用于保護(hù)胰島細(xì)胞的四氫次大麻酚(thcv)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于保護(hù)胰島細(xì)胞的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)。優(yōu)選地，待被保護(hù)的胰島細(xì)胞是β細(xì)胞。更優(yōu)選地，胰島細(xì)胞的保護(hù)維持胰島素產(chǎn)生處于能夠基本上控制患者中的血液葡萄糖水平或改善患者中的血液葡萄糖水平的控制的水平。
【專利說明】用于保護(hù)胰島細(xì)胞的四氫次大麻酚(THCV)
[0001]本發(fā)明涉及用于保護(hù)胰島細(xì)胞的植物大麻素四氫次大麻酚(tetrahydrocannabivarin, THCV)。優(yōu)選地，待被保護(hù)的胰島細(xì)胞是β細(xì)胞。更優(yōu)選地，胰島細(xì)胞的保護(hù)維持了胰島素產(chǎn)生處于能夠基本上控制患者中的血液葡萄糖(bloodglucose)水平或改善患者中血液葡萄糖水平的控制的水平。
[0002]定義
[0003]在本說明書中使用了以下術(shù)語并預(yù)期具有以下含義/定義:
[0004]“大麻素”是一組化合物，包括內(nèi)源性大麻素、植物大麻素和既不是內(nèi)源性大麻素也不是植物大麻素、下文統(tǒng)稱“合成大麻素(syntho-cannabinoid) ”的那些。
[0005]“內(nèi)源性大麻素”是內(nèi)源性的大麻素，其是CBl和CB2受體的高親和力配體。
[0006]“植物大麻素”是來源于天然的大麻素，并可在大麻植物中被發(fā)現(xiàn)。植物大麻素可以存在于分離的或合成重制的提取物包含植物藥物物質(zhì)中。
[0007]“合成大麻素”是那些能夠與大麻素受體(CBl和/或CB2)相互作用但不是內(nèi)源性或在大麻植物中發(fā)現(xiàn)的化合物。實(shí)例包括WIN55212和利莫那班。
[0008]“分離的植物大麻素”是指已經(jīng)從大麻植物中被提取，并純化至所有另外的組分諸如次要和少數(shù)大麻素及非大麻素部分已被除去的程度的大麻素。
[0009]“合成的大 麻素(synthetic cannabinoid) ”是指已經(jīng)通過化學(xué)合成產(chǎn)生的大麻素，該術(shù)語包括修飾分離的植物大麻素，例如通過形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0010]“植物藥物物質(zhì)(botanical drug substance)” 或“BDS” 在 Guidance forIndustry Botanical Drug Products Draft Guidance,2000 年 8 月,USDepartmentof Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for DrugEvaluation and Research中被定義為:“來源于一種或多種植物、藻類或顯微真菌(microscopic fungi)的藥物。其通過下列方法的一種或多種從植物原料(raw material)制備而來:粉碎、煎煮、壓榨、水提取、乙醇提取或其它類似方法?！?。植物藥物物質(zhì)不包括來源于天然來源的高度純化的或化學(xué)修飾的物質(zhì)。因此，就大麻來說，來源于大麻植物的BDS不包括高度純化的藥典級的大麻素。
[0011]在本發(fā)明中，認(rèn)為BDS具有兩種組分:含植物大麻素的組分和含非植物大麻素的組分。優(yōu)選地，含植物大麻素的組分是較大組分，其構(gòu)成大于50% (w/w)的總BDS，而含非植物大麻素的組分是較小組分，其構(gòu)成小于50% (w/w)的總BDS。
[0012]BDS中含植物大麻素的組分的量可大于總提取物的55%、直到60%、65%、70%、75%、80%至85%或更多。實(shí)際量可取決于所用的起始材料和所用的提取方法。
[0013]BDS中的“主要植物大麻素”是以大于其它植物大麻素的量存在的植物大麻素。優(yōu)選地，主要植物大麻素以大于總提取物的40% (w/w)的量存在。更優(yōu)選地，主要植物大麻素以大于總提取物的50% (w/w)的量存在。仍然更優(yōu)選地，主要植物大麻素以大于總提取物的60% (w/w)的量存在。
[0014]BDS中的主要植物大麻素的量優(yōu)選大于含植物大麻素的部分的50%，仍然更優(yōu)選大于含植物大麻素的部分的55%，且仍然更優(yōu)選大于含植物大麻素的部分的60%直到65%、70%、75%、80%、85%、90% 和 95%。
[0015]BDS中的“次要植物大麻素”是以顯著比例存在的植物大麻素。次要植物大麻素優(yōu)選以大于總提取物的5% (w/w)、更優(yōu)選大于總提取物的10% (w/w)、仍然更優(yōu)選大于總提取物的15% (w/w)的量存在。某些BDS將具有以顯著量存在的兩種或多種次要植物大麻素。然而，并非所有BDS都將具有次要植物大麻素。
[0016]BDS中的“少數(shù)植物大麻素”可描述為所有植物大麻素組分中除去主要和次要植物大麻素后的剩余部分。優(yōu)選地，少數(shù)植物大麻素總計(jì)以小于總提取物的5% (w/w)的量存在，且最優(yōu)選地，少數(shù)植物大麻素以小于總提取物的2% (w/w)的量存在。
[0017]術(shù)語“基本上由......組成”被限定于指定的植物大麻素，其不排除也可能存在
的非大麻素組分。
[0018]通常，BDS中的含非植物大麻素的組分包括萜類、留醇類、甘油三酯類、烷烴類、鯊烯類、生育酚類和類胡蘿卜素類。
[0019]這些化合物，無論是單獨(dú)還是與植物大麻素組合，都可在BDS的藥理學(xué)中起到重要作用。
[0020]“萜部分”可以是重要的并且可分為兩類萜:單萜或倍半萜。這些萜組分還可以以與大麻素類似的方式被定 義。
[0021]BDS中含非植物大麻素的組分的量可小于總提取物的45 %、直到40%、35%、30%、25%、20%至15%或更少。實(shí)際量可取決于所用的起始材料和所用的提取方法。
[0022]BDS中的“主要單萜”是以高于其它單萜的量存在的單萜。優(yōu)選地，主要單萜以大于總萜含量的20% (w/w)的量存在。更優(yōu)選地，主要單萜以大于總萜含量的30% (w/w)、仍然更優(yōu)選地大于總萜含量的40% (w/w)、及仍然更優(yōu)選地大于總萜含量的50% (w/w)的量存在。主要單萜優(yōu)選是月桂烯或菔烯。在某些情況下，可存在兩種主要單萜。在這樣的情況下，主要單萜優(yōu)選是菔烯和/或月桂烯。
[0023]BDS中的“主要倍半萜”是以高于所有其它倍半萜的量存在的倍半萜。優(yōu)選主要倍半萜以大于總萜含量的20% (w/w)、仍然更優(yōu)選大于總萜含量的30% (w/w)的量存在。主要倍半萜優(yōu)選是石竹烯和/或蛇麻烯。
[0024]倍半萜組分可具有“次要倍半萜”。次要倍半萜優(yōu)選是石竹烯，其優(yōu)選以大于總萜含量的5% (w/w)的量存在，更優(yōu)選地，次要倍半萜以大于總萜含量的10% (w/w)的量存在。
[0025]次要倍半萜優(yōu)選是蛇麻烯，其優(yōu)選以大于總萜含量的5% (w/w)的量存在，更優(yōu)選地，次要倍半萜以大于總萜含量的10% (w/w)的量存在。
[0026]可選地，植物提取物可通過將分離的植物大麻素或其合成等價(jià)物引入非大麻素植物部分而制備，所述非大麻素植物部分可獲自零大麻素植物或從大麻植物中發(fā)現(xiàn)的一種或多種非大麻素組分例如萜類。
[0027]植物大麻素THCV的結(jié)構(gòu)如下所示:
[0028]
【權(quán)利要求】
1.植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，所述植物大麻素四氫次大麻酚用于保護(hù)胰島細(xì)胞。
2.如權(quán)利要求1所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中待被保護(hù)的所述胰島細(xì)胞是β細(xì)胞。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中所述胰島細(xì)胞的所述保護(hù)維持胰島素產(chǎn)生處于能夠基本上控制患者中的血液葡萄糖水平或改善患者中的血液葡萄糖水平的控制的水平。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中所述胰島細(xì)胞的所述保護(hù)支持糖尿病或糖尿病前期患者的治療。
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中所述患者患有I型糖尿病或傾向于患有I型糖尿病。
6.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中所述患者患有2型糖尿病或傾向于患有2型糖尿病。
7.如權(quán)利要求6所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中所述患者患有妊娠期糖尿病或傾向于患有妊娠期糖尿病。
8.如權(quán)利要求6或7所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其是緩解疾病的治療而不是癥狀性治療。
9.如權(quán)利要求8所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中所述癥狀性治療是肥胖癥。
10.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，與一種或多種另外的抗糖尿病藥物和或抗肥胖癥藥物組合。
11.如權(quán)利要求10所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中所述另外的抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
12.如權(quán)利要求10所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中所述另外的抗糖尿病藥物來自磺脲類抗糖尿病藥物。
13.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中所述THCV是合成的大麻素或分離的植物大麻素。
14.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中所述THCV作為來自大麻植物的提取物存在。
15.如權(quán)利要求14所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中所述來自大麻植物的提取物是植物藥物物質(zhì)。
16.如權(quán)利要求14或15所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其基本上不含植物大麻素四氫大麻酚(THC)和/或大麻二酚(CBD)。
17.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，其中THCV的治療有效劑量在Img和2000mg之間。
18.植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，所述植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)用于治療I型糖尿病。
19.植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，所述植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)用作口服抗糖尿病藥物。
20.植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)，所述植物大麻素四氫次大麻酚(THCV)用作GLP-1激動(dòng)劑類藥物。
【文檔編號】A61K31/352GK103945841SQ201280057131
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2012年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月21日
【發(fā)明者】邁克爾·考索恩, C·斯托特, S·賴特 申請人:Gw藥品有限公司