓香堿；膽堿酯酶抑制劑，包括毒扁豆堿和乙膦硫膽堿；碳酸酐酶抑制劑，包括乙酰唑胺、布林唑胺、多佐胺和醋甲唑胺；前列腺素和前列酰胺，包括拉坦前列素、比馬前列素、uravoprost、烏諾前列酮、西多福韋和曲伏前列素。示例性MEMS泵可用于遞送抗病毒劑，包括福米韋生鈉、膦甲酸鈉、更昔洛韋鈉、鹽酸纈更昔洛韋、曲氟尿苷、阿昔洛韋和泛昔洛韋。示例性MEMS泵可用于遞送局部麻醉劑，包括鹽酸丁卡因、鹽酸丙美卡因、鹽酸丙美卡因和熒光素鈉、本諾克西納特和熒光素鈉、以及本諾克西納特和鈣黃綠素二鈉。示例性MEMS泵可用于遞送抗真菌劑，包括氟康唑、氟胞嘧啶、兩性霉素B、伊康唑和酮康唑。示例性MEMS泵可用于遞送鎮(zhèn)痛藥，包括對乙酰氨基酚和可待因、對乙酰氨基酚和氫可酮、對乙酰氨基酚、酮咯酸、布洛芬和反胺苯環(huán)醇。示例性MEMS泵可用于遞送血管收縮齊U，包括鹽酸麻黃堿、鹽酸萘甲唑林、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸四氫萘唑啉和羥甲唑啉。示例性MEMS泵還可用于遞送維生素、抗氧化劑和營養(yǎng)物，包括維生素A、D和E、葉黃素、?；撬帷⒐入赘孰?、玉米黃質(zhì)、脂肪酸等等?？蓪⑼ㄟ^示例性MEMS泵遞送的藥物制劑、藥物和/或活性劑配制成包含賦形齊 ，所述賦形劑包括合成和天然聚合物，所述合成和天然聚合物包括聚乙烯醇、聚乙二醇、PAA(聚丙烯酸)、羥甲基纖維素、甘油、羥丙甲纖維素(hypiOmelos)、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物、丙二醇、羥丙基瓜耳膠、甲基葡糖醇聚醚-20 (glucam-20)、羥丙基纖維素、山梨醇、右旋糖、聚山梨酸酯、甘露糖醇、葡聚糖、改性多糖和樹膠、磷脂、以及磺酸甜菜堿。藥物制劑、藥物和/或活性劑 還可包括脂肪酸、蓖麻油、油酸乙酯和丙二醇。如本文所用，術(shù)語活性劑是指能夠治療、抑制和/或預(yù)防紊亂或疾病的藥劑。示例性活性劑包括藥物制劑和營養(yǎng)輔助品。優(yōu)選的活性劑能夠治療、抑制和/或預(yù)防眼部、鼻部和喉部中的一者或多者的素亂或疾病。重要的是應(yīng)當(dāng)注意，盡管本文所述的示例性泵送裝置基于電磁動(dòng)力，但可使用任何合適的動(dòng)力。例如，可通過壓電裝置、靜電裝置、熱氣動(dòng)式裝置和電化學(xué)裝置來提供動(dòng)力。盡管所示出并描述的據(jù)信是最為實(shí)用和優(yōu)選的實(shí)施例，但是對所述和所示的具體設(shè)計(jì)和方法的改變對本領(lǐng)域中的技術(shù)人員來說是顯而易見的，并且在不脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，可使用這些改變。本發(fā)明并不局限于所述和所示的具體構(gòu)造，而是應(yīng)該理解為與落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)的所有改變形式相符。
權(quán)利要求
1.一種淚管插件，包括: 其中具有腔體的淚點(diǎn)塞；以及 定位在所述淚點(diǎn)塞的腔體內(nèi)的微電子機(jī)械泵和貯存器，所述微電子機(jī)械泵被構(gòu)造成根據(jù)需要將容納在所述貯存器中的至少一種治療劑量的活性劑遞送到患者眼內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的淚管插件，其中所述淚點(diǎn)塞包括被構(gòu)造成位于淚點(diǎn)外部的睫狀區(qū)、突出到小管中的球狀物、以及連接所述睫狀區(qū)和所述球狀物的主體部分，其中所述腔體形成于所述球狀物的至少一部分和所述主體部分中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的淚管插件，其中所述淚點(diǎn)塞由熱固性彈性體制成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的淚管插件，其中所述熱固性彈性體包括有機(jī)硅。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的淚管插件，其中所述微電子機(jī)械泵和貯存器包括活塞組件，所述活塞組件包括磁致動(dòng)式活塞，所述磁致動(dòng)式活塞被構(gòu)造成在施加磁場以將所述活塞從中性位置移動(dòng)到打開位置時(shí)遞送第一劑量的所述至少一種活性劑并且在移除所述磁場時(shí)遞送第二劑量的所述至少一種活性劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的淚管插件，其中所述微電子機(jī)械泵和貯存器還包括用于使所述活塞從所述打開位置返回所述中性位置的偏置機(jī)構(gòu)、將所述貯存器連接到所述泵中的出口的兩個(gè)通道、以及至少一個(gè)閥門，所述至少一個(gè)閥門與所述偏置機(jī)構(gòu)可協(xié)同地聯(lián)合以控制所述至少一種活性劑穿過所述兩個(gè)通道的流動(dòng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的淚管插件，還包括排放口，所述排放口從所述貯存器延伸穿過所述淚點(diǎn)塞的球狀物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的淚管插件，其中所述微電子機(jī)械泵和貯存器由硅制成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的淚管插件，其中所述活塞組件還包括兩個(gè)固定極板和一個(gè)可移動(dòng)極板，所述活塞連接到所述可移動(dòng)極板。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的淚管插件，其中所述兩個(gè)固定極板和一個(gè)可移動(dòng)極板包含導(dǎo)磁材料。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的淚管插件，其中所述導(dǎo)磁材料包括鐵和鎳。
12.一種用于將治療劑量的活性劑遞送到患者眼內(nèi)的方法，所述方法包括: 將具有腔體的淚點(diǎn)塞植入眼瞼的淚點(diǎn)內(nèi)； 以及 啟動(dòng)定位在所述淚點(diǎn)塞的腔體內(nèi)的微電子機(jī)械泵以根據(jù)需要將一定劑量的所述治療劑遞送到眼內(nèi)。
全文摘要
包括微電子機(jī)械系統(tǒng)泵和相關(guān)貯存器的淚點(diǎn)塞或淚管插件可用于將精確劑量的活性劑通過淚膜遞送到眼內(nèi)。所述微電子機(jī)械系統(tǒng)泵包括四個(gè)主要部件；即，貯存器、泵、一系列閥門和排放口。所述微電子機(jī)械系統(tǒng)泵定位在所述淚點(diǎn)塞的腔體內(nèi)。所述微電子機(jī)械系統(tǒng)泵與所述淚點(diǎn)塞的腔體一起定位。
文檔編號A61M35/00GK103202741SQ20131001599
公開日2013年7月17日 申請日期2013年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月16日
發(fā)明者S.R.比頓, M.費(fèi)蘭, J.S.雅各布斯, C.S.古德曼, J.M.托卡斯基, F.查姆蘭, P.J.魯貝爾, B.A.科爾德倫 申請人:莊臣及莊臣視力保護(hù)公司